Разделы: Зарубежный опыт |

Современные достижения в вопросах терапии курения

Курение относится к числу основных факторов риска заболеваемости и смертности во всем мире, а прекращение курения в значительной мере способствует предотвращению развития и прогрессирования болезней.
В современных рекомендациях отмечается, что как поведенческие интервенции, так и фармакотерапия помогают длительно воздерживаться от курения, а сочетание обоих подходов является наиболее эффективным.
В статье T. Raupach и C. van Schayck, опубликованной в CNS Drugs (2011; 25 (5): 371-382), представлены новые данные в отношении медикаментозного лечения, направленного на прекращение курения в общей популяции. Основываясь на современных рекомендациях, обобщены успехи в разработке препаратов, помогающих бросить курить, а также освещены современные направления исследований, касающиеся отдельных аспектов фармакотерапии при прекращении курения.

Терапия первой линии
Согласно обновленному американскому руководству по клинической практике (2008), лечение 1-й линии для прекращения курения включает никотиновую заместительную терапию (НЗТ), бупропион и верениклин. В этом разделе рассматриваются отдельные аспекты их использования на практике. Препараты 2-й линии – клонидин и нортриптилин, рекомендованные практическим руководством комиссии по употреблению табака и никотиновой зависимости (но не Национальным институтом здоровья и клинического совершенствования Великобритании), часто используются в некоторых странах. Однако они не одобрены для прекращения курения в большинстве стран, в том числе в США и Великобритании, поэтому в данном материале упоминаться не будут.

Никотиновая заместительная терапия
НЗТ – наиболее широко используемый вид медикаментозной терапии, который применяют для поддержания попыток бросить курить. В настоящее время рекомендуется начинать НЗТ с заранее намеченной даты отказа от курения, однако последние исследования фокусировались на эффективности бупропиона и варениклина в предшествующий отказу от курения период. Данные, полученные вследствие изучения небольшой выборки курильщиков (n = 100), указывают, что лечение пластырем для НЗТ на протяжении 2 недель до установленной даты отказа приводит к повышению уровня воздержания от курения приблизительно в два раза, особенно среди курильщиков с незначительной степенью никотиновой зависимости (Rose et al., 2009). Интересно, что после применения жевательной резинки с никотином на протяжении 4 недель перед прекращением курения повышение вероятности воздержания у абстинентов на протяжении 12 месяцев не наблюдается (Etter et al., 2009).
Важно, что данные о частоте воздержания от курения, о которых сообщается в рандомизированных контролируемых испытаниях, не всегда могут быть экстраполированы на реальные условия. Поскольку это, отчасти, вызвано методологическими проблемами, о чем сообщают West и Zhou (2007), другим часто наблюдаемым паттерном является тенденция к неэффективному применению НЗТ у курильщиков, то есть когда пациенты принимают дозы ниже рекомендованных или слишком рано прекращают лечение (Wiggers et al., 2006; Shiffman et al., 2008). Соблюдение предписанных рекомендаций является критически важным для успешного лечения. Согласно вторичному анализу данных двойного слепого исследования (Shiffman et al., 2008) при участии 204 курильщиков, использовавших никотиновые пластыри, на этикетках которых специально указывали более высокую дозу с тем, чтобы определить степень несоблюдения терапии, следование предписаниям (ношение пластыря, по крайней мере, в течение 20 дней в первые 3 недели терапии) в противоположность неследованию таковым было связано с более высоким уровнем воздержания к 6-й неделе (53,2 и 21,5% соответственно; p = 0,011). С другой стороны, осведомленность курильщиков о сути терапевтических концепций и индивидуальная адаптация лечебных планов, возможно, повышают оказываемый НЗТ эффект.
В свете этого Vogt et al. определили ожидаемую пациентами эффективность НЗТ в качестве основного предиктора ее применения. Они пришли к заключению, что следует обращать внимание на эти ожидания при планировании вмешательств, направленных на потенцирование готовности курильщиков использовать фармакологическую поддержку при попытках бросить курить.
Согласно недавнему метаанализу, прекращение курения оказывает благоприятный эффект на прогноз у пациентов с ранними стадиями рака легких (Parsons et al., 2010). Однако дискутируется профиль безопасности НЗТ в этой группе больных. Считается, что печеночный метаболизм играет роль в образовании нитрозамина 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанона из никотина, что также происходит при назначении чистого никотина. Метаболиты этого препарата обладают способностью вызывать активацию точечных мутаций гена саркомы крыс. Таким образом, НЗТ может оказывать нежелательные эффекты у лиц с установленным диагнозом рака легких. С другой стороны, по данным Lung Health Study, НЗТ не повышает риск развития рака легких (Murray et al., 2009).

Меры, направленные на повышение комплайенса у лиц, желающих бросить курить
Поддерживаемые данными современной литературы
Объяснение патофизиологических механизмов никотиновой зависимости
Адаптация планов лечения с учетом индивидуальных потребностей пациентов
Обсуждение препятствий против использования фармакотерапии при попытках бросить курить
Обсуждение ожиданий, отношения и убеждений пациента в отношении препаратов
Компенсация затрат на медикаменты для прекращения курения
Основывающиеся на клиническом опыте
Разъяснение различий между использованием НЗТ и употреблением никотина путем курения
Обсуждение с пациентами возможных побочных эффектов лечения перед его началом
Постепенное повышение дозы до необходимой
Строгий запрет курения в общественных местах

Бупропион
Бупропион изначально использовался как антидепрессант (одобрен FDA в 1988 г.), а позднее выяснилось, что он может быть полезен лицам, желающим бросить курить. В последующем препарат получил одобрение как средство для прекращения курения в США (1997), а более 10 лет назад вышел на фармацевтический рынок в большинстве стран Европы. Также была продемонстрирована его экономическая эффективность у курильщиков с хроническими обструктивными заболеваниями легких (Van Schayck et al., 2009). В двух недавних испытаниях препарат применяли у пациентов, обеспокоенных избыточным весом (Levine et al., 2010; Wilcox et al., 2010). Основываясь на доступной литературе, нет четких рекомендаций в отношении использования бупропиона для профилактики увеличения массы тела после прекращения курения.
Подобные данные получены и для НЗТ. Представляется, что на соблюдение предписаний и эффективность лечения бупропионом влияют убеждения пациентов и их отношение к медикаментам. При вторичном анализе рандомизированного контролируемого испытания позитивные убеждения ассоциировались с более частым соблюдением предписаний приема препарата, а также с большей вероятностью завершения лечения (Fucito et al., 2009).

Варениклин
Варениклин – парциальный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), специально разрабатывался как средство для прекращения курения. После одобрения FDA в мае 2006 г. он был введен в клиническую практику во многих странах и в настоящее время используется в качестве препарата 1-й линии у лиц, которые желают бросить курить, практически во всех странах.
В недавнем исследовании варениклин оказался эффективнее бупропиона и плацебо в снижении желания курить (West et al., 2008). Чувство удовлетворения после рецидива было слабее у субъектов после приема варениклина, чем у тех, кто принимал бупропион или плацебо. Кроме этого, изучали эффективность препарата среди лиц отдельных групп; в исследованиях, проведенных в разных странах, была показана экономическую эффективность варениклина (Bolin et al., 2009; Keiding et al., 2009). Однако данные, полученные в неконтролируемых клинических испытаниях, свидетельствуют о том, что как и для НЗТ и бупропиона, в достижении продолжительного воздержания соблюдение предписаний представляется очень важным.
После выхода на фармацевтический рынок США и последующего одобрения в других странах предполагалось уточнить влияние варениклина на депрессивные идеи и суицидальные намерения. Были соответствующие опасения, основанные на сообщениях о случаях и постмаркетинговых данных о выживаемости (Stapleton et al., 2009). Совокупный анализ 10 опубликованных испытаний, включавших 3091 пациента, случайным образом распределенного для приема варениклина, и 2005 – плацебо, не выявил повышенного риска психиатрических событий у принимавших варениклин (Tonstad et al., 2010).

Новые виды лечения
Несмотря на значительную эффективность терапии 1-й линии, продолжается поиск дополнительных терапевтических возможностей для поддержки попыток бросить курить. Современные подходы сосредоточены либо на препаратах, не предназначенных для прекращения курения, либо на поиске новых медикаментов, мишенью которых являются специфические звенья патофизиологических механизмов, лежащих в основе никотиновой зависимости.
Последние сообщения не оправдали надежды, возлагавшиеся на габапентин (фаза II) и селегилин (фаза II), которые гипотетически могли эффективно применяться для прекращения курения. Данные небольших пилотных исследований указывают, что агонист рецепторов ГАМК-B баклофен (фаза II) может помочь курильщикам сократить потребление сигарет, а атипичный антипсихотик оланзапин (фаза I) – ослабить абстинентные симптомы (Franklin et al., 2009; Rohsenow et al., 2008). Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить истинную значимость этих препаратов для прекращения курения.
По причине оказываемой важной роли в патогенезе никотиновой зависимости nAChR являются многообещающей мишенью для разработки новых препаратов. Медикаментозные средства, действующие как агонисты (в частности, парциальные) этих рецепторов (например, НЗТ и варениклин), обеспечивают облегчение симптомов отмены и ожидаемое снижение никотинового подкрепления. Цистизиин, структурный аналог варениклина, изучали в многочисленных экспериментальных и небольших клинических исследованиях (фаза II). Уровни воздержания от курения, достигаемые при терапии этим препаратом, схожи с теми, что наблюдаются при использовании НЗТ (Zatonski et al., 2006). В настоящее время в экспериментальных испытаниях на животных изучается другой парциальный агонист сазетидин-A.
В качестве альтернативы активации nAChR парциальная блокада этих рецепторов может оказывать благоприятный превентивный эффект, уменьшая удовольствие от курения во время попыток бросить курить. Одно клиническое исследование в фазе II показало, что мекамиламин, неконкурентный антагонист всех известных центральных и периферических nAChR, является эффективным средством, способствующим воздержанию от курения в сочетании с НЗТ (Rose et al., 1994). Однако выраженные антихолинергические побочные эффекты ограничивают его клиническое применение. Аллостерические модуляторы nAChR (UCI-30002) и центральный ингибитор nAChR в настоящее время находятся на стадии экспериментальных исследований.
Другие новейшие терапевтические подходы, не направленные на nAChR, включают ингибирование специфических изоферментов цитохрома P450 (CYP), антагонизм с опиодными рецепторами и модуляцию глутаматергической системы; ни один из них еще не изучался в крупных клинических испытаниях. Блокатор каннабиоидных рецепторов римонабант, который, как предполагается, предотвращает увеличение массы тела после прекращения курения, в октябре 2008 г. был отозван с международных рынков из-за опасений развития психических побочных эффектов (Stapleton et al., 2009).
Самым многообещающим новым подходом для прекращения курения является никотиновая вакцинация. Эта концепция основывается на предположении, что никотин-специфические антитела могут предотвращать попадание никотина из крови в мозг, что приведет к ослаблению эффекта удовлетворения от курения. Соответственно, такой терапевтический подход логичен для профилактики рецидивов. Несмотря на идеальные свойства, никотиновая вакцина все еще требует изучения. В фазе II клинических испытаний уже проверены четыре никотиновые вакцины и две сейчас проходят испытания в фазе III (de Villiers et al., 2010). Принимая во внимания недавние сообщения о позитивном отношении пациентов к такому терапевтическому подходу, необходимо проведение более обширных и крупных рандомизированных контролируемых испытаний.

Планируемые исследования
Согласно базе данных PubMed, при использовании комбинации терминов «прекращение курения» и «фармакотерапия» количество публикаций о возможностях фармакологического лечения зависимости от табака возросло практически в три раза с 2000 (137 ссылок) по 2009 (393 ссылки) годы. Несмотря на уменьшение числа публикаций в 2010 г. (264 публикации), по данным, представленным в этом материале, невозможно рассмотреть все аспекты последних достижений и перспективы будущих исследований. В следующих разделах будут освещены некоторые наметившиеся тенденции, в том числе комбинированная фармакотерапия, фармакогенетика и альтернативные терапевтические цели. Также будут рассматриваться характеристики специфических групп курильщиков и показания к фармакотерапии.

Комбинированная терапия
Принимая во внимание частоту неудач в достижении долговременного воздержания от курения при использовании одного препарата, некоторым пациентам может потребоваться комбинация нескольких одобренных средств. Это может быть сочетание двух форм НЗТ для повышения уровня никотина и выравнивания фармакокинетического профиля в соответствии с потребностями конкретного пациента (например, пластырь плюс назальный спрей, или пластырь плюс ингалятор).
В качестве альтернативы можно сочетать два препарата с различным механизмом действия, что дает преимущества в плане нежелательных синергических эффектов. Большинство этих комбинаций еще не одобрены, однако получены результаты относительно их хорошей переносимости и предварительные данные исследований.
Сочетание различных форм НЗТ, как было показано, может вызывать более продолжительное воздержание от курения по сравнению с монотерапией, что привело к включению таких комбинаций в обновленное практическое руководство 2008 г. (Fiore et al., 2008). Одновременное применение бупропиона и различных форм НЗТ изучали в нескольких крупных клинических испытаниях (Piper et al., 2009; Jorenby et al., 1999; Smith et al., 2009; Croghan et al., 2007; Steinberg et al., 2009). Результаты указывают, что в короткие сроки комбинация более эффективна, чем какой-либо из препаратов в отдельности, тогда как данных о воздержании на протяжении более продолжительных периодов (> 6 месяцев) недостаточно.
В двух испытаниях изучали эффект комбинации НЗТ с антидепрессантом нортриптилином, но результаты оказались противоречивыми (Prochazka et al., 2004; Aveyard et al., 2008). Опубликовано лишь одно исследование о влиянии сочетанного применения варениклина и НЗТ (у 104 пациентов) – значимого эффекта при попытке воздержания от курения в течение 6 месяцев не наблюдалось (Ebbert et al., 2009). Результаты второй фазы испытания указывают, что комбинированная терапия варениклином и бупропионом на протяжении 7 дней может приводить к повышению уровня прекращения курения приблизительно до 60% спустя 6 месяцев (Ebbert et al., 2009). Эти результаты являются многообещающими, однако вопросы безопасности и экономической эффективности таких подходов еще предстоит изучить.

Фармакогенетика
Открытие генетических свойств, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику никотина, способствовало появлению ряда новых научных направлений. Центральным здесь является полиморфизм изофермента CYP2A6. Поскольку котинин (основной метаболит никотина) метаболизируется этим ферментом до 3-гидроксиникотина, соотношение 3-гидроксиникотин/котинин может использоваться для выявления курильщиков с «быстрым» и «медленным» метаболизмом. Известно, что некоторые курильщики с «медленным» метаболизмом выкуривают меньше сигарет на протяжении дня, и у них достигаются более высокие концентрации никотина в плазме крови при использовании стандартного пластыря для НЗТ (Malaiyandi et al., 2006). С другой стороны, торможение активности CYP2A6 может увеличивать шансы достижения продолжительного воздержания от курения при использовании никотинового пластыря (Ray et al., 2009). Хотя и есть вероятность индивидуализированной фармакотерапии для прекращения курения, необходимы дальнейшие исследования, направленные на то, чтобы оценить фармакогенетическое тестирование, которое однажды может стать частью доказательной клинической практики.

Цели альтернативного лечения
В большинстве проведенных исследований по фармакотерапии, направленной на прекращение курения, исключали людей, которые не хотели бросать курить. Хотя это может казаться логичным, но 4 из 5 курильщиков, с которыми сталкиваются врачи первичного звена, не готовы предпринять попытку бросить курить (Smith et al., 2009). Этой большой группе «нелеченых курильщиков» уделяется сравнительно мало внимания. Так, наличием связи между интересом бросить курить и эффективностью препаратов для прекращения курения можно объяснить, почему данные рандомизированных контролируемых испытаний, включающих только высокомотивированных курильщиков, не в полной мере переносимы в реальную практику. Курильщикам, не желающим бросить курить, но заинтересованным в сокращении количества потребляемых сигарет, некоторые исследователи предлагают НЗТ. Достигнув успеха в сокращении потребления табака, они могут склониться к тому, чтобы бросить курить вообще. Результаты недавнего метаанализа испытаний, где использовали этот подход, указывают, что широкое применение НЗТ (6-18 месяцев) с первичной целью сокращения потребления сигарет в действительности удваивает уровень длительного воздержания, однако абсолютные случаи прекращения были незначительными – до 6,75% в совокупных группах активного лечения, и в большинстве испытаний в определенной форме предоставлялась поведенческая поддержка. Таким образом, еще предстоит уточнить, является ли этот подход «сократить, чтобы бросить» эффективным в поддержании воздержания от курения.

Особые группы курильщиков
В то время как самым ярким фактором, который отличает курильщиков по степени ответа на фармакотерапию, является обращение за помощью, в последнее время стало очевидным, что другие подгруппы курящих требуют более тщательного изучения, чем принято считать (Solberg et al., 2010). Особенно заметно, что популяцию в клинических испытаниях составляют преимущественно лица белой расы, и, таким образом, игнорируется существенная часть популяции курильщиков. Подобное относится к подросткам, к тем, кто курит трубку, и так называемым «легким» курильщикам (выкуривают до 10 сигарет в день). Один ретроспективный анализ, проведенный на основании данных о 36 594 курящих людях во Франции, показал, что варениклин и НЗТ существенно повышают вероятность бросить курить, и что в этой группе фармакотерапия «легким» курильщикам предлагается реже, чем тем кто курит много (Baha et al., 2010). Причины такой нерешительности при назначении препаратов, а также необходимость в подходах, соответствующих запросам этой большой подгруппы курильщиков, должны стать предметом изучения в будущих исследованиях.
Курение во время беременности представляет серьезную угрозу здоровью как матери, так и плода, поэтому прекращение курения будущими матерями является приоритетной задачей. Однако недостаточное количество рандомизированных контролируемых испытаний, касающихся вопросов безопасности применения препаратов, способствующих прекращению курения во время беременности, не позволяет дать какие-либо определенные рекомендации в отношении этой группы. Поэтому воздержание от курения во время беременности и после нее достигается посредством поведенческого консультирования и дополнительных немедикаментозных вмешательств (физическая активность).
Хотя давно установлено, что женщинам сложнее длительно воздерживаться от курения по сравнению с мужчинами, прилагается мало усилий, направленных на разрешение этой гендерной проблемы в разрезе фармакотерапии (Swan et al., 2003). Так, согласно метаанализу 21 рандомизированного контролируемого испытания, у женщин уровень воздержания через 12 месяцев значимо не превосходил плацебо, тогда как у мужчин – наоборот (Cepeda-Benito et al., 2004). Недавно обсуждался вопрос о взаимосвязи пола и трудоустройства, причем было показано, что у женщин наблюдается противоположная тенденция по сравнению с мужчинами – последние значительно чаще бросали курить через 8 месяцев после назначения НЗТ если работали, у женщин наблюдался обратный эффект (Burgess et al., 2009). Кроме того, на эффективность лечения влияют социальные различия, значение которых предстоит более ясно охарактеризовать и учесть с тем, чтобы снизить заболеваемость и смертность, связанные с курением в социально незащищенных группах (Jha et al., 2006).

Эффективное применение в реальной практике
Даже в сочетании с поведенческим консультированием применение большинства доступных препаратов для прекращения курения позволяет достичь результата в 30% случаев на протяжении 12 месяцев. В реальности этот показатель, видимо, еще ниже, так как в исследования включают высокомотивированных курильщиков, проводят строгое катамнестическое наблюдение и «интенсивное» консультирование. Кроме того, клинические испытания препаратов для прекращения курения, финансированные фармацевтическими компаниями, в которых были получены значимые результаты, обращали на себя большее научное внимание, чем исследования с негативными результатами, что приводило к переоценке реальной эффективности лечения.
Пока продолжающийся поиск новых более эффективных препаратов является одним из путей решения проблемы, популяционные исследования также указывают, что особенности законодательного регулирования, касающиеся назначения фармакотерапии, и возмещение ее стоимости значительно влияют на реальную эффективность этих средств. Например, McEwen и West, используя данные служб помощи по вопросам прекращения курения, продемонстрировали, что в противоположность результатам, полученным в рандомизированных испытаниях, НЗТ представляется более эффективной, чем бупропион. Примером взаимозависимости общих условий и результата лечения является сообщение Grassi et al. о выявленном росте частоты отказов от курения среди лиц, принимавших бупропион после введения запрета на курение в общественных местах в Италии.
Стоимость лечения может быть серьезной преградой для применения эффективной терапии. Очевидно, что пациенты, желающие принимать препараты для прекращения курения, желают получать их бесплатно или возмещать их стоимость из медицинской страховки. Несмотря на недавнюю обеспокоенность «медикализацией» прекращения курения и вопреки значимости попыток бросить курить без посторонней помощи в популяции, экономическая эффективность фармакологических подходов для отказа от курения продемонстрирована в различных системах здравоохранения, это лечение имеет сторонников во всем мире и доступно для лиц, желающих бросить курить (Chapman et al., 2010). Данные рандомизированных испытаний о значимо возросших уровнях воздержания после возмещения затрат на лечение для прекращения курения (по сравнению с отсутствием возмещения) находят все большую поддержку (Kaper et al., 2005). В свете этих фактов, увеличение затрат на возмещение стоимости таких препаратов увеличивает вероятность прекращения курения женщинами среднего возраста, лицами с выраженными обструктивными заболеваниями легких и раком легких.

Выводы
В настоящее время в качестве лечения первой линии для способствования прекращению курения используются НЗТ, бупропион и варениклин. Разрабатываются новые виды лечения, целями которого являются влияние на nAChR, а также другие патофизиологические механизмы, вовлеченные в никотиновую зависимость, они проходят проверку на III фазе клинических испытаний. Однако для более эффективного лечения в условиях клинической практики необходимо создавать адекватные общие условия, такие как общественные запреты курения, легкий доступ к терапии и возмещение затрат на медикаменты страховыми компаниями.

Подготовил Станислав Костюченко

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.adisonline.com
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип