Разделы: Зарубежный опыт |

Комбинированная терапия антидепрессантами

На сегодняшний день применение даже самых современных антидепрессантов не может обеспечить ремиссию практически у половины пациентов. Для таких больных эффективным видом лечения может быть комбинация антидепрессивных средств из разных групп. D. Horgan et al. в статье «Combination antidepressants – use by GPs and psychiatrists», опубликованной в журнале Australian family physician (2011; Vol. 40, № 6: 397­400), предлагают обзор преимуществ и недостатков комбинированной терапии антидепрессантами, а также рекомендаций в отношении практического применения такого вида лечения и рассматривают отдельные комбинации препаратов.

Во многих руководствах, опубликованных после 2008 г., обобщают психиатрическую практику разных стран. В Великобритании в руководстве Национального института здравоохранения и клинического совершенства, опубликованного в 2009 г., утверждается, что комбинированная терапия антидепрессантами с различными механизмами действия широко применяется в клинической практике, а в руководстве по назначению психотропных средств клиники Модсли (Лондон) за 2009 г. сообщается, что сочетание селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) или венлафаксина с миртазапином или миансерином при рефрактерной депрессии является часто используемым видом лечения, который поддерживается данными литературы (D. Taylor, C. Paton, 2009).
В руководстве Канадской ассоциации по проблемам лечения аффективных и тревожных расстройств за 2009 г. отмечается, что наилучшие доказательства в отношении комбинированного лечения антидепрессантами существуют для миртазепина/миансерина или бупропиона, а также то, что для упомянутых комбинаций эти данные имеют II уровень доказательной силы. В руководстве Американской психиатрической ассоциации (2010) утверждается, что при рефрактерной депрессии добавление антидепресивного средства, не являющегося ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО), может быть эффективным, в частности у пациентов с неполным ответом на монотерапию антидепрессантами. В Австралийском терапевтическом руководстве (2008) авторы придерживаются иной позиции и считают, что существует мало доказательных данных, которые поддерживают комбинированную терапию антидепрессантами при лечении рефрактерной депрессии, ввиду серьезной обеспокоенности относительно возможных лекарственных взаимодействий.
Опрос австралийских врачей, проведенный в 2004 г. (уровень ответов – 33%), показал, что 76% респондентов (в том числе 79% психиатров) использовали в своей практике комбинации антидепрессантов. Некоторые австралийские авторы отмечают, что по причине недостатка доказательных данных комбинации антидепрессивных средств следует применять только в крайних случаях и в условиях специализированных клиник (N.A. Keks et al., 2007).

Доказательная база
Недавно опубликованные результаты исследования эффективности комбинаций антидепрессантов, включавшего 565 пациентов, стали частью испытания STAR*D (M.H. Trivedi et al., 2006). В этом исследовании дополнительные меры безопасности при применении сочетания таких антидепрессантов, как циталопрам и бупропион, а также венлафаксин и миртазапин, не рассматривались.
В метаанализе 27 исследований, проведенном Lam et al., при участии 667 больных, у которых адекватный ответ на монотерапию не был достигнут, сообщается о достижении ответа на комбинированное лечение у 62% пациентов. Эти результаты следует воспринимать сдержанно по причине небольшого количества рандомизированных контролируемых испытаний и значительного числа сообщений о клинических случаях, включенных в данный метаанализ. Carpenter et al. опубликовали результаты двойного слепого контролируемого плацебо испытания эффективности миртазапина после неэффективной монотерапии антидепрессантами у 26 пациентов. Сообщается, что ответ на комбинированное лечение имел место у 64% участников, в том числе 45,4% достигли ремиссии, тогда как лишь у 20% пациентов вследствие монотерапии отмечался терапевтический ответ и у 13,3% наблюдалась ремиссия. При сравнении сочетания антидепрессивных средств с переходом к другому препарату половине из 61 пациента, которым во время испытаний не удалось достичь ответа на монотерапию, предлагалась третья попытка в виде монотерапии циталопрамом или бупропионом, а другая половина принимала комбинацию циталопрама и бупропиона. В группе сочетанного применения антидепрессантов ремиссия наблюдалась в четыре раза чаще, чем в группе перехода на монотерапию, без статистических отличий в частоте побочных эффектов между группами.
В двойном слепом исследовании с участием 61 пациента была показана значительная эффективность комбинации пароксетина и миртазапина по сравнению с монотерапией одним из этих препаратов. Больным, у которых не отмечался терапевтический ответ на любой из антидепрессивных средств, становилось лучше, когда добавляли другой антидепрессант (P. Blier еt al., 2009).
В недавнем исследовании при участии 105 пациентов, которые были случайным образом распределены для приема флуоксетина (ремиссия – у 25%) или трех различных комбинаций антидепрессантов, уровень достижения ремиссии составил 52% для комбинации миртазапин + флуоксетин, 58% – миртазапин + венлафаксин и 46% – миртазапин + бупропион. Кроме того, в двойном слепом испытании с прекращением применения одного из сочетаемых препаратов на протяжении 6 месяцев было показано, что уровень рецидивов составил 40% (P. Blier еt al., 2008). Однако более детальное рассмотрение данных вызвало ряд вопросов, например, касательно того, что использовались низкие дозы флуоксетина, а продолжительность терапии в 6 недель была слишком короткой. Эти результаты главным образом поддерживают добавление миртазапина к СИОЗС. Поиск в реестре клинических испытаний показал, что имеется много других исследований, которые еще продолжаются или были недавно завершены, в том числе исследование, финансировавшееся Национальным институтом здоровья, в котором комбинировались бупропион, эсциталопрам, миртазапин и венлафаксин (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00590863).

Показания к комбинированной терапии антидепрессантами
Прежде чем рассматривать вопрос о лечении депрессии, необходимо исключить любые факторы, которые могут препятствовать ремиссии, в том числе правильность диагноза, сопутствующие состояния, психосоциальные факторы и приверженность терапии. В качестве лечения первой линии или дополнения к фармакотерапии следует также рассматривать психосоциальные виды терапии.
В то время как доказательные данные в отношении эффективности монотерапии в качестве первой линии лечения депрессии являются сильными, доказательства касательно второй линии в случаях, если ремиссия не достигнута, не столь достоверны. Прежде чем анализировать терапию комбинацией антидепрессантов необходимо рассмотреть альтернативные виды лечения, в числе которых увеличение дозы уже назначенного препарата или переход к монотерапии другим антидепрессивным средством. Общепризнанными считаются подходы с добавлением лития или атипичного антипсихотика у пациентов с частичным ответом на антидепрессант. Однако многие из этих вариантов также имеют ограниченную доказательную базу и вызывают обеспокоенность в отношении безопасности их применения. Когда все подходы оказываются неэффективными либо финансово неприемлемыми, комбинированное лечение антидепрессантами может представляться следующим эффективным шагом. Также может быть полезной инициация нефармакологической (психосоциальной) терапии.
В Австралии комбинацию антидепрессантов чаще применяют как последний возможный вариант, особенно у пациентов с частичным ответом на монотерапию. Blier et al. отмечают, что половина больных прекращают прием антидепрессивных средств в течение шести недель после начала лечения, и подчеркивают значимость первичной медикаментозной терапии или как можно более быстрого добавления препарата для достижения терапевтического эффекта.

Комбинация антидепрессантов с СИОЗС или СИОЗСН
1. Необходимо повышать дозу первого антидепрессанта через каждые 1­2 недели, пока не наступит улучшение, до максимальных рекомендованных или переносимых доз.
2. Следует вернуться к предыдущей дозировке, если после последнего увеличения дозы улучшение не отмечается. Также необходимо рассмотреть добавление лития/атипичного антипсихотика или другого антидепрессанта.
3. Рекомендуется добавить небольшую дозу второго антидепрессанта, например, миртазапина или ребоксетина к СИОЗС.
4. Следует избегать назначения комбинаций с ИМАО или флувоксамином.
5. Если отмечается благоприятный эффект в течение двух недель, далее необходимо повысить дозу второго антидепрессанта до рекомендуемой.
6. Дозы антидепрессантов корригируют в зависимости от рецидивирования симптомов или появления симптомов передозировки, таких как седация или смазанная речь. Если применяют трициклические антидепрессанты (неидеальная комбинация), проводят мониторинг их уровня в сыворотке крови.
7. Отсутствие нарушений внимания и памяти является хорошим показателем биохимического контроля.
8. Необходимо обратиться за мнением эксперта.

Способы сочетания антидепрессантов
Второй антидепрессант должен обладать комплементарным биохимическим механизмом действия и приемлемым профилем безопасности (добавление ребоксетина или миртазапина к СИОЗС). Постепенное повышение дозы антидепрессивных средств эффективно в достижении комплайенса и ремиссии у пациента. Больному рекомендуется обращаться к врачу при рецидиве симптомов, например в ситуациях чрезмерного стресса, после вирусных инфекций, перед менструацией, или если появляются симптомы передозировки, как, например, YES­синдром (от англ. yawning – сонливость, expression/word finding difficulty – трудности выражения эмоций, поиска нужных слов, silly mistakes – нелепые ошибки) (D. Horgan, 2007). Эти эффекты часто появляются в течение 2­3 дней после изменения дозы (основываясь на опыте авторов с большим количеством пациентов). Поскольку применение комбинации антидепрессантов в Австралии является дискуссионным вопросом, необходимо делать запись в истории болезни об обсуждении этой проблемы с пациентом, а при возможности этот вопрос следует обсудить с психиатром.

Какие препараты комбинировать
Целью сочетанной терапии является поддержание действия первого антидепрессивного средства (обычно СИОЗС) посредством применения антидепрессанта с отличным механизмом действия. Опрос австралийских психиатров показал, что комбинации различных антидепрессантов с миртазапином или ребоксетином (оба включаются в адренергический механизм) наиболее распространены (таблица). Этот опрос проходил вскоре после подтверждения эффективности монотерапии ребоксетином. При использовании любых комбинаций следует помнить о повышенном риске развития побочных эффектов при использовании двух антидепрессантов, например, увеличении массы тела при приеме миртазапина, сексуальных дисфункциях – СИОЗС и антихолинергических побочных действиях ребоксетина. Недавно появившийся антидепрессант агомелатин (об упомянутых выше побочных эффектах при терапии этим препаратом не сообщалось), как заявлено в информации об этом медикаменте, не взаимодействует с пароксетином. Агомелатин не влияет на серотониновые пути, поэтому серотониновый синдром возникнуть не должен; он воздействует на мелатониновые, норадреналиновые и дофаминовые проводящие пути. Следовательно, агомелатин может стать препаратом выбора при комбинации с СИОЗС. В США антидепрессант бупропион (в Австралии показан только для прекращения курения) часто сочетают с СИОЗС.

kombinirovannajaterapijaanti1.jpg

Оценка относительных рисков
Критики часто подчеркивают небезопасность комбинаций, включающих ИМАО, которые могут привести к тяжелым реакциям. Даже сторонники комбинированной терапии в настоящее время не рекомендуют сочетание с ИМАО для всеобщего применения. Чаще всего при использовании такой комбинации сообщается об угрожающих жизни ситуациях, как, например, серотониновый синдром, который может развиться при применении ИМАО в сочетании с СИОЗС и опиоидами фенилпиперидинового ряда. В обзоре австралийских авторов отмечается, что большинство случаев серотонинового синдрома разрешаются сами по себе (M. Hall, N. Buckley, 2003). Редкие случаи угрожающих жизни состояний главным образом связаны с использованием ИМАО как составляющей части комбинации антидепрессантов. Поэтому настоятельно рекомендуется не начинать прием ИМАО в течение 14 дней после прекращения применения любого антидепрессанта (5 недель после завершения приема флуоксетина). Таким образом, необходим перерыв в течение 14 дней после прекращения использования ИМАО, перед началом приема другого антидепрессивного средства.
Поскольку частота применения комбинированного лечения антидепрессантами в Австралии неизвестна, нельзя оценить точный риск возникновения серотонинового синдрома. Серотониновый синдром обычно возникает на протяжении 24­48 часов после повышения содержания серотонина и сначала проявляется потливостью, тахикардией, тремором и гиперрефлексией. Также могут возникнуть абдоминальные колики, диарея, изменения артериального давления. Ажитация, помрачение сознания и кома являются более серьезными проявлениями, которые иногда заканчиваются летально. Такой препарат, как ципрогептадин (8­16 мг), в легких случаях устраняет симптомы серотонинового синдрома и назначается наряду с отменой препарата, вызвавшего его развитие. Пациенты с тяжелыми симптомами должны быть немедленно переведены в отделение интенсивной терапии.
Неудача в достижении полной ремиссии депрессии ассоциируется с более хроническим и рецидивирующим течением заболевания, неблагоприятно влияя на сопутствующие соматические и психические заболевания, социальные и функциональные исходы, увеличивая таким образом экономические затраты. Неадекватное лечение депрессии в Австралии является причиной 40 суицидов и 1300 эпизодов нанесения серьезных самоповреждений в неделю. Нет установленных доказательств, касающихся долговременного использования антидепрессантов, но для мониторинга терапии следует рассмотреть измерение артериального давления, оценку общих и биохимических показателей крови, электрокардиографию. Побочные эффекты комбинированного лечения антидепрессантами могут относиться к побочных действиям каждого из применяемых антидепрессивных средств.

Комбинированная терапия антидепрессантами в общей практике
В рассмотренном выше опросе австралийских психиатров 75% респондентов заявили, что необходимо проводить общеобразовательные мероприятия по назначению комбинированного лечения антидепрессантами для врачей общей практики. Конечно же, для решения вопросов о балансе между эффективностью и безопасностью, о том, на какой стадии следует начинать комбинированную терапию, и когда такое лечение требует специальных условий (либо может быть инициировано врачом общей практики), необходимы дополнительные доказательные данные. Однако отсутствуют достоверные доказательства, основывающиеся на весомых доказательных данных, которые позволили бы дать врачам рекомендации в отношении лечения резистентной депрессии. Врачи общей практики должны будут сами принимать решение о том, какие доказательства принять или отвергнуть относительно вопроса о начале комбинированной терапии.
Применение комбинированного лечения антидепрессантами – один из нескольких возможных шагов при недостаточном эффекте монотерапии. Направление к специалисту может требоваться в тех ситуациях, когда врач сталкивается с лечением резистентной депрессии и ее предсказуемыми последствиями. В идеале терапию следует начинать совместно с психиатром или регулярно связываться с ним. Однако, если консультация специалиста невозможна или по каким­либо иным причинам неприемлема для пациента, необходимо рассмотреть вопрос о самостоятельном проведении врачом­интернистом комбинированного лечения антидепрессантами.

Выводы
Существует много подходов, направленных на потенцирование пользы антидепрессантов, в числе которых добавление лития, антипсихотиков и применение сочетания антидепрессантов. Некоторые комбинации могут быть более эффективными и одинаково безопасны по сравнению с монотерапией отдельными антидепрессантами. По мере роста доказательной базы и накопления клинического опыта данный вид лечения стали использовать значительно чаще в специализированных условиях. Комбинированная терапия антидепрессантами успешно применяется среди различных групп пациентов в разных странах, таких как Канада и США.

Подготовил Станислав Костюченко
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип