Разделы: Зарубежный опыт |

Рекомендации по лечению болезни Альцгеймера и других видов деменции

Представленные в данной работе рекомендации по медикаментозной терапии пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) и другими видами деменций были разработаны рабочей группой Всемирной федерации биологической психиатрии (WFSBP) в 2011 г. На основании доказательных данных приведен подробный анализ доступных вариантов лечения, при этом особое внимание уделяется достоверности исходных публикаций и сообщений. Полный текст рекомендаций опубликован в журнале World Journal of Biological Psychiatry (2011; 12: 2-32).

Деменция представляет собой синдром приобретенного когнитивного дефицита, возникающий вследствие различных патологических процессов в головном мозге и приводящий к серьезным ухудшениям функционирования в социальной и профессиональной сферах. Отличительными чертами данного состояния являются нарушения кратковременной памяти и других когнитивных функций. Синдром диагностируют на основании комплексной оценки поведенческих реакций, результатов нейровизуализации и лабораторных исследований. При деменции отмечается нарушение общего когнитивного функционирования, ориентации, памяти, речи, навыков зрительного восприятия и исполнительных функций. Для диагностики заболевания применяют критерии МКБ-10 или DSM-III и DSM-IV. Использование различных критериев диагностики может объяснять расхождение данных относительно уровня распространенности деменции. В ходе сравнения шести наиболее часто применяемых схем классификации – DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV, МКБ-9, МКБ-10 и Кембриджского теста умственных нарушений у лиц пожилого возраста (CAMDEX) – Erkinjuntti et al. (1997) показали, что в зависимости от используемых критериев уровень распространенности деменции может существенно разниться. Вместе с тем не были представлены данные о корреляции оценок, выставленных различными экспертами. В двух других исследованиях также сообщали о вариабельности распространенности сосудистой деменции (СД), диагностированной на основании разных классификаций, из чего следует, что критерии диагностики не являются взаимозаменяемыми. В таблице 1 представлены общие данные о различных типах деменции.

rekomepolecheboalz1.jpg

Для диагностики некоторых видов деменции были разработаны согласованные международные критерии. Так, БА – наиболее распространенную причину деменции, диагностируют на основании критериев Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта (NINDS) и Ассоциации болезни Альцгеймера (ADRDA) (McKhann et al., 1984). Общепринятыми критериями диагностики деменции с тельцами Леви, которую в течение последних десяти лет считали второй по частоте причиной развития нейродегенеративной деменции в позднем возрасте, являются пересмотренные критерии McKeith et al. (2005). Отдельные проявления болезни Пика, такие как деменция с поражением лобных долей, семантическая деменция и другие, вынесены в отдельную группу фронтотемпоральной дегенерации (ФТД), согласованные критерии диагностики которой впервые были представлены Neary et al. в 1998 г. Для распознавания сосудистой деменции (СД) применяют критерии, разработанные рабочей группой NINDS совместно с Международной ассоциацией по исследованию и обучению в области нейронаук (AIREN) (Romаn et al., 1993). В данных критериях описывают три подтипа цереброваскулярных заболеваний: поражения малых сосудов с обширной лейкоэнцефалопатией (болезнь Бинсвангера); поражения малых сосудов с множественными лакунами (преимущественно базальных ганглиев и белого вещества лобной доли); обширные территориальные инфаркты в зонах кровоснабжения, соответствующих крупным сосудам.
Эти подтипы, которые дифференцируют на основании данных нейровизуализации, в чистом виде практически никогда не встречаются (Guermazi et al., 2007). Таким образом, вполне ожидаемой оказалась низкая чувствительность критериев NINDS-AIREN (около 40% при специфичности 95%), установленная по результатам аутопсий (Holmes et al., 1999). Более чем у трети пациентов с клиническим диагнозом деменции по результатам вскрытия была установлена смешанная деменция (БА в сочетании с цереброваскулярными заболеваниями) (Holmes et al., 1999; Galasko et al., 1994). С другой стороны, цереброваскулярные нарушения могут отягощать течение БА (Iadecola, 2010). Эти сведения позволяют частично объяснить результаты клинических исследований по применению средств, предназначенных для лечения БА при СД (Morris et al., 1988; Tierney et al., 1988; McKhann et al., 1984; Galasko et al., 1994; Nolan et al., 1998; Lim et al., 1999; Romаn et al., 2010).
Открытие факта существования длительного субклинического периода БА послужило толчком к поиску ранних диагностических признаков деменции. Пограничное состояние между нормой и деменцией обозначали и определяли самым различным образом, в частности, такими терминами, как «доброкачественная старческая забывчивость», «возрастные нарушения памяти», «возрастное снижение когнитивных способностей», «умеренные когнитивные нарушения», «утрата когнитивных функций, не связанная с деменцией» и «когнитивные нарушения, не являющиеся деменцией». Распространенность данных субклинических, или умеренных, форм когнитивных нарушений варьирует в зависимости от используемой системы классификации (Schroder et al., 1998). В настоящее время для обозначения данного состояния рекомендуют применять термин «умеренные когнитивные нарушения» (УКН). Для диагностики УКН применяют критерии Peterson et al. (1997) и согласованные критерии Winblad et al. (2004). Ritchie et al. (2001) показали, что распространенность УКН в общей популяции составляет 3,2%, причем деменция в течение трех лет развивается у 11,1% таких больных. В других исследованиях сообщалось о более высокой частоте развития деменции у лиц с УКН, что может быть связано с жестким отбором пациентов с данным видом нарушений (Geslani et al., 2005; Amieva et al., 2004). Недавно критерии УКН были уточнены – выделены УКН в одной или нескольких когнитивных сферах (в зависимости от числа нарушенных когнитивных функций), а также амнестические и не связанные с ухудшением памяти типов УКН (в зависимости от генеза первичных нарушений – памяти или других когнитивных сфер) (Petersen et al., 2001; Petersen, 2004). В популяционном исследовании отмечали высокую степень корреляции развития БА при наличии всех типов УКН, за исключением нарушений, не связанных с ухудшением памяти, с вовлечением нескольких когнитивных сфер (Busse et al., 2006). До сих пор не сформулированы адекватные определения признаков УКН. Тем не менее, именно эти признаки имеют решающее значение при оценке эффективности методов вторичной профилактики, способных отсрочить или предотвратить прогрессирование УКН в деменцию. В будущем, возможно, для выявления лиц с УКН, находящихся в группе высокого риска развития деменций, в частности сопряженных с БА, будут применять методы нейровизуализации и определения биомаркеров в спинномозговой жидкости (СМЖ) и крови. Однако на этом этапе при проведении клинических исследований формулировка особенностей дизайна зачастую недостаточно четкая, что приводит к невозможности воспроизведения полученного результата. Именно этим можно объяснить наблюдаемую вариабельность данных в различных выборках пациентов с УКН (Arnаiz et al., 2004).
На сегодняшний день деменция является одной из главных проблем общественного здравоохранения. Это связано с ростом частоты развития данного заболевания, что обусловлено старением популяции, большей продолжительностью течения, необходимостью в лицах, осуществляющих уход, и высокими финансовыми затратами. Распространенность деменции в Европе растет с возрастом и составляет 1% в возрастной группе 65-69 лет и 29% среди лиц в возрасте 90 лет и старше (Lobo et al., 2000). Наиболее частой нейробиологической причиной развития синдрома деменции является БА, которая составляет на менее 60% от общего количества случаев деменции у лиц старше 65 лет. В настоящее время БА страдают 7,21 млн человек в Европе и 3,1 млн – в Северной Америке. К 2050 г. ожидается рост этих показателей до 16,51 и 8,85 млн человек в Европе и Северной Америке соответственно (Brookmeyer, 2007). В Азии, Южной Америке и Африке, где распространенность БА пока что ниже, чем в Европе и Северной Америке, к 2050 г. количество случаев заболевания может возрасти впятеро.
С клинической точки зрения, деменция в первую очередь затрагивает когнитивные способности, оказывает влияние на поведение/настроение, физическое функционирование, повседневную активность и ложится тяжким бременем на плечи лиц, осуществляющих уход за пациентом. Большинство подходов в лечении деменции направлены на улучшение вышеперечисленных аспектов.

Методы
Данные, которые использовали в этом руководстве, основываются на публикациях, найденных в базах данных MedLine и Embase, тезисах научных конференций, метаанализах и обзорах по вопросам эффективности препаратов для лечения деменции, включая Кокрановские обзоры, заключения национальных авторитетных учреждений – Национального института здоровья и клинического совершенства (Великобритания) и Института качества и экономической эффективности здравоохранения (Кельн, Германия), а также различных национальных и международных терапевтических руководств.
В обзоре рассматриваются различные популяции лиц и субъекты с деменцией, которых наблюдали как амбулаторно, так и в условиях стационара. В исследованиях принимали участие пациенты старше 18 лет. В руководстве описаны медикаментозные подходы к лечению лиц с БА, СД, деменцией с тельцами Леви и фронтотемпоральной деменцией. В большинстве случаев при упоминании в контексте терапии БА речь идет о вероятной или возможной БА или деменции альцгеймеровского типа, которые диагностируют в соответствии с критериями NINCDS-ADRDA, DSM-III-R или DSM-IV (McKhann et al., 1984; Американская психиатрическая ассоциация, 1994). Под СД подразумевали заболевание, соответствующее критериям NINCDS-AIREN, которые включают постинсультную, мультиинфарктную деменцию и хроническую лейкоэнцефалопатию (Romаn et al., 1993). Для диагностики деменции с тельцами Леви и ФТД применяли критерии McKeith et al. (2005) и критерии, разработанные международной группой шведских и английских экспертов (Lund-Manchester criteria; Neary et al., 1998). Диагностику УКН в большинстве исследований проводили на основании собственных критериев, чаще всего основанных на таковых клиники Мейо с большими или меньшими изменениями (Petersen, 2001, 2004; ВОЗ, 1992; АПА, 1980, 1987, 1994; McKhann et al., 1984; Roman et al., 1993; Graham et al., 1996, 1997; Folstein et al., 1975; Hachinski et al., 1975).
В обзор включали двойные слепые контролируемые плацебо исследования длительностью не менее 3 месяцев при участии пациентов с деменцией, диагностированной согласно критериям, отображенным в таблице 1.
Уровни и степени доказательности, которые использовали в данной работе, представлены далее. Уровень доказательности определяет степень рекомендаций.
В зависимости от частоты развития и тяжести побочных эффектов степень рекомендации для уровня (категории) доказательности А может быть на одну ступень снижена. Следует помнить, что максимально возможный терапевтический эффект в данном случае подразумевает незначительное, ограниченное во времени улучшение симптоматики заболевания.
Риски, связанные с приемом препаратов, и побочные реакции являются важными аспектами оценки эффективности терапии. В шкале для оценки качества клинического исследования Джадада (Oremus et al., 2001) не учитываются факторы адекватного сбора и публикации данных о развитии побочных эффектов, о чем подробно сообщается в работе Ioannidis и Lau (2002). Поэтому сведения о побочных явлениях собирали с применением краткого контрольного перечня.
Научные публикации могут содержать множество методологических ошибок. При их обзоре выявляют лишь малое их количество. Ведь даже при тщательной оценке результатов их трактовка во многих отношениях остается произвольной. Таким образом, существует необходимость в разработке принципов составления прозрачных выводов. При проведении метаанализа данные проблемы становятся еще более значимыми; преимущества и недостатки описаны в работах Rosenthal и diMatteo (2001), Mоller и Maier (2007). В большинстве метаанализов обозреватель или читатель должны считать изложенные факты правдивыми. Из этого следует, что метаанализы не позволяют определить истинность фактов, тем самым ставя под сомнение их научность. При составлении большинства руководств включают данные как оригинальных статей, так и метаанализов, вследствие чего определение качества сведений представляется чрезвычайно сложным. В настоящем руководстве WFSBP была предпринята попытка избежать такой методологической ошибки посредством изучения основной базы данных. Основная база данных препаратов для лечения деменции прилагается, для терапии психоневрологических симптомов (ПНС) описана в работе Gauthier et al. (2010).
Изучение метаанализов, Кокрановских обзоров, руководств и независимых публикаций проводили с целью повторной проверки ошибок и недостатков исследований. Выявление последних выполняли для оптимизации их отбора. Основные результаты по каждому из вмешательств, описанных в отобранных исследованиях, представлены в сети Интернет. Перечень испытаний, исключенных по причине наличия ошибок и дефектов, не приводится, однако его можно найти в Кокрановских обзорах, руководствах и независимых публикациях.

Результаты
Применяемым в данной работе методологическим критериям соответствовали клинические исследования по изучению эффектов пяти препаратов (табл. 2). Из этих пяти медикаментов для лечения деменции три относились к ингибиторам холинэстеразы (донепензил, галантамин и ривастигмин), один – к модуляторам NMDA-рецепторов (мемантин) и один – к фитопрепаратам (гинкго билоба).

rekomepolecheboalz2.jpg

Признаков влияния на клинические исходы таких параметров, как источник данных или количество центров отмечено не было. Большинство исследований финансировали производители действующего вещества. Критериям отбора соответствовали лишь испытания с приемлемой методологией.
Во многих исследованиях принимали участие пациенты в возрасте 70-80 лет. Выводы ограничивались величиной среднеквадратичного отклонения, составлявшей около 10 лет. Доказательность эффекта снижалась по мере удаления возраста пациента от среднего значения. В большинстве испытаний выраженность заболевания соответствовала 3-5-й стадии шкалы общего ухудшения состояния. Согласно результатам исследований по изучению деменции, эффективность препаратов, назначаемых при БА и СД, практически одинакова, поэтому одни и те же рекомендации подходят для обоих болезней. Данный вывод подтверждается и недавними открытиями в области патологии заболеваний. Однако полномочные органы разграничивают эти состояния и часто разрешают применять медикамент только при БА.
После изучения всех аспектов эффективности по каждому препарату для лечения деменции составлялся индивидуальный профиль доказательности. Статистически значимая эффективность хотя бы по одному параметру, способы расчета которых описаны в вышеизложенных методологических критериях, отмечали для всех действующих веществ. Это означает, что все препараты оказывают незначительный положительный эффект (то есть, они не лечат и не останавливают заболевание, а лишь на некоторое время снижают выраженность симптомов у части пациентов). Данные об эффективности помогут в выборе действующего вещества, наиболее подходящего для отдельного набора симптомов. Однако разные лекарственные средства обладают и различными профилями побочных реакций. Поэтому при выборе терапевтической стратегии следует учитывать как эффективность, так и побочные явления.
Частые (встречаются чаще, чем у 1 из 100 пациентов) и очень частые (чаще, чем у 1 из 10 пациентов) побочные эффекты представлены в таблице 3. Другие нежелательные реакции или более высокая частота отдельных побочных действий в исследованиях не зафиксированы.

rekomepolecheboalz3.jpg

Сравнительный анализ
Ингибиторы холинэстеразы, мемантин и экстракт гинкго билоба. Об эффективности физостигмина в лечении деменции сообщали Mоller et al. в 1999 г. В дальнейшем были разработаны пероральные лекарственные формы. Прием трех представителей группы ингибиторов холинэстеразы – донепезила, галантамина и ривастигмина – в большинстве случаев начинают с низких доз с последующим их повышением при условии отсутствия побочных реакций. Эффективность терапии ингибиторами холинэстеразы подчеркивали в обзорах Clegg et al. (2001), Birks et al. (2009), IQWiG (2007) и Prvulovic et al. (2010). В фундаментальных научных исследованиях было показано, что ингибиторы холинэстеразы характеризуются индивидуальным дозозависимым эффектом. У каждого пациента существует порог дозы, ниже которого препараты данной группы неэффективны. Прием более высоких дозировок приводит к улучшению когнитивных функций. Однако после достижения оптимальной дозы последующее ее увеличение не приводит к дальнейшим улучшениям, но может вызывать развитие побочных эффектов (Ihl et al., 1989). Таким образом, с точки зрения биологии, для каждого пациента представляется целесообразным индивидуальный подбор дозировки. В клинических же исследованиях дозу медленно увеличивают, но не титруют. Более того, в исследованиях не практикуется систематическое исключение всех активных веществ, обладающих побочными антихолинергическими эффектами. Следовательно, часть полученных результатов можно отнести к подавлению побочных действий.
Данные недавних обзоров и метаанализов по применению мемантина в лечении деменции средней и тяжелой степени подтверждают результаты работ Gauthier et al. (2008) и Ferris et al. (2009).
Данные независимых метаанализов по эффективности экстракта гинкго билоба дополняют и подтверждают результаты работ IQWiG (2008), Kasper и Schubert (2009), Wang et al. (2010).
Несмотря на разнообразные методологические разногласия, отмечается согласованность данных, сходная с таковой в других областях применения психофармакологических препаратов. Не было выявлено исследований, в которых бы показали преимущество использования ингибиторов холинэстеразы перед мемантином или гинкго билоба, и наоборот. С точки зрения рентабельности, применение фармакологических средств в лечении деменции снижает уровень затрат на таковое (Wimo et al., 2003).
Другие фармакологические препараты. Эффекты многих медикаментов с различными механизмами действия исследовали, как минимум, в одном рандомизированном контролируемом исследовании, однако полученные результаты были неполными или противоречивыми. В частности, сообщалось, что введение церебролизина внутривенно способствовало улучшению общего функционирования и повседневной активности пациентов. Было выявлено несколько испытаний с отрицательными результатами, в которых у лиц с БА применяли аналоги адренокортикотропного гормона, дезглицинамид-АВП, ноотропные препараты (анирацетам, BMY21, 50139 и пирацетам) и фосфатидилсерин. Также выявлены рандомизированные контролируемые исследования с отрицательным результатом для стимуляторов NMDA-рецепторов – циклосерина, безипиридина и милацемида. Показано отсутствие положительного эффекта гидергина в дозе 3 мг/сут и незначительное улучшение памяти на фоне приема 6 мг/сут, не дотягивающее до заданных стандартов эффективности. На фоне применения мембраностабилизирующего препарата ацетил-L-карнитина у пациентов отмечено менее выраженное годичное снижение 4 из 14 изучаемых нейропсихологических показателей, однако полученный результат не был подтвержден в другом испытании. Прием идебенона, аналога кофермента Q, был сопряжен с умеренным улучшением данных некоторых нейропсихологических тестов и достоверно значимыми относительно плацебо улучшениями, зафиксированными при полной оценке нейропсихологического статуса пациента. Однако указанные результаты были получены в различных испытаниях.
В 3-месячном исследовании при участии 136 пациентов с БА легкой и умеренной степени тяжести на фоне применения селегилина отмечено незначительное относительно плацебо улучшение когнитивных функций, однако в 6-месячном испытании, включавшем 60 больных, подобных улучшений не наблюдали. Прием низких доз нимодипина (30 мг трижды в день) способствовал улучшению памяти (но не других показателей), тогда как при назначении высоких (90 мг три раза в день) данный эффект отсутствовал. В одном крупном 2-летнем исследовании было показано, что применение селегилина (5 мг два раза в день) и витамина Е (1000 МЕ дважды в день) приводило к существенному удлинению периода до наступления композитной первичной точки, включавшей ухудшение клинического состояния, а прием витамина Е – к уменьшению количества пациентов, нуждавшихся в госпитализации. Следует отметить, однако, факт отсутствия аддитивного эффекта при терапии селегилином и витамином Е, улучшений когнитивного функционирования по сравнению с исходным уровнем (по шкале оценки болезни Альцгеймера, подраздел оценки когнитивного статуса [ADAS-cog]) при приеме каждого из них и одинаковую длительность периода замедления развития ухудшения состояния при применении исследуемых препаратов и плацебо.
Поскольку данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что противовоспалительные средства могут оказывать протекторное действие в плане развития БА, было выполнено несколько работ по изучению эффективности препаратов данной группы. В одном 6-месячном испытании сообщается о стабилизации когнитивного функционирования на фоне терапии индометацином, однако уровень отсева пациентов достигал 44%. В другом 6-месячном исследовании эффективности приема диклофенака при БА показано незначительное (статистически незначимое) замедление ухудшения состояния с 50% уровнем отсева вследствие развития побочных реакций.
В ходе изучения целекоксиба и напроксена натрия, проводившегося в рамках исследования ADAPT, положительное влияние данных препаратов на когнитивное функционирование не отмечалось. Сообщалось о незначительных неблагоприятных эффектах напроксена и его влиянии на сердечно-сосудистую систему (ADAPT, 2008, 2009).
В недавнем исследовании по изучению преднизона при БА положительных эффектов лечения не отмечали. Данные эпидемиологических исследований свидетельствует о возможном протекторном действии эстрогенов в плане развития БА, вследствие чего они могут оказывать благоприятное влияние на течение заболевания.
На момент публикации данного руководства в двух клинических исследованиях с отрицательными результатами изучали влияние препарата премарин на скорость снижения когнитивных функций у женщин с БА. Поскольку ни одно из изученных лекарственных средств не соответствовало требованиям рабочей группы WFSBP, их не рассматривали в качестве терапевтических опций.
Разработка новых препаратов. В настоящее время ведется разработка новых медикаментов, принадлежащих к трем основным фармакологическим классам. В частности, это ингибитор холинэстеразы ZT-1, ингибитор холинэстеразы растительного происхождения гуперцин А и модулятор NMDA-каналов MEM 1003. Поскольку этиология БА пока остается неизвестной, разрабатывают также и другие подходы к лечению данного заболевания. Целью одного из них является снижение количества бляшек в головном мозге, к примеру посредством иммунизации. Были разработаны различные средства и вакцины для «очистки» головного мозга от бляшек. Однако существует мнение, согласно которому такой подход никоим образом не повлияет на заболевание (Holmes et al., 2008). Обзор новейших разработок в лечении деменции представлен в работе Riederer (2009). В настоящее время ни один из существующих препаратов не способен вылечить или остановить прогрессирование данной патологии. Поэтому новые лекарственные средства должны демонстрировать более высокую эффективность или хотя бы обладать меньшими побочными действиями по сравнению с существующими.
При разработке препаратов следует принимать во внимание гипотезу о причине деменции. Для объяснения всех нарушений, сопряженных с деменцией, группой ученых под руководством Hoyer была создана интегративная теория (Hoyer, 2002; Salkovic-Petrisic et al., 2009). Основой для ее разработки стали данные о патологических, биохимических и патофизиологических изменениях в головном мозге пациентов с деменцией. Эта модель может быть полезной при разработке новых препаратов.

Уровень A
Высокая достоверность результатов контролируемых исследований
Превосходство над плацебо (или в случае психотерапевтического воздействия – над «психологическим плацебо» при условии адекватного ослепления) показано в двух и более двойных слепых РКИ в параллельных группах; превосходство или равная эффективность с активным препаратом сравнения в одном и более трехгрупповом контролируемом плацебо РКИ или в исследовании с достаточной мощностью, подтверждающем, что изучаемое средство не уступает активному контролю (требуется лишь в случаях существования стандартной терапии). При наличии исследований с отрицательным результатом (действие аналогично плацебо или менее активного препарата сравнения) необходим перевес не менее чем в два и более испытания с положительным результатом; или превосходство над плацебо и не уступающая активному препарату сравнения эффективность должны быть продемонстрированы в метаанализе всех доступных испытаний. Исследования должны соответствовать принятым методологическим стандартам. Решение принимается на основании первичного измерения эффективности.
Уровень B
Ограниченная достоверность положительных результатов контролируемых исследований
Превосходство над плацебо (или в случае психотерапевтического воздействия – над «психологическим плацебо») показано в одном и более РКИ; или рандомизированное контролируемое сравнение со стандартной терапией без контроля плацебо с выборкой пациентов достаточной, чтобы оценить отсутствие преимущества стандартного лечения перед исследуемым; отсутствие исследований с отрицательным результатом.
Уровень С
Сведения, полученные из неконтролируемых исследований и описаний отдельных случаев/заключения экспертных групп
Уровень С1
Неконтролируемые исследования
Положительные результаты одного и более натуралистического открытого исследования (как минимум, 5 участников); сравнение со стандартной терапией с выборкой пациентов достаточной, чтобы оценить отсутствие превосходства стандартной терапии над исследуемой; отсутствие контролируемых исследований с отрицательным результатом.
Уровень С2
Описание случаев
Одно и более описание случаев с положительным результатом и отсутствие контролируемых исследований с отрицательным результатом.
Уровень С3
Мнение практикующих экспертов или клинический опыт
Уровень D
Противоречивые результаты
Положительные результаты РКИ аннулируются приблизительно равным количеством отрицательных результатов.
Уровень E
Достоверность отрицательных результатов
В большинстве РКИ отмечено отсутствие превосходства над плацебо (или в случае психотерапевтического воздействия – над «психологическим плацебо») или преимущество сравниваемой терапии перед исследуемой.
Уровень F
Отсутствие достоверности
Адекватные исследования, подтверждающие эффективность или неэффективность, отсутствуют.

Степени доказательности

Степень 1
Уровень доказательности А и хорошее соотношение польза – риск
Степень 2
Уровень доказательности А и умеренное соотношение польза – риск
Степень 3
Уровень доказательности B
Степень 4
Уровень доказательности C
Степень 5
Уровень доказательности D

Психоневрологические нарушения при деменции
Часто деменции сопутствует развитие психоневрологической симптоматики. В литературе данные нарушения также называют «поведенческими проблемами», или «поведенческими и психологическими симптомами деменции», или «психоневрологическими симптомами».
Для оценки психоневрологической симптоматики применяют различные тесты. Одними из первых были разработаны такие методы оценки, как шкала некогнитивных симптомов (ADAS-noncog), оценочная шкала поведенческих нарушений при БА (BEHAVE-AD), опросник Коэн-Мансфилда (CMAI) и психоневрологический опросник (NPI) (Rosen et al., Reisberg et al., Cohen-Mansfield, 1986; Cohen-Mansfield & Billig, 1986; Cummings et al., 1994).
В настоящее время применяют множество новых тестов, однако их преимущества перед уже существующими способами оценки остаются неизвестными. В различных испытаниях применяют шкалы с разным спектром изучаемых с их помощью симптомов. Более того, разнятся и сами определения симптомов. Это приводит к тому, что результаты оценки ПНС не всегда можно сопоставить. В последнее время исследователи стали отдавать предпочтение шкале NPI, и даже были опубликованы рекомендации по ее применению (Gauthier et al., 2010).
Следующим этапом стала попытка обобщения отдельных симптомов в кластеры. Например, с помощью шкалы NPI симптомы были разделены на 4 группы (Aalten et al., 2007, 2008):
• гиперактивность (возбуждение, агрессия, расторможенность, раздражительность, двигательное беспокойство, эйфория);
• аффективные симптомы (депрессия, тревога);
• психотические симптомы (бред, галлюцинации);
• апатия (апатия, потеря аппетита, пищевые нарушения).
Применение более специализированных шкал, таких как CMAI, позволяет провести дифференцированную классификацию симптомов на высоком уровне (Rabinowitz et al., 2005). Однако на основании синдромов можно сформулировать более четкие рекомендации терапевтических стратегий.
ПНС наблюдают не у всех больных, а у отдельного пациента отмечают лишь некоторые из них. Помимо состояний, на фоне которых развивается деменция, обсуждается роль других причинных факторов. Эффективность препаратов для лечения деменции обсуждалась выше. Однако причинные факторы ПНС в некоторой мере отличаются от причин развития деменции, следовательно, о них также следует упомянуть.
Развитие деменции оказывает влияние на весь головной мозг. Локализация патологических изменений может разниться в зависимости от типа деменции. Тем не менее, при том или ином варианте деменции различные симптомы могут развиваться в любой момент времени.
С биологической точки зрения описано несколько зависимостей возникновения симптомов от биологических изменений. Опять же, методы оценки симптомов были разными. Таким образом, даже при идентичных обозначениях симптомы могли подразумевать различное поведение, что существенно затрудняло сопоставление результатов исследований. Возможные взаимосвязи между биологическими и поведенческими нарушениями представлены в обзоре Gauthier et al. (2010). В настоящее время объединение разрозненных результатов в некую интегративную теорию еще не произошло. Не исключено, что лежащие в основе патология или причина развития деменции определяют и тип поведенческих симптомов. Однако, по данным Thompson et al. (2010), при использовании других, отличных от NPI, шкал оценки влияния типа и выраженности деменции каких-либо значимых различий между БА и СД не отмечали. Пока фармакотерапия поведенческих симптомов будет основываться на биологических факторах, необходимо убедиться, что подобный подход не приведет к ухудшению состояния пациента.
Следует помнить о том, что соматические заболевания и состояния, равно как и побочные эффекты назначаемых препаратов, могут оказывать влияние на развитие поведенческих симптомов.
Возможные причины развития ПНС описаны в трех психосоциальных теориях (Gauthier et al., 2010). Согласно первой теории, которая называется «прогрессивно снижаемый порог», причиной развития ПНС является гибель нейронов при деменции. Ее сторонники полагают, что первыми погибают тормозные нейроны, и следствием этого становится снижение стрессоустойчивости. Согласно вто- рой теории, причиной развития ПНС являются такие неудовлетворенные потребности, как голод, жажда или отсутствие внимания. Здоровые люди, как правило, в состоянии удовлетворить свои потребности, однако при деменции взаимосвязи в головном мозге нарушаются, что может препятствовать формированию нормальной последовательности событий, необходимой для удовлетворения потребности. Третье объяснение причин развития НПС основывается на поведенческой теории. Например, крик является стимулом к привлечению внимания. Таким образом, он выступает в роли положительного подкрепления и увеличивает вероятность его повторения в дальнейшем.
Факторы окружающей среды также могут оказывать влияние на развитие ПНС (например, темнота, перегрев или переохлаждение, неприятный запах, шум и др.).

Лечение ПНС при деменции
Доказательства эффективности психосоциальной терапии и устранения внешних раздражителей должны основываться на тех же методологических основах, что и для медикаментозного лечения. Однако ввиду отсутствия побочных эффектов требования для вынесения рекомендаций могут быть более мягкими. Тем не менее, эффективность таких методов изучали в нескольких исследованиях, на основании результатов которых были сделаны следующие выводы (Livingston et al., 2005; O’Connor et al., 2009; Gauthier et al., 2010).
На первом этапе необходимо идентифицировать и устранить модифицируемые причинные факторы. Таким образом, следует исключить сопутствующие заболевания и побочные эффекты. Зачастую не возникает проблем с изменением факторов внешней среды и удовлетворением таких потребностей, как голод или жажда. Коррекция других факторов, в частности социального внимания, требует более специфических психосоциальных вмешательств.
Для реализации данного подхода после постановки диагноза деменции лечащий врач должен провести консультацию для всех лиц, способных осуществлять уход за пациентом: предоставить всю необходимую информацию, объяснить, как следует поддерживать больного, и дать практические рекомендации по психосоциальным аспектам ухода за ним.
Прибегать к фармакотерапии можно лишь в случаях, когда психосоциальные вмешательства и исключение других факторов не принесли желаемого результата. Исключение составляют ситуации, когда поведение пациента требует немедленной реакции (например, опасная агрессия). В таких случаях медикаментозное лечение назначают в сочетании с другими мероприятиями. Об эффективности влияния препаратов на поведенческие реакции уже упоминалось выше. Для выбора оптимальной терапевтической стратегии Gauthier et al. в 2010 г. дополнительно опубликовали справочные материалы.

Лечение гиперактивности при деменции
Для медикаментозного лечения гиперактивности часто применяют нейролептики. Существуют данные о целесообразности назначения таких препаратов, как рисперидон и оланзапин (Brodaty et al., 2003; Katz et al., 1999; De Deyn & Rabheru, 1999; Street et al., 2000; Clark et al., 2001; De Deyn et al., 2004; Sink et al., 2005). В некоторых странах широко применяют кветиапин. Однако такие методологические ограничения, как малый размер исследований, существен- но снижают доказательность эффективности кветиапина (Tariot et al., 2006; Kurlan et al., 2007; Rainer et al., 2007; Zhong et al., 2007; Paleacu et al., 2008; Shotbolt et al., 2009). Риск развития побочных эффектов при приеме нейролептиков сопоставим с таковым при использовании других препаратов, назначаемых по тем же показаниям (Finkel et al., 2005). Все же применение нейролептиков сопряжено с высокой частотой развития побочных реакций, что, возможно, приводит к увеличению уровня смертности (Haddad & Dursun, 2008; Schneider et al., 2006; Sultzer et al., 2008). Более того, следствием лечения нейролептиками может стать развитие новых симптомов и проблем, включая экстрапирамидные синдромы, падения и переломы (Haddad & Sharma, 2007; Kamble et al., 2008; Liperoti et al., 2007).
В научной литературе широко обсуждается возможность применения бензодиазепинов в качестве успокоительных средств. Однако известно, что период полувыведения данных препаратов увеличивается с возрастом. Частые парадоксальные реакции, миорелаксация, угнетение дыхания и вероятность развития зависимости существенно ограничивают применение бензодиазепинов при гиперактивности. Завершение их приема часто сопровождается синдромом отмены, в частности, бредовыми состояниями. Так, в США за период 1998-2005 гг. из всех госпитализированных в связи с лекарственным делирием пациентов бензодиазепины принимали 15,2% (Lin et al., 2010). Нередко прием данных препаратов сопряжен с падениями и переломами.
Сообщается, что применение лития при БА неэффективно (Hampel et al., 2009).
Ряд авторов не отмечали эффекта вследствие приема вальпроатов, однако на мышиных моделях удавалось достичь положительных результатов (Lonergan et al., 2004, Herrmann & Lanctоt, 2007; Qing et al., 2008). При поведенческих нарушениях, связанных с деменцией, прием карбамазепина, напротив, может оказаться целесообразным (Herrmann & Lanctоt, 2007; Pinheiro et al., 2008; Warner et al., 2008). Эта рекомендация основывается на данных серии исследований группы Tariot.
В обсервационном исследовании авторы зафиксировали положительные исходы у 2 пациентов, после чего полученные результаты были подтверждены сначала в предварительном наблюдении, а затем – в рандомизированном клиническом испытании (Leibovici & Tariot 1988; Tariot et al., 1994, 1998). Однако побочные действия карбамазепина требуют более подробного изучения. Кроме того, пока не проводили исследований по изучению эффективности новых медикаментов с более благоприятным профилем безопасности, таких как эсликарбазепин. Наиболее частые побочные эффекты препаратов приведены в таблице 4.

rekomepolecheboalz4.jpg

Лечение аффективных симптомов при деменции
Вопросы лечения депрессии при деменции изучали в нескольких исследованиях. Флуоксетин и сертралин оказались неэффективными (Auchus & Bissey-Black, 1997; Petracca et al., 2001; Magai et al., 2000; Rosenberg et al., 2010; Weintraub et al., 2010). Циталопрам, напротив, был признан эффективным и рекомендован к использованию в обзоре Herrmann & Lanctоt за 2007 г. (Nyth & Gottfries, 1990; Nyth et al., 1992). В дальнейшем Karlsson et al. (2000) отмечали сходную с циталопрамом эффективность миансерина. Целесообразность применения тразодона изучали две исследовательские группы. Lebert et al. продемонстрировали эффективность данного препарата в лечении поведенческих симптомов при деменции сначала в пилотном испытании (1994), а затем в двойном слепом исследовании пациентов с ФТД (2004). К подобным выводам пришли и Sultzer et al., отметившие его эффективность в двойном слепом исследовании (1997). Основываясь на результатах повторного анализа, авторы считали применение тразодона эффективным при легкой депрессивной симптоматике и возбужденном состоянии (Sultzer et al., 2001). Однако для подтверждения полученной информации требуются дальнейшие исследования.

Лечение психотических симптомов и апатии при деменции
Для лечения психотических проявлений чаще всего применяют нейролептики. Однако учитывая побочные эффекты, данные препараты следует применять с большой осторожностью (Schneider et al., 2006; Gauthier et al., 2010). Альтернативным средством может служить ципрамил (Pollock et al., 2002, 2007). Рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по вопросам медикаментозной терапии апатии не выявлено. Однако в одном РКИ сообщается о положительном влиянии персонализированной программы обучения пациентов с учетом их функционального состояния (Lam et al., 2010).

Рекомендации по лечению БА и ассоциированных с ней симптомов
Данные в отношении эффективности приема в профилактических целях донепезила, галантамина, ривастигмина, мемантина и экстракта гинкго билоба для пациентов в возрасте до 70 лет отсутствуют (уровень F).
Факт о положительном профилактическом влиянии гинкго билоба у лиц старше 70 лет был установлен Andrieux et al. (EPIDOS, 2003). В одном исследовании по подтверждению эффективности экстракта гинкго билоба, где частота развития деменции была низкой в обеих исследуемых группах, а прием препарата – недостаточным, положительного результата достичь не удалось (GEM, DeKosky et al., 2008). В настоящее время проводится анализ данных исследования GUIDAGE, в котором уже получены первые положительные результаты (уровень D) (Vellas et al., 2006; Ipsen, 2010). О профилактическом влиянии других медикаментов для лечения деменции и эффективности профилактики иных типов деменции у пациентов обеих возрастных групп сведения отсутствуют (уровень F). Таким образом, в настоящее время ни один препарат по терапии деменции не может быть рекомендован для применения в профилактических целях.
Методологические ограничения исследований по профилактике УКН не позволили сделать выводы об эффективности превентивной терапии. Таким образом, препараты для лечения деменции не рекомендуют при УКН.
Ни одно существующее лекарственное средство не может излечить БА, СД или другие типы дегенеративных деменций или остановить их прогрессирование.
У части пациентов отмечали незначительный, ограниченный во времени терапевтический эффект в виде частичного регресса симптомов БА, сопряженный с приемом донепезила, галантамина, мемантина, экстракта гингко билоба и ривастигмина (уровень B). Донепезил, галантамин и ривастигмин характеризуются умеренной частотой побочных эффектов, тогда как при приеме мемантина и экстакта гинкго билоба они практически отсутствуют (уровень B). Таким образом, данные препараты могут быть рекомендованы для симптоматического лечения БА (степень 3). В некоторых странах прием медикаментов для терапии деменции при СД не разрешен. Однако существуют убедительные научные доказательства целесообразности их применения, из чего следует, что данные препараты могут быть рекомендованы для лечения данного заболевания (степень 3). Для терапии деменции с тельцами Леви можно назначать ривастигмин (степень 3). Данные относительно эффективности других препаратов при деменции с тельцами Леви и лобной деменции отсутствуют. Тем не менее, назначение средств для лечения деменции может рассматриваться при выборе терапевтической тактики (уровень C3, степень 4).
Методологические неточности не позволили систематизировать рекомендации по применению препаратов по соответствующим уровням доказательности (уровень F).
Каждое действующее вещество характеризуется рядом положительных эффектов и профилем побочных реакций (уровень B). Определяющими факторами при выборе препарата являются симптомы конкретного пациента, вероятные побочные эффекты и стадия заболевания (уровень C3, степень 4).
В терапевтических целях рекомендован прием препаратов в таких ежедневных дозах: донезепил – 10 мг, галантамин – 24 мг, ривастигмин – 12 мг (ривастигмин в виде пластыря – 9,2 мг), мемантин – 20 мг, экстракт гинкго билоба – 240 мг (степень 3). Достижению рекомендованных доз может препятствовать развитие побочных эффектов (уровень C3, степень 4).
В среднем на фоне приема всех препаратов оценка по шкале ADAS-cog за 6 месяцев возросла на 2,3 балла (уровень B). Данный эффект рассматривается как незначительное, ограниченное во времени улучшение у части пациентов.
Начинать лечение с четко установленными терапевтическими задачами следует сразу после постановки диагноза (уровень C3, степень 4). Решение об окончании терапии принимается индивидуально (уровень C3, степень 4). Лечение необходимо отменить в случае развития серьезных побочных эффектов или после консультации с пациентом и его родственниками, лицами, осуществляющими уход и законными представителями (уровень C3, степень 4).
Тщательный мониторинг на предмет развития побочных явлений следует проводить в первые 6 недель после начала терапии или коррекции дозы (уровень C3, степень 4). Через 3-6 месяцев приема максимально переносимой рекомендованной дозы состояние пациентов следует задокументировать (уровень C3, степень 4). При любом значимом ухудшении состояния следует тщательно перепроверить диагноз, провести обследование на предмет интеркуррентных заболеваний, однако автоматически не отменять прием препаратов для лечения деменции. Каждые 6 месяцев необходимо проводить оценку состояния пациентов, находящихся на длительной терапии (уровень C3, степень 4).
Есть мнение, что комбинированная терапия препаратами с различным механизмом действия может иметь синергетический эффект (уровень C). Учитывая серьезность заболевания, при выборе терапевтической стратегии следует рассматривать возможность назначения комбинированной терапии (уровень C3, степень 4).

Ведение пациентов с СД
К факторам риска СД относят высокое артериальное давление, сердечные заболевания, гематокрит выше 45% и сахарный диабет, которые также являются факторами риска инсульта. Очевидно, если причиной развития деменции стали сосудистые болезни или инсульт, целесообразным представляется проведение любой первичной или вторичной профилактики цереброваскулярных патологий (степень 4) (Qizilbash, 2002).
Наиболее перспективным направлением при СД помимо симптоматической терапии является вторичная профилактика развития цереброваскулярных заболеваний (степень 4). Несмотря на то что есть данные, свидетельствующие о профилактической пользе аспирина, исследований, посвященных изучению эффективности профилактики инсульта у пациентов с СД, проведено не было (Rands et al., 2004). Также не выявлено РКИ по снижению артериального давления у лиц с диагностированной СД (уровень F).

Ведение пациентов с психоневрологическими нарушениями при БА
В отношении рекомендаций по лечению поведенческих и психологических проблем при БА и других деменциях, допускается, что рекомендуемая терапия препаратами для лечения деменции была успешной (степень 3).
При наличии таких сопутствующих заболеванию нарушений, как гиперактивность или депрессивное состояние следует исключить другие возможные причины их появления (в том числе, другие патологии, физиологические потребности – голод и жажда, психосоциальные причины – недостаток внимания и факторы внешней среды, включая температуру и запахи). Устранение причинных факторов и психосоциальные вмешательства являются методами выбора (степень 3).
Лишь в том случае, когда все предпринятые меры не привели к желаемому результату, можно прибегнуть к медикаментозной терапии (уровень C3, степень 4). Однако высокая частота развития серьезных побочных эффектов существенно ограничивает применение лекарственных средств (уровень A, степень 1).
Для купирования синдрома гиперактивности в качестве последнего метода прибегают к назначению таких препаратов, как рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол, циталопрам, тразодон и карбамазепин. На фоне их приема следует проводить мониторинг побочных эффектов, а назначать данные средства – в низких дозах и на максимально короткое время (уровень C3, степень 4). В практике такие проявления гиперактивности, как крик или агрессия часто сопровождаются недостаточным ответом на терапию (уровень C3). Не следует использовать вальпроевую кислоту и литий (уровень E). Не существует РКИ, где сообщалось бы о том, что прием антидепрессантов при депрессии у пациентов с деменцией неэффективен (степень 5). Рекомендации и ограничения по лечению психоза сходны с таковыми для гиперактивности. Данные о методах терапии апатии отсутствуют (уровень F).

Общие принципы ведения пациентов с деменцией
Врач, отвечающий за лечение и заботу о пациенте, должен составить график регулярных контрольных посещений (АПА, 2002; Rosen et al., 2002). Плановые систематические контрольные посещения проводятся с целью (Waldemar et al., 2000):
• выявления и назначения надлежащей терапии сопутствующих состояний и осложнений основного заболевания – деменции;
• оценки когнитивной, эмоциональной и поведенческой симптоматики;
• оценки показаний к назначению терапии и мониторинга терапевтических эффектов фармакологических и нефармакологических методов лечения;
• оценки тяжести бремени и потребностей лица, осуществляющего уход за пациентом;
• предоставления советов и рекомендаций пациентам и лицам, ухаживающим за ними, по вопросам здоровья и психологического состояния;
• консультация и коррекция действий лиц, осуществляющих уход за пациентом.
При назначении препаратов следует получить информированное согласие пациента. Если больной деменцией неспособен подписать информированное согласие, оно должно быть подписано представителем пациента – членом семьи, осуществляющим уход за ним, или другим уполномоченным лицом, в соответствии с требованиями местного законодательства.

Выводы
Деменция – заболевание, в лечении которого одинаково важна роль как психиатра, так и невролога. В многоуровневых руководствах изложены рекомендации по лечению деменции для семейных врачей и специализированных психоневрологических центров. В большинстве случаев фармакотерапию желательно сочетать с немедикаментозными методами лечения. Такой подход является более эффективным и позволяет существенно улучшить качество жизни пациентов с деменцией и лиц, осуществляющих уход за ними. Однако до настоящего времени вылечить деменцию или остановить прогрессирование данного заболевания не удавалось. При развитии психоневрологической симптоматики в качестве первой линии терапии рекомендуются психосоциальные вмешательства. Данные в отношении эффективности медикаментозной терапии для лечения ПНС ограниченны. Более того, наличие побочных эффектов часто делает невозможным применение лекарственных средств.

Подготовила Екатерина Андрианова

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.wfsbp.org
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип