Трифлузал в лечении острых и хронических форм цереброваскулярных нарушений и ассоциированной кардиальной патологии
Трифлузал (дисгрен®) – это препарат, структурно напоминающий ацетилсалициловую кислоту, но не являющийся ее производным и обладающий рядом значимых отличий в механизме действия. Он применяется в 26 странах мира и в 2008 г. был рекомендован к применению Европейской ассоциацией по борьбе с инсультом (класс доказательности І, уровень А). Препарат оказывает разносторонний эффект на агрегацию тромбоцитов. Несмотря на то что трифлузал необратимо блокирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов таким же образом, как и ацетилсалициловая кислота, он в незначительной мере ингибирует эндотелиальную ЦОГ. И трифлузал, и его длительно действующий метаболит, 3-гидрокси-4-трифлуоро-метилбензойная кислота, ингибируют распад цАМФ тромбоцитов и эндотелиальных клеток, увеличивая уровни цАМФ и блокируя внутриклеточную мобилизацию кальция и тромбоцитарно-эндотелиальное взаимодействие клеток. Трифлузал также ингибирует экспрессию ЦОГ-2, активацию фактора транскрипции NF-kappa B и NF-kappa B-индуцированных медиаторов воспаления, таких как молекула адгезии сосудистого эндотелия типа 1 (VCAM-1). Кроме того, трифлузал ускоряет синтез оксида азота в нейтрофилах, в результате увеличивая вазодилататорный потенциал. Таким образом, препарат оказывает антитромботическое действие, влияя на разные механизмы, задействованные в агрегации тромбоцитов и сосудистых воспалительных процессах, что обусловливает его преимущства.
В недавнем исследовании было показано, что трифлузал снижает уровень маркеров воспаления и выраженность функциональных дефицитов у крыс, получавших b-амилоид и/или инъекции эндотелина, что указывает на вероятные нейропротекторные свойства этого препарата, что может иметь клиническое значение в лечении болезни Альцгеймера и ишемических повреждений мозга. После орального приема трифлузал быстро гидролизируется в 2-гидрокси-4-(трифторметил) бензоевую кислоту. После однократного приема 900 мг здоровыми добровольцами абсорбция составила 0,40 для трифлузала и 2,44 – для 2-гидрокси-4-(трифторметил) бензоевой кислоты. Соответствующие значения средней максимальной плазменной концентрации составили 11,6 и 92,7 мг/л, а время конечного полувыведения – 0,53 и 34,3 часа. Первичное элиминирование трифлузала осуществляется почечным путем.
Клинические данные позволяют предположить, что данный препарат может быть эффективнее ацетилсалициловой кислоты при ряде сосудистых патологических состояний и что частота геморрагических осложнений при его использовании может быть меньшей, чем при лечении ацетилсалициловой кислотой.
Трифлузал продемонстрировал эффективность при ряде сердечно-сосудистых патологий, включая нестабильную стенокардию, заболевания периферических сосудов, инсульт, тромбоэмболические состояния, а также в профилактике сосудистых событий при проведении коронарной ангиопластики и шунтирования.
В четырех многоцентровых исследованиях оценивали эффективность и переносимость препарата в профилактике сосудистых событий у пациентов с инсультом или преходящими нарушениями мозгового кровообращения – транзиторными ишемическими атаками (ТИА). Три из них были рандомизированными контролируемыми плацебо испытаниями, среди которых следует отметить Triflusal versus Aspirin in Cerebral Infarction Prevention (TACIP) и Triflusal versus Aspirin for Prevention of Infarction: a Randomised Study (TAPIRSS). TACIP было двойным слепым контролируемым плацебо мультицентровым трайлом, в котором приняли участие 2170 лиц с ишемическим инсультом (ИИ) и ТИА. Больные принимали аспирин в дозе 325 мг/сут и трифлузал по 600 мг/сут минимум год, но не более трех лет. В качестве меры исхода рассматривали комбинированную конечную точку, включавшую смерть от сосудистых причин, нефатальный ИИ и инфаркт миокарда. Примечательно, что частота мозговых кровотечений составила 1,9% в группе трифлузала и 4,0% в группе аспирина. Общая частота кровотечений в группе трифлузала была 16,7%, а в группе аспирина – 25,2%.
Сходные результаты были получены в многоцентровом двойном слепом контролируемом плацебо трайле TAPIRSS, в котором приняли участие 430 пациентов с ТИА или ИИ в анамнезе. У лиц с ИИ общий показатель кровотечений был значительно ниже при приеме трифлузала, чем на фоне терапии ацетилсалициловой кислотой (2,8 против 8,3%). Анализ выживаемости показал, что разница между исследуемыми препаратами была особенно заметна после первого года наблюдения. Кроме того, кровотечения в желудочно-кишечном тракте происходили намного реже в группе трифлузала (0,9 против 4,2%). В другом меньшем по объему исследовании трифлузал снижал риск осложнений в виде кровотечений на 76% по сравнению с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с церебральным инфарктом.
Недавно были опубликованы результаты метаанализа, в котором сравнивали эффективность и безопасность трифлузала и ацетилсалициловой кислоты у пациентов с инсультом или преходящими нарушениями мозгового кровообращения или острым инфарктом миокарда (ОИМ). Анализировали данные пяти испытаний, четыре из которых включали 2994 пациентов с ИИ и ТИА и одно – 2275 больных с ОИМ. Достоверно значимых отличий в эффективности трифлузала и ацетилсалициловой кислоты относительно частоты первичных исходов (нефатального ОИМ, нефатальных ишемических или геморрагических инсультов или сосудистой смерти) не выявлено. Трифлузал был эффективнее ацетилсалициловой кислоты в профилактике фатального ИИ, фатального/нефатального геморрагического инсульта и нефатального геморрагического инсульта. В отношении безопасности терапии не наблюдалось разницы между количеством пациентов, по крайней мере, с одним побочным эффектом. При этом общее количество больных с серьезными побочными событиями, связанными с назначенным лечением, было выше в группе аспирина, чем трифлузала. Что касается безопасности, то не отмечено значимой разницы в частоте нежелательных лекарственных реакций, но частота серьезных побочных эффектов была выше в группе аспирина. По данным обсуждаемого метаанализа, трифлузал был более
безопасен в отношении следующих показателей: общего числа геморрагических событий, количества больных с внутричерепными кровотечениями или другими крупными системными геморрагиями.
По данным экспериментальных исследований, сообщается о нейропротективных эффектах, которые реализуются посредством ингибирования воспалительных реакций. Так, в одном испытании оценивали динамику изменений концентрации нескольких маркеров воспаления (провоспалительных биомаркеров, биомаркеров, связанных с апоптозом и ангиогенезом, молекул адгезии, хемокинов и металлопротеиназ) и неврологического статуса. Случайным образом на группы были распределены 30 пациентов для получения трифлузала или аспирина. Показано, что трифлузал влияет на некоторые механизмы, которые не связаны с действием аспирина (провоспалительный путь IL-6 и хемокинов MIP-1 и MCP-1), которые могут быть связаны с процессом ишемического повреждения при остром инсульте. Выявлено, что окклюзия средней мозговой артерии у крыс, получавших трифлузал, сопровождалась статистически значимым уменьшением зоны поражения через 48 часов после реперфузии по сравнению с группой, не получавшей трифлузал. Более того, лечение этим препаратом было ассоциировано с уменьшением общего объема инфарктов мозга и зоны отека. В этой связи обсуждается применение трифлузала наряду с терапией рекомбинантным тканевым активатором плазминогена в лечении острого инсульта.
Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее частая кардиальная аритмия. Сообщается, что распространенность этого состояния в общей популяции составляет 0,4% и значительно повышается по мере старения. Так, в США более 2 млн человек имеют ФП. Значимость ФП с точки зрения цереброваскулярной патологии состоит в том, что она ассоциирована примерно с 5% ежегодным риском развития тромбоэмболических событий и, в частности, ИИ, являясь причиной последнего в 15-30% всех случаев.
В недавно опубликованном проспективном многоцентровом рандомизированном клиническом испытании National Study for Prevention of Embolism in Atrial Fibrillation (NASPEAF) сравнивали эффективность и переносимость трифлузала в сочетании с оральной антикоагулянтной терапией у лиц с ФП.
Для этого испытания были отобраны пациенты с хронической или документированной пароксизмальной ФП. Не включали больных низкого риска согласно стратификации Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) и в возрасте моложе 60 лет. Отобранных пациентов разделили на две группы. В первую группу включали больных высокого риска (с неклапанной ФП и тромбоэмболией в анамнезе и с митральным стенозом), а во вторую – промежуточного риска. Критериями исключения являлись: наличие механического клапана сердца, перенесенный в течение последних шести месяцев инсульт, уровень креатинина плазмы > 3 мг/дл, алкоголизм или наркомания, тяжелая неконтролированная артериальная гипертензия, диффузный артериосклероз и показания к лечению нестероидными противовоспалительными препаратами, показания/противопоказания к антиагрегантной или антикоагулянтной терапии.
Рандомизация была сбалансированной, компьютеризированной и централизированной. Пациентов группы промежуточного риска рандомизировали для получения лечения по одной из трех схем: оральная антикоагулянтная терапия аценокумаролем (антагонист витамина К, часто используемый в Европе) с международным нормализационным отношением (МНО) от 2 до 3; лечение трифлузалом в дозе 600 мг/сут; комбинация трифлузала с аценокумаролем с МНО от 1,25 до 2 (более низким).
В группе высокого риска не применяли монотерапию трифлузалом. Эти пациенты получали антикоагулянтную терапию с МНО от 2 до 3 или комбинированное лечение трифлузалом и аценокумаролем с МНО от 1,4 до 2,4.
В начале исследования регистрировали демографические данные, факторы риска, сопутствующие сердечные заболевания, артериальное давление, данные физикального обследования, электро- и эхокардиограмму. Клинические контрольные обследования в рамках длительного, максимум четырехлетнего периода наблюдения, проводили каждые 6 месяцев. В промежутках между контрольными обследованиями пациенты находились под наблюдением своих врачей общей практики. Для выявления событий у пациентов, выбывших из исследования, использовали данные медицинской документации или связь по телефону. Эту информацию регистрировали в конечном заключении. Контроль показателей, связанных с проводимой антикоагулянтной терапией, осуществляли в специализированных лабораториях, при этом отмечали среднюю дозу препарата, среднее значение МНО, количество контролей МНО со значениями > 3,5 и < 2,
а также интервалы между контролями.
Первичным исходом была комбинация сосудистой смерти, ТИА и нефатального инсульта или системной тромбоэмболии. Вторичными событиями были тяжелые кровотечения, ОИМ, несосудистая смерть и нетяжелое кровотечение. Все эти данные анализировали для определения соотношения пользы/риска.
Инсульт и ТИА определяли как фокальный неврологический дефицит, сохраняющийся в течение более
24 часов или регрессирующий в течение 24 часов соответственно. Ишемический или геморрагический тип инсульта определяли с помощью методов нейровизуализации. Системную тромбоэмболию диагностировали при внезапном развитии сосудистой недостаточности. Сосудистая смерть включала или внезапную смерть, или другой вид смерти, наступивший в течение 30 дней после сосудистого события или прогрессирующей сердечной недостаточности. Кровотечение считалось тяжелым, если для его лечения требовалась госпитализация, трансфузия или операция.
В испытании приняли участие 1209 пациентов, из которых данные 1159 были использованы при анализе эффективности. После среднего периода наблюдения в 2,76 года частота достижения первичной конечной точки была ниже в группе комбинированного лечения, чем в таковой антикоагулянтной терапии.
В субанализе исследования NASPEAF показано, что у пациентов с митральным стенозом комбинированное лечение снижало риск сосудистых событий на 58,3% по сравнению с антикоагулянтным. В другом субанализе того же испытания выявлено, что у лиц старше 75 лет комбинированная терапия уменьшала частоту сердечно-
сосудистых событий в сравнении со стандартным антикоагулянтным лечением. Частота серьезных кровотечений была ниже в группе комбинированного лечения, что было статистически не значимым.
Таким образом, в исследовании NASPEAF впервые показано, что добавление трифлузала к стандартной антикоагулянтной терапии при ФП (стратифицированной в зависимости от тромбоэмболического риска) с целью снижения МНО приводит к значительному снижению частоты сосудистых событий, причем риск кровотечений при этом не повышается. Эти данные отличаются от результатов других испытаний, в которых низкие дозы варфарина применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Значимость полученных в ходе NASPEAF результатов подчеркнута в рекомендациях NICE по ведению ФП (Royal College of Physicians) 2006 г., где их расценили как доказательства уровня 1+.
Выводы
Таким образом, трифлузал – высокоселективный
дезагрегант, соответствующий требованиям современной медицины: мультимодальность механизма действия и плейотропных эффектов существенно выделяет его среди других дезагрегантов. Это – антиагрегантное средство, структурно подобное салицилатам, но не являющееся производным ацетилсалициловой кислоты. Трифлузал ингибирует синтез тромбоксана, но, в отличие от ацетилсалициловой кислоты, не снижает биосинтез простациклина. Его основной метаболит также является активным веществом.
Трифлузал эффективен, как и ацетилсалициловая кислота, в профилактике сердечно-сосудистых событий у пациентов с ОИМ, ИИ и ТИА, при этом риск кровотечений при лечении трифлузалом ниже, чем при терапии ацетилсалициловой кислотой.
Трифлузал в комбинации с умеренной антикоагулянтной терапией является более эффективным в профилактике сердечно-сосудистых событий у пациентов с ФП в сравнении со стандартным антикоагулянтным лечением, причем риск развития кровотечений при этом не повышается.
Дисгрен (трифлузал) влияет на некоторые механизмы, не связанные с действием аспирина (провоспалительный путь IL-6, хемокинов MIP-1 и MCP-1), которые могут быть ассоциированы с процессом ишемического повреждения, развивающегося в связи с острым инсультом.
Нейропротекторное действие трифлузала связано с уменьшением выраженности эффектов медиаторов воспаления, и поэтому препарат может быть хорошим терапевтическим средством при патологических состояниях, при которых регуляция воспалительных генов является важным этапом прогрессирования нейродегенеративных процессов.
В заключение, следует отметить, что лечение дисгреном (трифлузалом) было связано с более низким по сравнению с плацебо показателем конверсии в деменцию, что может быть клинически значимым.
Подготовил Константин Кремец
* * *
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
