Альфа-липоевая кислота в лечении нейропатической боли у больных сахарным диабетом

Нейропатия является микрососудистым осложнением сахарного диабета, которое связано со значительной инвалидизацией и снижением качества жизни пациента. Известно, что это состояние является результатом поражения небольших сосудов и капилляров, снабжающих нервные стволы. Причина последнего – повышенная продукция свободных радикалов в митохондриях вследствие гипергликемии. Согласно результатам многих исследований, антиоксиданты, такие как a-липоевая кислота 1 (АЛК), теоретически могут быть эффективными в лечении диабетической нейропатии. В журнале Netherlands Journal of Medicine (2010; 68 (4): 158-162) Mijnhout et al. опубликовали обзор доказательной базы в отношении эффективности a-липоевой кислоты при диабетической нейропатии.

Периферическая нейропатия начинается со стоп и затем постепенно распространяется на дистальные отделы ног. Кроме снижения чувствительности, являющейся фактором риска развития нейротрофических язв стоп, может иметь место нейропатическая боль как симптом полинейропатии. Нейропатическая боль может проявляться ощущением покалывания, жжения и судорог. Есть значительное количество данных, свидетельствующих о том, что вероятность развития микрососудистых осложнений связана с длительно существующей дисрегуляцией обмена глюкозы и ее выраженностью. Гипергликемия индуцирует повышенную продукцию свободных радикалов кислорода в митохондриях (окислительный или оксидативный стресс), что приводит к активации четырех известных путей гипергликемического повреждения: полиолового, гексозаминового, протеинкиназы С и AGE. Это приводит к повреждению эндотелиальных и нервных клеток. Нейропатическая боль – состояние, которое трудно поддается лечению и обычно не отвечает на стандартные анальгетики. Препараты, которые в настоящее время применяются для лечения нейропатической боли при диабете, включают антидепрессанты, противосудорожные средства и опиаты. Эти медикаменты имеют ограниченную эффективность, значительные побочные действия и не влияют на процессы, посредством которых гипергликемия повреждает клетки.
АЛК была идентифицирована в 1951 г. как кофермент в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Она оказалась мощным антиоксидантом, который, как сообщалось, снижает выраженность микро- и макрососудистых повреждений на животных моделях. В недавнем исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 1-го типа были показаны нормализация образования AGE и ингибирование гексозаминового пути (Du еt al., 2008). АЛК как средство, предотвращающее повреждения, вызванные гипергликемией, может не только оказывать обезболивающее действие, но также улучшать функцию нервов. Кроме того, по сравнению с применяемыми сегодня медикаментами АЛК обладает минимальным количеством побочных эффектов.

Материалы и методы исследования
В 2009 г. авторы обзора осуществили поиск релевантных публикаций в базах данных MedLine, PubMed и EMBASE. Поиск проводили с использованием терминов «липоевая кислота», «тиоктовая кислота», «диабет», «сахарный диабет». Аналогичная стратегия поиска применялась для поиска в EMBASE. Результаты поиска в PubMed были отфильтрованы с тем, чтобы выбрать рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и систематические обзоры. В EMBASE был применен фильтр «доказательная медицина», что предполагало поиск в соответствующих источниках. Систематические обзоры также искали в Кокрановской библиотеке. Для исследований применяли следующие критерии включения: РКИ или систематические обзоры эффективности АЛК, изучаемая популяция представлена пациентами с сахарным диабетом и периферической нейропатической болью, применение общей шкалы симптомов (TSS) в качестве первичной меры исхода. Критериями исключения были: экспериментальные исследования и статьи, написанные не на английском языке. Авторы лично отбирали материалы, затем проводили встречу с целью обсуждения противоречий и достижения консенсуса. Окончательное решение на предмет включения или исключения статьи из обзора принимали после анализа полных текстов публикаций. Литературу, которая была использована в материалах, также изучали на предмет наличия потенциально подходящих работ. Неопубликованные данные и доклады с конференций не включали в обзор. Авторы независимым образом оценивали качество каждого исследования с использованием стандартных методов оценки РКИ и систематических обзоров, разработанных Голландским кокрановским центром. Доказательность и рекомендации устанавливали на основании критериев Оксфордского центра доказательной медицины (2001).

Результаты исследования и их обсуждение
Критерии поиска и отбора исследований
В процессе поиска было выявлено 215 публикаций в PubMed и 98 в EMBASE. После пересмотра заголовков и резюме выбрано десять РКИ, в которых изучали влияние АЛК у пациентов с диабетической нейропатией. После изучения полных текстов отобранных публикаций были исключены два исследования, поскольку в них изучали эффекты АЛК при автономной, а не диабетической нейропатии, еще два – так как они не были написаны на английском языке, еще в одном для оценки исхода не применяли TSS. Один систематический обзор был выявлен в PubMed и EMBASE и включен в анализ. В Кокрановской библиотеке систематических обзоров не найдено. Среди авторов не было разногласий в отношении отобранных для включения в анализ публикаций.

Рандомизированные контролируемые исследования
Изучаемые популяции пациентов в пяти отобранных РКИ состояли из пациентов с периферической диабетической нейропатией (Ziegler еt al., 1995, 1999, 2006; Ametov еt al., 2003; Ruhnau еt al., 1999). Возраст варьировал в пределах 18-74 лет, причем большинство пациентов страдали сахарным диабетом 2-го типа. Эффекты перорально принимаемой АЛК изучали в трех исследованиях, внутривенно – в двух, сочетанно (перорально + внутривенно) – в одном (табл. 1). Доза АЛК составляла 100-1800 мг/сут. АЛК внутривенно вводили в течение трех недель, перорально – от 3 недель до 6 месяцев. Первичную оценку исхода выполняли по шкале TSS (табл. 2). TSS представляет собой опросник, в котором пациента просят оценить интенсивность (отсутствует, слабая, умеренная или тяжелая) и частоту (иногда, часто и постоянно) четырех симптомов (боль, жжение, парестезии, онемение), в результате чего получают цифровой результат, который означает: 0 – отсутствие симптомов, 14,64 – все симптомы сильно выражены и в большей или меньшей степени наблюдаются постоянно. Так, 30% изменение показателя по этой шкале считалось клинически значимым (либо ≥ 2 баллов у пациента с исходным показателем ≤ 4 баллов). О существенном улучшении значения по TSS сообщали в четырех из пяти исследований: в среднем наблюдали 50% снижение выраженности симптомов на фоне перорального или внутривенного приема хотя бы 600 мг/сут препарата. Однако при сравнении с пациентами контрольной группы снижение балла по TSS было меньше, чем релевантный порог в 30%, поскольку оценка по данной шкале в группе контроля также снижалась. Особенно это было заметно в исследованиях, в которых АЛК применяли перорально. В одном испытании, в котором препарат вводили внутривенно, в группе интервенции наблюдали более чем 30% снижение балла по TSS по сравнению с группой контроля (Ametov еt al., 2003). Дозы > 600 мг не приводили к более выраженному повышению оценки по TSS, но сопровождались большей частотой побочных эффектов, таких как тошнота, рвота и головокружение. Побочные явления, которые наблюдались при использовании доз ≤ 600 мг/сут, не отличались от таковых при приеме плацебо.

alfalipoevajakislotavlecheniidia1.png

alfalipoevajakislotavlecheniidia2.png

Методологическое качество РКИ
Четыре РКИ были хорошего качества: в двух изучали пероральную терапию АЛК, в двух – внутривенную (уровень доказательности 1b) (Ziegler еt al., 1995, 2006; Ametov еt al., 2003; Ruhnau еt al., 1999). Одно РКИ имело методологические ограничения (уровень доказательности 2b), поскольку значительное количество пациентов вышли из исследования, ввиду чего результаты могли быть искажены (Ziegler еt al., 1999).Результаты методологической оценки приведены в таблице 3.

alfalipoevajakislotavlecheniidia3.png

Систематические обзоры и метаанализы
Был обнаружен метаанализ четырех РКИ, авторы которого заключили, что трехнедельный прием АЛК внутривенно (600 мг/сут) влияет на уменьшение нейропатической боли (Ziegler еt al., 2004). Не было включено ни одного исследования по изучению перорально принимаемого препарата. Метаанализ не соответствовал требованиям Кокрановского сотрудничества. Поиск информации проводился без использования MedLine, публикации не отбирались двумя обозревателями независимо, качество включенных материалов не оценивали. Результаты клинически гетерогенных испытаний были сведены без создания каких-либо подгрупп для различных доз АЛК, которые применяли в каждом исследовании. Таким образом, методологическое качество этого метаанализа не соответствует требованиям, и поэтому результаты в обзор включены не были.

Выводы
Основываясь на четырех рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях, включенных в анализ, есть данные, подтверждающие тот факт, что АЛК приводит к значительному и клинически значимому уменьшению выраженности нейропатической боли при условии ее применения в течение трех недель в дозе 600 мг/сут (класс рекомендаций А). Однако нельзя утверждать, что значительные улучшения, связанные с приемом АЛК перорально в течение 3-5 недель в дозе > 600 мг, имеют клиническое значение. Для того чтобы сделать выводы относительно эффективности перорального приема АЛК требуются дальнейшие исследования. На сегодняшний день нет публикаций, в которых сообщалось бы о влиянии долгосрочной пероральной или внутривенной терапии АЛК.
Так, для оценки отсроченных эффектов АЛК требуются долгосрочные исследования. Продолжительная эффективность любого лечения исключительно важна при таких хронических состояниях, как диабетическая нейропатия. Возможные механизмы действия, посредством которых АЛК может предотвращать нейропатическую боль у пациентов высокого риска, также требуют дальнейшего изучения.
Внутривенная терапия АЛК быстро приводит к клинически значимому улучшению при болезненной диабетической нейропатии. К сожалению, на сегодняшний день какие-либо данные в отношении ее долгосрочного применения отсутствуют. Согласно результатам, представленным в обзоре, можно рекомендовать внутривенную терапию АЛК для лечения диабетической нейропатии. Благоприятные эффекты, наблюдаемые при пероральном применении АЛК, описаны менее детально, поэтому необходимо проведение дальнейших исследований. В настоящее время нет рекомендаций для использования пероральной формы АЛК для лечения диабетической нейропатии.

Подготовил Тарас Остапик

* * *


1 В Украине a­липоевая кислота представлена в препарате тиогамма, который выпускается в таблетках, ампулах и флаконах (тиогамма турбо), по 600 мг a­липоевой кислоты в каждой форме.
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип