Разделы: Практика |

Биполярное расстройство – акцент на депрессии

Распространенность биполярного расстройства (БПР) в течение жизни составляет 4,5%. Это заболевание ассоциировано с преждевременной смертью и является одной из ведущих причин инвалидности в развитых странах мира среди людей в возрасте 15-44 лет. Так, уровень завершенных суицидов составляет около 5% среди лиц, которые никогда не лечились в стационаре, и 25% у пациентов на ранних стадиях болезни. БПР часто ассоциировано с другими состояниями, в большинстве случаев, тревожными расстройствами и злоупотреблением психоактивными веществами. В статье M. Frye, опубликованной в журнале New England Journal of Medicine (2011; 364 (1): 51-59), обсуждаются различные подходы к терапии БПР, а также приводится краткий обзор официальных руководств.

Обзор проблемы
Для БПР характерен высокий уровень заболеваемости и смертности. Оно характеризуется рекуррентными эпизодами мании или гипомании и депрессии. Критерием БПР является, по крайней мере, один эпизод мании (БПР I) или гипомании (БПР II) (табл. 1) .

bipolrastrakzdepre1.png

Более выраженное повышение настроения и связанная с ним нетрудоспособность отличают манию при БПР I (для которой характерны психоз, потребность в неотложной помощи или госпитализации, заметное ухудшение психического состояния) от гипомании при БПР II. В отличие от пациентов с манией, таковые с гипоманией редко обращаются за медицинской помощью, за исключением случаев, когда диагноз БПР уже установлен и больной обеспокоен по поводу прогрессирования болезни (например, возникновением эпизода мании). В то время как старый термин «маниакально-депрессивный психоз» подразумевал наличие депрессивного эпизода после каждого эпизода мании, у многих пациентов наблюдался один или более эпизодов депрессии до первого эпизода мании (или гипомании), после возникновения которого и был установлен диагноз БПР. Диагностические критерии для депрессивного эпизода при БПР такие же, как и для униполярного депрессивного расстройства.
Несмотря на то что степень тяжести мании очевидна, нетрудоспособность, связанная с БПР, чаще возникает в депрессивной фазе. Согласно данным одного исследования, значительно больше рабочих дней в год было утрачено пациентами с БПР, чем с униполярной депрессией (Kessler et al., 2006). Разница была обусловлена, прежде всего, рекуррентной депрессией, а не манией. Эпизоды и субклинические симптомы депрессии обычно длятся дольше, чем эпизоды и субклинические симптомы мании. Национальный институт психического здоровья провел исследование депрессии у лиц с БПР I, которое наблюдалось более 12 лет, а симптомы – почти 50% времени. Симптомы депрессии отмечались в течение трети всего периода заболевания, симптомы мании – 10%, смешанные симптомы – около 6%. Субклинические симптомы депрессии также связаны с функциональной нетрудоспособностью и последующим рецидивом депрессии.

Диагностические критерии депрессивного расстройства*
1. Эпизод длится, как минимум, 2 недели, в течение которых отмечается 5 или более симптомов (по крайней мере, одним из симптомов должно быть сниженное настроение, утрата интереса или удовольствия практически от любой деятельности).
2. Наблюдаются изменения аппетита или уменьшение/увеличение массы тела, бессонница или гиперсомния, психомоторное возбуждение или заторможенность; снижение уровня энергии; чувство собственной ничтожности или вины; затруднения мыслительной деятельности, снижение концентрации внимания или трудности в принятии решений; повторяющиеся мысли о смерти, планирование суицида или его попытки.
3. Симптомы являются новыми или более тяжелыми, чем до депрессивного эпизода, наблюдаются большую часть времени, практически каждый день, по крайней мере, в течение 2 недель подряд.
4. Эпизод сопровождается клинически значимым дистрессом или ухудшением социального, профессионального функционирования или функционирования в другой важной сфере жизни.
5. Симптомы не являются следствием тяжелой утраты (смерть родных) или психическим эффектом препаратов, соматического заболевания или последствием злоупотребления психоактивными веществами.
Примечание: * – при депрессии настроение человека описывается как подавленное, печальное, безнадежное, удрученное или «хандра» (критерии Американской психиатрической ассоциации).

Диагностика БПР
Первичная оценка больного с подавленным настроением должна включать скрининг на злоупотребление алкоголем и другими психоактивными веществами, оценку наличия суицидального поведения, личного и семейного психиатрического анамнеза, соматический осмотр и лабораторные исследования для исключения дополнительных проблем со здоровьем, которые могут быть причиной этих симптомов. Беседа с родственниками или другими близкими людьми может быть полезной для получения дополнительной информации, особенно в отношении тяжести симптомов. Наличие БПР в семейном анамнезе, появление симптомов до 25 лет и частые короткие эпизоды (например, < 6 месяцев) повышают вероятность постановки диагноза биполярной, а не униполярной депрессии. Данные некоторых исследований показали, что гиперсомния и гиперфагия чаще встречаются при биполярной депрессии, в то время как бессонница (в частности, ранние утренние пробуждения) и снижение аппетита более характерны для униполярной (Goodwin et al., 2007).
В сочетании с клинической оценкой опросник расстройств настроения – полезный инструмент для скрининга БПР у лиц с депрессией. Он состоит из 13 вопросов, касающихся симптомов, связанных с манией. При ответе «да» на 7 и более вопросов о симптомах, которые наблюдаются одновременно, и связанной с ними умеренной нетрудоспособности результаты скрининга считаются положительными. Опросник расстройств настроения был утвержден для применения как у амбулаторных пациентов психиатрических клиник, так и в общей популяции. Однако результаты недавних исследований показали ложноположительные результаты тестирования в 15-30% случаев, что отражает перекрытие симптомов БПР с таковыми других заболеваний (синдром гиперактивности и дефицита внимания, нарушение пищевого поведения, расстройство вследствие употребления психоактивных веществ, посттравматическое стрессовое расстройство и пограничное расстройство личности).

Лечение
Несмотря на то что БПР чаще проявляется депрессией, чем манией, препараты для лечения мании изучены более широко. Для лечения острой мании Управление по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило 10 препаратов: один типичный нейролептик, литий, два противосудорожных препарата, а также шесть атипичных антипсихотиков (табл. 2).

bipolrastrakzdepre2.png
bipolrastrakzdepre3.png

Есть только два метода лечения, одобренных FDA при биполярной депрессии, – кветиапин и комбинация оланзапин/флуоксетин. Кветиапин и оланзапин – одни из тех немногих медикаментов, которые считаются стабилизаторами настроения. В основе их эффективности в лечении острой мании или депрессии и в поддержании клинического ответа лежит отсутствие ускорения инверсии на противоположную фазу болезни.
Результаты четырех 8-недельных контролируемых плацебо исследований с участием 2593 пациентов с БПР I или II показали эффективность монотерапии кветиапином в дозах 300 или 600 мг в лечении биполярной депрессии (Calabrese et al., 2005; Thase et al., 2007; Young et al., 2010; McElroy et al., 2010). По сравнению с плацебо кветиапин продемонстрировал более выраженное снижение показателя по шкале Монтгомери – Асберг для оценки депрессии (MADRS) – от 0 до 60, к концу 8-й недели исследования, где более высокий балл свидетельствует о большей тяжести симптомов депрессии, более высокий уровень ответа (определяется как уменьшение симптомов на 50%), а также ремиссии (? 12 баллов по MADRS). Результаты применения дозировок 300 и 600 мг кветиапина были схожи. Два исследования также включали 2 активных препарата сравнения: литий и селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетин. При применении кветиапина (300 или 600 мг/сут) по сравнению с данными средствами отмечалось более выраженное снижение баллов по MADRS к концу 8-й недели исследования. Также наблюдались более высокий уровень ответа и ремиссии (за исключением ремиссии при сравнении дозы 300 мг с пароксетином) и снижение риска инверсии фазы на манию или гипоманию (3,1 против 10,7% при применении пароксетина и 8,9% – плацебо).
В другом 8-недельном рандомизированном исследовании при участии 833 пациентов с БПР I комбинация оланзапин/флуоксетин (средняя суточная доза – 7,4 и 39,3 мг соответственно) и монотерапия оланзапином (средняя доза – 9,7 мг/сут) были эффективнее плацебо в уменьшении количества баллов по MADRS (Tohen et al., 2004). Общее снижение оценки по MADRS было более выраженным при применении сочетания оланзапина и флуоксетина, чем при монотерапии оланзапином. Риск инверсии фазы на манию не отличался между комбинацией препаратов (6,4%) и плацебо (6,7%). Основная проблема при терапии кветиапином и комбинацией оланзапин/флуоксетин – увеличение массы тела с риском развития диабета и поздней дискинезии. Результаты этих краткосрочных исследований не позволяют оценить риск развития поздней дискинезии. Однако другие данные показали, что риск, связанный с атипичными антипсихотиками, значительно ниже, чем с типичными (первого поколения) нейролептиками (например, риск, ассоциированный с галоперидолом, оценивается от 3 до 5% за год применения). Данные длительных исследований в отношении развития поздней дискинезии у пациентов с БПР, которые получают атипичные антипсихотики и никогда не принимали типичные нейролептики, отсутствуют.
Антидепрессивный эффект кветиапина и комбинации оланзапина с флуоксетином не является характерным для других атипичных антипсихотиков. Результаты двух двойных слепых контролируемых плацебо исследований с участием в общей сложности 749 лиц с БПР I (использовался тот же первичный исходный критерий) не показали существенного антидепрессивного эффекта арипипразола – препарата, который одобрен для лечения мании и поддерживающей терапии (например, профилактика эпизодов мании, депрессии и смешанного эпизода) (Thase et al., 2006). Кроме того, результаты 6-недельных рандомизированных испытаний зипразидона – препарата, который одобрен для лечения и поддерживающей терапии мании, показали, что он не был эффективнее плацебо в уменьшении симптомов депрессии, если применялся в качестве моно- или дополнительной терапии.

Противосудорожные препараты
Ламотриджин – препарат, одобренный FDA для поддерживающей терапии БПР I, имеет дополнительный антидепрессивный эффект. Результаты 7-недельного рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования эффективности применения 200 мг ламотриджина у 195 пациентов с БПР I показали значительное снижение баллов по нескольким шкалам для оценки депрессии (Calabrese et al., 1999). По результататам четырех последующих контролируемых плацебо исследований с разными критериями включения (лица с БПР I, II или обоих типов), различной длительностью (от 7 до 10 недель) и режимами дозирования (фиксированная доза 50 мг в сравнении с 200 мг; гибкие дозы от 100 до 400 мг), существенных преимуществ вследствие приема ламотриджина не выявлено. Однако недавний метаанализ всех пяти клинических исследований (в общей сложности 1072 пациента) продемонстрировал умеренное преимущество применения ламотриджина (Geddes et al., 2009). Его определили как снижение оценки по MADRS на ? 50% (относительный риск [ОР] 1,22; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,06-1,41; количество нуждающихся в лечении – 13) или баллов по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) (ОР 1,27; 95% ДИ 1,09-1,47; количество нуждающихся в лечении – 11). Согласно оценке по HAM-D уровень ремиссии существенно не отличался, однако был немного выше среди больных, которые получали ламотриджин (по MADRS). Предварительный анализ подгруппы показал более выраженный терапевтический эффект у лиц с тяжелой депрессией.
Данные других исследований также поддержали применение ламотриджина у больных биполярной депрессией. В 8-недельном рандомизированном контролируемом плацебо клиническом исследовании (van der Loos et al., 2009), включавшего 124 амбулаторных пациента с БПР I или II, которые получали поддерживающую терапию литием, дополнительное лечение ламотриджином в дозе 200 мг привело к улучшению оценки по MADRS и более высокому уровню ответа по сравнению с плацебо (51,6 против 31,7%). В небольшом рандомизированном перекрестном клиническом исследовании при участии 31 больного резистентной депрессией сравнивали 6-недельные курсы терапии ламотриджином, габапентином и плацебо (Frye et al., 2000). Результаты исследования показали, что процент пациентов, у которых симптомы депрессии значительно или очень значительно уменьшились, был больше при приеме ламотриджина (52%) по сравнению с габапентином (26%) или плацебо (23%).
Дивалпроекс натрия, который показан для лечения острой мании, также изучали в качестве средства монотерапии биполярной депрессии. В метаанализе четырех небольших краткосрочных контролируемых плацебо клинических исследований при участии 142 лиц с БПР I или II при монотерапии дивалпроексом наблюдалась более высокая вероятность клинического ответа и ремиссии, чем при применении плацебо (Bond et al., 2010).

Антидепрессанты
Несмотря на недостаточное количество данных в отношении применения антидепрессантов у лиц с биполярной депрессией, они назначаются часто. В исследовании базы данных выписанных препаратов с участием более 7500 пациентов 50% всех первичных назначений составила монотерапия антидепрессантами (Baldessarini et al., 2007). За исключением флуоксетина, который одобрен для лечения биполярной депрессии в комбинации с оланзапином, все остальные антидепрессанты утверждены FDA только для терапии униполярной депрессии. Лица с БПР в анамнезе были исключены из всех регис­трационных клинических исследований.
Пароксетин – СИОЗС, применение которого наиболее досконально изучено у больных биполярной депрессией. Имеющиеся данные о его эффективности не дают веских оснований для его широкого использования. Как отмечалось выше, результаты рандомизированного клинического исследования по сравнению пароксетина с кветиапином показали, что пароксетин менее эффективен в плане уменьшения баллов по шкале оценки депрессии и более вероятно вызывает инверсию фазы на манию или гипоманию (McElroy et al., 2010). Было проведено рандомизированное контролируемое плацебо клиническое исследование, в котором оценивали дополнительное лечение пароксетином (средняя доза – 32,6 мг) или имипрамином (средняя доза – 166,7 мг) у пациентов с биполярной депрессией, получавших поддерживающую терапию литием (Nemeroff et al., 2001). Согласно результатам, ни пароксетин, ни имипрамин не превосходили плацебо в уменьшении симптомов депрессии на 10-й неделе наблюдения. В долгосрочном (26 недель) клиническом исследовании 366 лиц с БПР I или II, которые получали стабилизаторы настроения, были рандомизированы для дополнительной терапии антидепрессантами (пароксетин или бупропион) или плацебо (Sachs et al., 2007). Существенных различий между группами в уровне стойкого улучшения не отмечено (оно определялось как 8-недельный период эутимии без инверсии фазы на манию или гипоманию).
Метаанализ 15 рандомизированных двойных слепых клинических исследований (Sidor et al., 2010), в которых сравнивали краткосрочное лечение антидепрессантами (до 4 месяцев), плацебо или активным препаратом сравнения при участии 2373 лиц с БПР I или II, также не показал преимуществ терапии антидепрессантами. Шесть из этих исследований по оценке эффективности флуоксетина, пароксетина, имипрамина и бупропиона, включавших 1469 пациентов, были с применением плацебо. Более 2/3 участников получали лечение стабилизаторами настроения. Хотя определение результатов в этих исследованиях варьировало, совокупный анализ продемонстрировал незначительные преимущества терапии антидепрессантами по сравнению с плацебо в уровне ответа (ОР 1,18; 95% ДИ 0,99-1,4; p = 0,6) и ремиссии (1,20; 95% ДИ 0,98-1,47; p = 0,09). Объединенный анализ данных более чем 1 тыс. этих пациентов показал, что лечение антидепрессантами не повышает риск инверсии фазы на манию или гипоманию. В меньшем сравнительном анализе антидепрессантов сертралина (СИОЗС), бупропиона, венлафаксина и дезипрамина (трициклический антидепрессант) применение трициклического антидепрессанта и венлафаксина было связано с более высоким риском инверсии фазы на манию или гипоманию, чем других препаратов (дезипрамин – 43%; венлафаксин – 15%; сертралин – 7%; бупропион – 5%) (Sidor et al., 2010).
Был проведен метаанализ семи исследований с участием 350 пациентов с БПР I или II, которых рандомизировали для приема любых антидепрессантов с/без стабилизатора настроения или плацебо с/без стабилизатора настроения в течение, как минимум, 6 месяцев (Ghaemi et al., 2008). Он показал, что терапия антидепрессантами снижает риск рекуррентной депрессии (ОР 0,73; 95% ДИ 0,55-0,97), но повышает риск инверсии фазы на гипоманию или манию (ОР 1,72, 95% ДИ 1,23-2,41). Применение антидепрессантов может привести к лучшему исходу при БПР II. В рандомизированном клиническом исследовании эффективности поддерживающего лечения лиц с БПР II 81 пациент с начальным ответом на открытую монотерапию флуоксетином был рандомизирован для продолжения приема флуоксетина, лития или плацебо в течение 50 недель. Период времени до наступления рецидива или рекуррентной депрессии, первичного результата было значительно больше при применении флуоксетина (250 дней) по сравнению с литием (156 дней) или плацебо (187 дней). Риск инверсии фазы на гипоманию не был выше при приеме флуоксетина (10,7%) или лития (7,7%) в сравнении с плацебо (18,5%).

Психотерапия
Систематической оценки применения психотерапии у лиц с биполярной депрессией по сравнению с депрессивным расстройством проведено немного. В крупнейшем сравнительном клиническом исследовании эффективности психотерапии было рандомизировано 293 амбулаторных больных БПР I или II для проведения одной из трех форм интенсивной психотерапии (семейно- ориентированная, межличностная и когнитивно-поведенческая терапия), до 30 сеансов еженедельно или раз в две недели, или 3 общих психообразовательных сессий. К концу первого года уровень ремиссии (определялся как не более одного или двух симптомов депрессии умеренной степени тяжести в течение, по крайней мере, 8 недель) был значительно выше в группе больных, проходивших интенсивную психотерапию, чем у тех, кто посещал общие психообразовательные сессии (64% для трех групп психотерапии против 52% для психообразовательной группы).

Выводы и рекомендации
Несмотря на то что комбинация флуоксетина с оланзапином и кветиапин одобрены FDA для терапии биполярной депрессии, представляется целесообразным начать лечение с кветиапина в дозе 300 мг/сут с учетом доказательных данных для поддерживающей терапии. Рекомендуется мониторинг на случай возникновения сонливости, повышения уровня глюкозы крови, увеличения массы тела и развития поздней дискинезии (хотя риск считается низким). Если кветиапин плохо переносится пациентами или не отмечается уменьшения симптомов депрессии, будет разумным добавление ламотриджина как препарата второй линии (с постепенным увеличением дозы до 200 мг). Монотерапия антидепрессивными средствами представляется нецелесообразной. Если антидепрессант применяется в качестве дополнительной терапии, необходим тщательный мониторинг с целью контроля появления суицидальных мыслей и инверсии фазы на манию или гипоманию во время лечения.

Подготовила Станислава Матюха

Статья печатается в сокращении.

* * *
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип