Эффективность церебролизина в сочетании с рисперидоном у пациентов с шизофренией и преимущественно негативными симптомами

Шизофрения – хроническое и инвалидизирующее психическое расстройство, которым страдает примерно 0,7% населения планеты. При этом заболевании обычно превалируют либо позитивные, либо негативные симптомы. Shifu et al. изучали эффективность и безопасность терапии церебролизином – ноотропным препаратом с уникальными нейротрофическими свойствами, в комбинации с атипичным антипсихотиком рисперидоном в лечении пациентов с шизофренией и преимущественно негативными симптомами. О результатах работы сообщается в Australian and New Zealand Journal of Psychiatry (2012; 46: 153).

Симптомы шизофрении подразделяют на позитивные (галлюцинации, бред, дезорганизованное поведение), которые отражают искажение функции мозга, и негативные (ангедония, алогия, апатия, абулия), обусловленные их утратой. Позитивные и негативные симптомы являются основой клинических проявлений шизофрении. Несмотря на то что с момента введения в практику хлорпромазина в 1950-х гг. появилось много различных антипсихотиков, результаты лечения пациентов c шизофренией еще далеки от удовлетворительных. Это касается тех случаев, когда превалируют негативные симптомы.
В настоящее время нейролептики в зависимости от их фармакологических свойств классифицируют как типичные (препараты 1-го поколения) и атипичные (препараты 2-го поколения). Типичные нейролептики, являющиеся антагонистами центральных D2-рецепторов, эффективны исключительно в лечении позитивных симптомов и оказывают минимальное влияние на негативные. Большинство атипичных антипсихотиков, которые влияют на различные рецепторы в головном мозге, почти так же эффективны, как типичные нейролептики в лечении позитивных симптомов, но могут также позитивно воздействовать на выраженность негативных. Тем не менее, в целом влияние этих препаратов на негативные симптомы недостаточное, ввиду чего эффективность терапии пациентов с преимущественно негативными симптомами ниже, чем с преобладанием позитивных. Таким образом, существует потребность в поиске новых терапевтических подходов в лечении негативных симптомов.
Церебролизин – нейропептид, полученный из мозга свиней, который при внутривенном введении обладает биологическими свойствами, аналогичными нейротрофическим факторам in vivo. Данные многих клинических исследований свидетельствуют о том, что церебролизин эффективен в лечении когнитивных нарушений у пациентов с различными неврологическими и психическими заболеваниями, в частности, болезнью Альцгеймера, сосудистой деменцией, ишемическим и геморрагическим инсультом, черепно-мозговой травмой. В этих исследованиях принимали участие лица с органическим поражением головного мозга, у которых имели место очевидные структурные изменения в ЦНС. Считается, что терапевтическая эффективность церебролизина при этих заболеваниях связана с его нейропротекторным эффектом. С другой стороны, шизофрения рассматривается как функциональное расстройство без четкой связи со структурным поражением мозга. Возможно, поэтому клинические исследования по изучению применения церебролизина при шизофрении не проводились. Однако благодаря современным методам визуализации головного мозга появляется все больше доказательств того, что негативные симптомы шизофрении могут быть связаны с определенными патологическими изменениями ЦНС. Вопрос о том, следует ли считать шизофрению нейродегенеративным заболеванием, вызвал активные дискуссии.
Целью данного исследования было определить, повышает ли церебролизин эффективность терапии рисперидоном у пациентов с шизофренией и преимущественно негативными симптомами.

Методы исследования
Дизайн исследования
Это клиническое исследование было двойным слепым контролируемым плацебо параллельно-групповым. Пациентов рандомизировали с тем, чтобы назначить церебролизин в сочетании с рисперидоном или рисперидон + плацебо. Продолжительность наблюдения для каждого больного составила 8 недель (общая – 2 года).
Пациентам обеих групп назначали разные дозы рисперидона (в диапазоне 2-4 мг/сут). Больные группы комбинированной терапии (церебролизин + рисперидон) получали 30 мл церебролизина, разведенного в 250 мл физиологического раствора внутривенно, а пациенты группы плацебо – 30 мл плацебо, разведенных в тех же 250 мл физраствора. Вливания проводили ежедневно с понедельника по пятницу в течение 4 недель. Препараты помещали в желтые непрозрачные контейнеры.

Пациенты
В исследование включали мужчин и женщин в возрасте 18 лет и старше, которые соответствовали диагностическим критериям DSM-IV для шизофрении и имели большее количество баллов по подшкале негативных симптомов, чем позитивных согласно шкале оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS). Перед участием в наблюдении все пациенты получали рисперидон в виде монотерапии. Доза рисперидона была постоянной, по крайней мере, в течение месяца до начала исследования.
Пациенты с признаками других психических расстройств или те, которые имели клинически значимые симптомы заболевания почек, печени, эндокринной или сердечно-сосудистой системы, были исключены из наблюдения. Лица с тяжелыми заболеваниями сердца, тяжелой артериальной гипертензией, тяжелым обструктивным заболеванием легких, гематологическими и онкологическими патологиями также были исключены. Пациентов включали в исследование только в том случае, если они не получали церебролизин в течение 4 месяцев перед его началом. Больных, принимавших другие ноотропы (если они не прекратили прием, по крайней мере, за 4 недели до начала исследования), снотворные средства (за исключением бензодиазепинов короткого действия), препараты, влияющие на кровообращение в головном мозге, и стимуляторы, не включали.
Так, 49 пациентов, получавших плацебо, и 52 – церебролизин завершили период наблюдения. Среди них отобрали группу для выявления разницы в 10 баллов по PANSS с 80% мощностью и 5% вероятностью ошибки I типа.

Клиническая оценка
Оценку эффективности проводили опытные психиатры. Для клинической оценки ответа на лечение церебролизином и рисперидоном в сравнении с монотерапией последним применяли шкалы, представленные далее.
1. PANSS, состоящая из 30 пунктов, предназначена для оценки наличия/отсутствия и степени тяжести позитивных, негативных симптомов и общих психопатологических признаков шизофрении. Все 30 пунктов оценивают по 7-балльной шкале (1 – отсутствует; 7 – крайне выраженный).
2. Шкала Векслера для оценки памяти (WMS) – шкала для всесторонней оценки слуховой и зрительной памяти у взрослых. Она состоит из нескольких субтестов, которые включают вопросы на осведомленность, ориентировку, психический контроль, логическую память, воспроизведение рядов цифр и парных ассоциаций.
3. Модифицированная китайская версия шкалы Век-слера для оценки памяти (mWAIS) – тест для оценки вербального и невербального коэффициента интеллекта (IQ).
4. Шкала общего клинического впечатления (CGI) состоит из трех пунктов и применяется для оценки эффективности лечения у психически больных пациентов. Оценки этой шкалы затрагивают тяжесть заболевания (1 – норма, 7 – очень тяжелая), общее улучшение (1 – значительно улучшилось, 7 – значительно ухудшилось) и индекс эффективности (1 – нет; 4 – превосходит терапевтический эффект).
5. Краткая шкала оценки психического состояния (BPRS) состоит из 18 пунктов и позволяет оценить позитивные симптомы, общие психопатологические феномены и аффективные симптомы. Каждый пункт оценивают по 7-балльной шкале (1 – нет; 7 – крайне тяжелый).
Основными оценочными критериями являлись степень изменения оценки негативных симптомов по PANSS и общее количество баллов во время каждого последующего эпизода осмотра. Вторичные критерии оценки – степень изменения балла по WMS и mWAIS в течение всего исследования и общее улучшение по CGI в конце. Оценку по BPRS в конце наблюдения применяли в качестве меры вторичного исхода лечения.

Безопасность
Наличие побочных эффектов оценивали с помощью структурированных вопросов. О всех случаях их появления сообщали пациенты, лица, осуществлявшие за ними уход, и врачи. Их отмечали с указанием даты появления/разрешения симптомов, степени их тяжести и эффективности препаратов, которые применяли в ходе исследования, с помощью стандартной международной шкалы оценки побочных явлений (TESS). Для выявления гематологических побочных эффектов в начале и в конце наблюдения определяли показатели гемоглобина, гематокрита, количество эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитарную формулу. С целью оценки функции печени (щелочная фосфатаза, аспартаттрансаминаза, аланинтрансаминаза и общий билирубин), почек (азот мочевины крови и креатинин), метаболических показателей (общий холестерин, глюкоза, общий белок и альбумин) и электролитов (натрий, калий, кальций и фосфор) отмечали соответствующие биохимические параметры. В начале и конце исследования также проводили электрокардиографию и общий анализ мочи. Оценка витальных функций предполагала измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений, температуры тела, частоты дыхательных движений и массы тела.

Результаты исследования
Рандомизированные группы
В общей сложности симптомы 109 пациентов соответствовали диагностическим критериям DSM-IV шизофрении и критериям исследования (преимущественно негативные симптомы): 54 были рандомизированы для получения плацебо (только рисперидон) и 55 – церебролизина (церебролизин + рисперидон). Из 109 участников 101 завершил исследование. Причины прекращения были следующими: переход на другой антипсихотик в связи с повышением выраженности симптомов (3 случая в группе плацебо и один – церебролизина) и просьба законного представителя или опекуна о выходе пациентов из исследования (2 случая – плацебо и 2 – церебролизина). В результате в наблюдении принял участие 101 больной (49 – плацебо и 52 – церебролизин).

Демографические данные и основные характеристики заболевания
В обеих группах преобладали мужчины, но и различия между группами были несущественными. Кроме того, между группами не было значительных отличий и по другим демографическим показателям (уровень образования, возраст, семейное положение, наличие психического расстройства в семейном анамнезе, длительность и возраст начала заболевания, средняя доза рисперидона, которую применяли до начала исследования).
Оценки по PANSS, mWAIS и WMS в начале исследования представлены в таблицах 1 и 2. По данным PANSS, у пациентов обеих групп преобладали негативные симптомы. Между группами не было отмечено существенных различий в баллах по шкале PANSS, mWAIS и WMS в начале наблюдения (данные не представлены).

effektivnostzerebrolizinarispe1.png

Первичные меры исхода
Первичные меры исхода в соответствии с изменениями по PANSS и общему баллу по каждому эпизоду наблюдения представлены в таблице 1. Через 2 недели лечения у пациентов обеих групп отмечали значительное уменьшение общего балла по PANSS и оценки негативных симптомов. Баллы продолжали снижаться в течение 8 недель исследования. Тем не менее, между обеими группами не было отмечено статистических различий в степени изменения общего балла по PANSS или оценке негативных симптомов в любой момент исследования. Во время каждого интервью выявлено значительное снижение общего балла по PANSS, оценки негативных и позитивных симптомов в группе церебролизина по сравнению с таковой плацебо, однако это улучшение не было статистически значимым.

Вторичные меры исхода
Баллы по mWAIS и WMS в обеих группах в каждой последующей точке испытания представлены в таблице 2.
В обеих группах отмечали значительное повышение оценок по mWAIS и WMS со 2-й по 8-ю недели исследования. Кроме того, было выявлено увеличение баллов по mWAIS и WMS в каждой последующей точке наблюдения в группе церебролизина по сравнению с группой плацебо. Это указывает на то, что церебролизин может повышать эффективность терапии рисперидоном в плане улучшения памяти и других когнитивных функций.
Согласно оценке по CGI, между двумя группами существенных различий не наблюдалось.

Обсуждение
Это – первое клиническое исследование, в котором изучали эффективность и безопасность применения церебролизина как дополнительного препарата в лечении лиц с преимущественно негативными симптомами шизофрении. Во-первых, авторы выявили подобные улучшения у пациентов, которые получали церебролизин и рисперидон, и у применявших только рисперидон, согласно общей оценке по PANSS и баллам по подшкале оценки негативных симптомов, особенно со 2-й по 8-ю недели исследования. В обеих группах улучшение по CGI в конце наблюдения было также сопоставимым. Во-вторых, авторы обнаружили, что у пациентов, которые получали церебролизин, наблюдалось значительное улучшение памяти и других когнитивных функций согласно оценкам по mWAIS и WMS.
Рисперидон – атипичный антипсихотик, который во многих странах применяется в качестве препарата первой линии для лечения лиц с шизофренией. В ряде клинических исследований была доказана терапевтическая эффективность рисперидона. Этот препарат эффективен в лечении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении. В двойном слепом исследовании сравнивали эффективность терапии рисперидоном и кветиапином у пациентов с шизофренией и преимущественно негативными симптомами. Авторы показали, что и рисперидон, и кветиапин в значительной мере уменьшали выраженность позитивных и негативных симптомов по PANSS на 12-й неделе наблюдения. В другом исследовании применялся инъекционный рисперидон пролонгированного действия у больных, ранее получавших другие антипсихотики. По результатам, терапия рисперидоном приводила к значительному уменьшению общего балла по PANSS, а также отдельно оценки позитивных и негативных симптомов. Также изучали эффективность селегилина как дополнения к рисперидону в лечении негативных симптомов шизофрении. Лечение данной комбинацией препаратов и монотерапия рисперидоном приводили к значительному уменьшению проявлений позитивных, негативных и общих психопатологических симптомов у лиц с шизофренией в течение 12 недель. Эти данные свидетельствуют о том, что монотерапия рисперидоном эффективна в лечении негативных симптомов шизофрении. В этом исследовании пациенты обеих групп получали одну и ту же дозу рисперидона в диапазоне 2-4 мг/сут. Поскольку не было отмечено существенных отличий между двумя группами в степени улучшения по PANSS в целом и по оценке негативных и позитивных симптомов по отдельности, можно сделать вывод, что добавление церебролизина в дозе 30 мл/сут не повышает эффективность рисперидона в лечении негативных симптомов шизофрении.
Нарушение когнитивных функций часто встречается у пациентов с шизофренией, особенно у лиц с преимущественно негативными симптомами. Для определения влияния церебролизина на когнитивные функции в данном исследовании в качестве вторичной меры исхода лечения применяли оценку по mWAIS и WMS. Авторы обнаружили, что показатели по mWAIS и WMS повысились в обеих группах. Однако кроме этого наблюдали значительное повышение оценки по этим шкалам в группе церебролизина со 2-й по 8-ю неделю исследования.
В настоящее время в головном мозге лиц с шизофренией не обнаружено явных патологических изменений. Тем не менее, есть доказательства того, что в основе случаев доминирования негативных симптомов при шизофрении может лежать нейродегенеративный процесс (значительное расширение желудочков, уменьшение толщины коры, снижение активности по данным функциональных методов визуализации, более злокачественное течение заболевания). На основании данных этого и других исследований (в частности, при болезни Альцгеймера) авторы пришли к выводу, что церебролизин как дополнительное средство терапии позволяет улучшить когнитивные функции у пациентов с шизофренией и преимущественно негативными симптомами. Однако механизм этого терапевтического эффекта остается неясным. Следует отметить, что монотерапия рисперидоном улучшает когнитивные функции у лиц с шизофренией.

Безопасность
В ходе исследования ни в одной группе не отмечали серьезных побочных эффектов. Наиболее частыми нежелательными событиями, которые развивались, по крайней мере, у 5% пациентов каждой группы, были изменения электрокардиограммы, запор, нарушение функции печени, повышение/снижение веса и изменения показателей крови. Это согласуется с данными предыдущих исследований с применением церебролизина в дозе 10-60 мл/сут. То есть добавление 30 мл церебролизина к рисперидону в дозировке 2-4 мг/сут является безопасным и хорошо переносится.
Это исследование имело некоторые ограничения, которые следует принимать во внимание при интерпретации результатов. Во-первых, в наблюдение были включены только те пациенты, которые имели больше негативных, чем позитивных симптомов, поскольку они менее чувствительны к антипсихотикам. Кроме того, для уточнения вопроса о том, эффективна ли сама по себе терапия церебролизином в уменьшении выраженности симптомов шизофрении, следует проводить исследование с более крупной популяцией пациентов и разными клиническими особенностями. Во-вторых, это исследование проводилось в течение относительно короткого 8-недельного периода, который слишком мал для реализации полного терапевтического эффекта церебролизина. В большинстве предыдущих наблюдений продолжительность лечения составила 12-24 недель. Несмотря на то что отмечалось дополнительное влияние церебролизина на память и другие когнитивные функции начиная со 2-й недели лечения, для выявления очевидного влияния на негативные симптомы может потребоваться больше времени. У всех больных применяли только фиксированную дозу церебролизина. Принимая во внимание различия фармакокинетики у разных людей, терапевтический эффект мог и не быть достигнут.
Несмотря на то что церебролизин в дозе 30 мл/сут не повышает терапевтическую эффективность рисперидона в лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении, результаты данного исследования свидетельствуют о том, что он может улучшать когнитивные функции. Аналогичный эффект наблюдали при лечении других неврологических заболеваний. Необходимо проведение дальнейших исследований с применением различных доз церебролизина в течение более длительного периода времени.

Подготовила Станислава Матюха

* * *
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип