Разделы: Зарубежный опыт |

Практическое руководство по ведению пациентов с биполярным расстройством (окончание)

Окончание. Начало читать здесь

Вопросы ведения БПР у женщин
В результате вторичного анализа большого обзора исследований была проведена оценка распространенности и корреляции расстройства настроения, связанного с менструальным циклом, с аффективными расстройствами у женщин. У 67,7% из 2524 женщин с аффективными расстройствами наблюдались предменструальные симптомы. Среди тех женщин, которые находились в зоне риска, у 20,9% были послеродовые симптомы расстройства настроения и у 26,4% – пременопаузальные симптомы. Уровень этих симптомов не различался между женщинами с депрессивным расстройством и БПР, но существенно отличался у тех, у кого данные состояния никогда не наблюдались. Симптомы расстройства настроения, связанные с менструальным циклом, являются предиктором возникновения депрессивного расстройства, но не БПР.
Беременные женщины должны быть обследованы на наличие БПР, начиная с тщательного изучения личного и семейного анамнеза. Существует необходимость в надежных скрининговых инструментах для выявления гипомании/мании и депрессии у беременных с БПР и/или женщин после родов. Опросник расстройств настроения не был признан валидным для использования у беременных. Применение Эдинбургской шкалы оценки депрессии не изучено у женщин с послеродовой биполярной депрессией.

Ведение острых эпизодов во время беременности
Результаты исследования типа случай – контроль не показали значимой связи между применением СИОЗС у матери во время первого триместра беременности и риском рождения ребенка с дефектами развития. Тем не менее, данные показывают, что отдельные СИОЗС могут повышать риск возникновения некоторых конкретных дефектов развития, но эти дефекты редкие и абсолютный риск небольшой.
Прием СИОЗС во время беременности также может влиять на новорожденного (абстинентный синдром и стойкая легочная гипертензия). Полученные результаты о влиянии атипичных антипсихотиков на вес новорожденного противоречивы. Так, согласно данным одного исследования, отмечено значительное увеличение веса при рождении среди детей, которые подверглись действию атипичных антипсихотиков, а другого – тенденция к снижению веса при рождении.

Поддерживающая терапия во время беременности
Проспективное когортное исследование с участием 89 беременных с БПР показало, что общий риск одного рецидива во время беременности составил 71%. Для женщин, которые прекратили лечение литием/ дивалпроексом (по сравнению с женщинами, которые эту терапию продолжили), риск рецидива был в два раза выше, а время до первого рецидива было более чем в четыре раза меньше. При резком прекращении лечения время до рецидива сокращалось в 11 раз по сравнению с постепенным прекращением терапии. Большинство рецидивов – депрессивные или смешанные эпизоды, и 47% из них возникло во время первого триместра беременности. Данные наблюдения 26 беременных с БПР показали, что по сравнению с прекращением терапии литием/дивалпроексом риск возникновения рецидива существенно снижался, когда терапия была продолжена ламотриджином. Риск развития новых эпизодов болезни составил 30% при применении ламотриджина по сравнению со 100% после прекращения терапии литием/дивалпроексом. При применении ламотриджина время до рецидива увеличивалось в 12 раз.
Планирование лечения беременных с БПР должно учитывать не только относительный риск влияния лития/дивалпроекса на плод, но и высокий риск возникновения рецидива и заболеваемости, связанных с прекращением поддерживающего лечения.
В предыдущих руководствах было предложено рассмотреть ламотриджин в качестве поддерживающей терапии во время беременности, особенно у пациенток с рецидивом депрессии в анамнезе. Как показали данные большого реестра беременных, при его применении тератогенность не увеличилась. Недавно FDA опубликовало предупреждение о том, что, по предварительным данным North Аmerican Drug Pregnancy Registry, возможна связь между влиянием ламотриджина в течение первого триместра беременности и возникновением расщелины губы/неба. Однако FDA также заявило, что другие реестры беременности не подтвердили этот факт, и клиническая достоверность данного сообщения является сомнительной.

Ведение БПР в послеродовой период
В датском популяционном когортном исследовании обнаружено 24-кратное повышение риска возникновения послеродовых психических нарушений у женщин, у которых есть родственник первой степени родства с БПР (по сравнению с контрольной группой). Наличие семейной психопатологии представляет особый риск непосредственно в послеродовой период, особенно если член семьи страдает БПР.
БПР часто не могут выявить у женщин с послеродовой депрессией. Гипомания после родов может быть неверно истолкована как нормальное чувство радости, связанное с опытом материнства. Данные обзора при участии 56 женщин с послеродовой депрессией показали, что более половины из них имели склонность к развитию БПР. Первичными диагнозами были: депрессивное расстройство (46%), неуточненное БПР (29%), БПР II (23%) и БПР I (2%).
По данным ретроспективного обзора при участии 127 женщин, у которых возник аффективный психоз в течение четырех недель после родов, наблюдалось наличии симптомов гипомании в его раннем начале.
У 73% женщин симптомы возникли в течение трех дней после родов. Наиболее частыми симптомами являлись: чувство возбуждения, приподнятого или повышенного настроения, отсутствие потребности в сне или невозможность заснуть, чувство повышенной активности или энергии, потребность больше говорить. Наличие этих симптомов необходимо тщательно контролировать у лиц с высоким риском возникновения эпизодов послеродового психоза.
Послеродовая гипомания наблюдается у 10-20% женщин. Согласно DSM-IV, гипомания не является определителем послеродового начала БПР. Это значит, что БПР II у женщин, вероятно, часто ошибочно диагностируется как депрессивное расстройство. Высокая распространенность послеродовой гипомании сразу же после родов подчеркивает ее важность для понимания биологических основ БПР.
Следует осторожно применять антидепрессанты у женщин с послеродовой депрессией из-за риска индукции послеродового психоза, мании и быстрой смены фаз. Есть сообщения о случаях раннего начала послеродовой депрессии, при которых биполярность проявлялась после лечения антидепрессантами. В каждом случае в анамнезе жизни не было психиатрических нарушений, но в семейном анамнезе наблюдалось БПР.
Некоторые авторы сообщили о последствиях приема психотропных препаратов при грудном вскармливании. Данные систематического обзора антидепрессантов и стабилизаторов настроения, которые применялись во время лактации, показали, что СИОЗС, трициклические антидепрессанты (за исключением доксепина), карбамазепин, вальпроат натрия и низкие дозы бензодиазепинов короткого действия были относительно безопасными для ребенка на грудном вскармливании. Тем не менее, если лечение СИОЗС начато в послеродовой период, флуоксетин и циталопрам не могут быть препаратами первого выбора, поскольку описаны побочные эффекты этих средств при применении во время грудного вскармливания. По результатам отчета о случае использования окскарбазепина во время грудного вскармливания, концентрация окскарбазепина и его метаболита была приемлемой. Существуют новые данные о применении кветиапина в период лактации. Результаты исследования с участием шести женщин, которые получали кветиапин дополнительно к антидепрессантам в период лактации, не показали наличие этого препарата в грудном молоке в четырех из шести случаев. Во всех случаях приблизительный уровень кветиапина у младенцев был < 0,01 мг/кг/сут. У четырех из шести младенцев наблюдалось типичное развитие и у двух – небольшое отставание в развитии. Кветиапин не был обнаружен в грудном молоке матерей двоих детей с небольшой задержкой в развитии.
В клинических руководствах Американского колледжа акушеров и гинекологов определен риск появления психиатрических препаратов в грудном молоке на основе следующих критериев: L1 – самый безопасный; L2 – безопасный; L3 – умеренно безопасный; L4 – возможно опасный; L5 – противопоказан. Наиболее распространенные препараты для лечения БПР были отнесены к следующим категориям: литий (L4), дивалпроекс (L2), карбамазепин (L2), ламотриджин (L3), оланзапин (L2), рисперидон, арипипразол и клозапин (L3), кветиапин и зипразидон (L4).

Вопросы ведения БПР у детей и подростков
Как и в предыдущих руководствах, рекомендации по лечению БПР в детском возрасте находятся вне сферы применения этих руководств. В следующем разделе предоставлен только краткий обзор некоторых вопросов в этой популяции. Более детальные рекомендации по ведению БПР у детей и подростков разработаны Американской академией детской и подростковой психиатрии.
После первой госпитализации по поводу БПР более чем у половины подростков наблюдался рецидив и только 35% были полностью привержены к терапии. Предикторами плохого выздоровления были сопутствующие синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тревожные расстройства, нарушения поведения, расстройства вследствие употребления алкоголя и лечения антидепрессантами, а также несоблюдение режима приема психотропных препаратов, низкий социально-экономический уровень и женский пол. Данные метаанализа пяти открытых исследований показали, что сопутствующий СДВГ был связан с уменьшением ответа на фармакотерапию при лечении острой мании.
Недавний анализ показал достоверность оценочной шкалы маний Янга (YMRS), Kiddie Schedule for Affective Disorders Mania Rating Scale и шкалы оценки депрессии у детей для дифференциальной диагностики БПР в широком возрастном диапазоне (4-17 лет). Психотические симптомы, в частности бред величия, являются общими у детей с БПР I и представлены у 76% пациентов.

Неотложная и поддерживающая терапия БПР у детей
Психосоциальные вмешательства. Данные небольшого открытого исследования при участии 34 детей с БПР показали, что поддерживающая детская и семейная когнитивно-поведенческая терапия положительно влияла на симптомы болезни и функционирование пациентов за трехлетний период наблюдения.
По результатам малых экспериментальных исследований, многосемейные группы психообразования и группы индивидуального семейного психообразования в качестве терапии детей с БПР также были эффективны. На момент ее окончания и в течение последующего шестимесячного наблюдения отмечалось улучшение настроения и обстановки в семье.
Фармакологическая терапия. Доказательность эффективности различных методов лечения БПР у детей изложена в таблице 4.
Как сообщалось ранее, существуют данные, которые поддерживают использование лития и дивалпроекса (уровень доказательности 2) для лечения детей с БПР.

prarukobipo6.jpg

В настоящее время опубликованы данные об эффективности оланзапина в лечении мании у подростков (уровень доказательности 2). Оланзапин по сравнению с плацебо показал значительно более высокий уровень ответа и ремиссии. Однако у пациентов, которые получали оланзапин, наблюдались существенная прибавка в весе и повышение уровня печеночных ферментов, пролактина, глюкозы, общего холестерина натощак и мочевой кислоты, что может быть проблемой для подростков, которые нуждаются в лечении в течение всей жизни.
Кветиапин продемонстрировал свою эффективность у детей и подростков с БПР как в качестве монотерапии (уровень доказательности 2), так и дополнительного лечения (уровень доказательности 2). Последние данные 4-недельного РКИ при участии 33 подростков с БПР и сопутствующими поведенческими расстройствами показали, что кветиапин и дивалпроекс были одинаково эффективны в плане снижения импульсивности и реактивной агрессии.
Данные большого 4-недельного РКИ, включавшего 238 детей и подростков с БПР, показали эффективность монотерапии зипразидоном в уменьшении симптомов мании (уровень доказательности 2). Наблюдалась хорошая переносимость терапии без каких-либо изменений уровня липидов и глюкозы. Кроме того, в ходе небольшого 8-недельного открытого исследования была выявлена эффективность зипразидона.
Данные РКИ с 4-недельной острой фазой и 26-недельной фазой продолжения при участии 296 детей с БПР I продемнострировали неотложную и долгосрочную эффективность арипипразола (уровень доказательности 2). В группах пациентов при приеме арипипразола в дозе 10 и 30 мг наблюдалось большее уменьшение симптомов мании, чем в группе плацебо; уровень ответа на 4-й неделе был 45, 64 и 26%, на 30-й – 50, 56 и 27% соответственно. Кроме того, по результатам небольшого 8-недельного открытого исследования монотерапии арипипразолом, наблюдалось значительное улучшение оценки по YMRS по сравнению с начальными данными. Также было выявлено статистически незначимое увеличение массы тела, но арипипразол был связан с двумя отказами от испытания в связи с возникновением экстрапирамидных симптомов. Данные 6-недельного открытого исследования при участии 10 детей с БПР и сопутствующим СДВГ показали эффективность арипипразола – он значительно уменьшил как симптомы мании, так и СДВГ.
Другие виды лечения. По результатам 7-недельного РКИ с участием 116 юношей с БПР I, маниакальным или смешанным эпизодом, не выявлено значительное уменьшение симптомов мании при применении окскарбазепина по сравнению с плацебо (уровень доказательности 2, отрицательный). По результатам 8-недельного открытого исследования, включавшего 20 детей с БПР I, наблюдалось умеренное улучшение симптомов только у 35% пациентов, которые дали ответ на применение жирных кислот омега-3, комбинированных эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот. Метилфенидат эффективен для лечения текущих симптомов СДВГ у детей с БПР в состоянии эутимии.

Вопросы ведения БПР у пациентов пожилого возраста
Дополнительные данные свидетельствуют о том, что возраст минимально влияет на маниакальную психопатологию, но не на общую тяжесть заболевания у пациентов с БПР.
Результаты нескольких исследований свидетельствуют, что когнитивные нарушения у лиц пожилого возраста с БПР аналогичны таким же нарушениям у более молодых пациентов. По сравнению с контрольной группой у больных пожилого возраста с БПР наблюдались большее количество экстрапирамидных симптомов и меньшая психомоторная скорость, ухудшение избирательного внимания, вербальной памяти, скорости речи и исполнительных функций, а также низкое психосоциальное функционирование. Нейрокогнитивный дефицит может способствовать ошибкам в приеме медикаментов и несоблюдению режима лечения. Лица пожилого возраста с БПР сделали почти в три раза больше ошибок в режиме приема лекарственных средств по сравнению с контрольной группой. В группе больных БПР наблюдалась значимая корреляция между ошибками в режиме приема препаратов и параметрами оценки деменции, в частности памяти, но не с возрастом, образованием, оценками депрессии, количеством психиатрических средств или соматическими заболеваниями.
Общая тяжесть сопутствующих патологий у лиц пожилого возраста с БПР была сопоставима с больными депрессивным расстройством, но у пациентов с БПР наблюдались высокий индекс массы тела (ИМТ) и более тяжелое состояние вследствие эндокринных/метаболических и респираторных заболеваний.
Результаты большого обзора гериатрических пациентов с БПР базы данных Администрации здравоохранения ветеранов показали, что 29% лиц с БПР имели сопутствующие расстройства злоупотребления психоактивными веществами (8,9%), посттравматическое стрессовое нарушение (5,4%), другие тревожные расстройства (9,7%) или деменцию (4,5%). Пациенты с сопутствующим злоупотреблением психоактивными веществами (по сравнению с таковыми с сопутствующими тревожными расстройствами или деменцией) были более молодыми, не состояли в браке и были бездомными. Данные общего исследования показали, что уровень сопутствующих расстройств, связанных со злоупотреблением алкоголем (38,1%), дистимии (15,5%), генерализованного тревожного (20,5%) и панического расстройств (19,0%), в течение жизни был значительно выше среди пациентов пожилого возраста с БПР по сравнению с больными без БПР. Тем не менее, пожилые лица с БПР имеют более низкий уровень расстройств, связанных со злоупотреблением алкоголем, дистимии и панического расстройства, чем молодые пациенты.

Лечение острой мании
Недостаточно данных по оценке фармакотерапии БПР у пациентов пожилого возраста. В 12-недельном открытом исследовании применения арипипразола с участием 20 лиц пожилого возраста с БПР показано значительное уменьшение депрессии (по HAM-D) и мании (по YMRS), а также улучшение функционального состояния.
Существуют также предварительные данные двух небольших открытых исследований, которые позволяют предположить, что дополнительная терапия леветирацетамом может оказывать положительный антиманиакальный эффект у госпитализированных лиц пожилого возраста с БПР или деменцией. По результатам небольшого открытого исследования с участием 12 пожилых больных БПР I или II с легкими когнитивными нарушениями, лечение донепезилом не оказывает существенного влияния на когнитивную функцию и функциональную активность.

Неотложное лечение биполярной депрессии
Данные открытого исследования с участием 122 амбулаторных пациентов пожилого возраста с униполярной или биполярной депрессией, которые проходили лечение в психиатрическом дневном стационаре, показали значительное уменьшение симптомов депрессии и улучшение качества жизни при применении индивидуальной и групповой психотерапии.
Результаты ретроспективного когортного исследования, включавшего пожилых лиц с БПР, продемонстрировали, что у тех, кто получал антидепрессанты, вероятность госпитализации по поводу маниакального/смешанного эпизодов была значительно ниже, чем по поводу депрессивного. Однако антидепрессанты следует использовать с осторожностью как у лиц пожилого, так и молодого возраста с БПР, поскольку существует повышенный риск инверсии в манию.

Поддерживающая терапия
Результаты ретроспективного обзора при участии 60 пациентов пожилого возраста с униполярной депрессией или БПР показали, что долгосрочная терапия литием снижала частоту, тяжесть и длительность рецидивов депрессии или мании, уровень и продолжительность госпитализации и суицидальное поведение.
По данным экспериментального 12-недельного исследования, которое включало 21 пожилого пациента с БПР, выявлено улучшение приверженности к терапии, способности следить за приемом препаратов, уменьшение симптомов депрессии и улучшение некоторых показателей качества жизни, связанных со здоровьем.

Ведение пациентов с БПР и сопутствующей соматической патологией
Пациенты с БПР по сравнению с общей популяцией имеют более высокие показатели сопутствующих психических (например, тревожных расстройств, нарушений вследствие употребления психоактивных веществ) и соматических заболеваний (например, ИМТ/ожирения, сахарного диабета 2-го типа, заболеваний сердечно-сосудистой системы, мигрени, гепатита С, ВИЧ, деменции, боли в пояснице, хронических обструктивных заболеваний, астмы, аллергии).
Данные 20-летнего Цюрихского когортного наблюдения (n = 591) показали, что пациенты с симптомами мании имели значительно более высокий риск возникновения алкогольной зависимости, зависимости/злоупотребления каннабисом и зависимости/злоупотребления бензодиазепинами. БПР II было предиктором зависимости/злоупотребления алкоголем и зависимости/злоупотребления бензодиазепинами. Чрезмерное использование психоактивных веществ – значительный фактор риска для конфликтов с законом лиц с БПР, особенно женщин. Коморбидное злоупотребление психоактивными веществами также связано с более худшими результатами и низким уровнем приверженности к терапии литием/дивалпроексом.
По данным Canadian Community Health Survey (n = 36 984), уровень соматических сопутствующих заболеваний, в том числе синдрома хронической усталости, мигрени, астмы, хронического бронхита, множественной чувствительности к препаратам, гипертонии и язвы желудка, был значительно выше у пациентов с БПР по сравнению с теми, у кого его не было. Хронические соматические заболевания также были связаны с более тяжелым течением БПР, повышением бытовой и рабочей дезадаптации, получением выплат по инвалидности, снижением занятости и более частым обращением за медицинской помощью. Кроме того, у мужчин и женщин с БПР наблюдался повышенный риск развития рака. Развитие фибромиалгии также было связано с БПР. Предположительно, эти состояния имеют общую патофизиологическую основу.
Как сообщалось ранее, уровни метаболического синдрома и диабета выше у больных БПР. У пациентов с БПР сопутствующий сахарный диабет почти в два раза увеличивает общие расходы на лечение. У пациентов с психическими расстройствами и сопутствующим сахарным диабетом наблюдалось больше нарушений как в физическом, так и психическом здоровье, отмечалось низкое качество жизни и меньшее удовлетворение своим здоровьем по сравнению с теми, у кого диабета не было.
Эффективным оказалось добавление оланзапина или ламотриджина к терапии литием у пациентов с БПР в состоянии ремиссии и текущим тревожным расстройством (n = 47). Эффект оценивался по снижению баллов по шкале Гамильтона для оценки тревоги (HAM-A) и шкале общего клинического впечатления (CGI) в 12-недельном РКИ. Эти данные доказывают, что добавление второго препарата (оланзапина или ламотриджина) к терапии литием является эффективным для уменьшения симптомов тревоги у пациентов с БПР и сопутствующим тревожным расстройством.
По результатам 8-недельного РКИ, монотерапия рисперидоном была не более эффективной, чем плацебо, в уменьшении симптомов тревоги у пациентов с БПР и сопутствующим паническим или генерализованным тревожным расстройствами.

Ведение БПР II при остром эпизоде и в состоянии ремиссии
Согласно результатам обзора National Comorbidity Replication (n = 9282), распространенность БПР II в течение жизни составляет 1,1% (годичная распространенность – 0,8%). По данным других эпидемиологических исследований, показана 5% распространенность в популяции в течение жизни, а 50% амбулаторных больных депрессией имеют БПР II. Средний возраст начала заболевания составил 20,3 года. Большинство пациентов имели сопутствующие психические расстройства в течение жизни, особенно тревожные. Клиническая тяжесть и роль нарушений были значительнее при эпизодах депрессии БПР II, чем БПР I. Однако только минимальное количество людей в популяции с БПР II получили соответствующее лечение (литий/дивалпроекс, антиконвульсанты или антипсихотики).
Данные годичного естественного наблюдения лиц с БПР I (n = 405) и БПР II (n = 102) подтвердили, что у пациентов с БПР II симптомы присутствуют примерно 50% времени, и предположили, что у больных БПР I и II была такая же тенденция к нестабильности настроения.
Результаты 20-летнего Цюрихского когортного наблюдения (n = 591) свидетельствуют о том, что наличие БПР II являлось предиктором последующего развития злоупотребления алкоголем (отношение шансов [ОШ] 9,1), алкогольной зависимости (ОШ 21,1) и зависимости/злоупотребления бензодиазепинами (ОШ 14,1), но не зависимости/злоупотребления каннабисом (по сравнению с лицами без БПР II). В отличие от этого, депрессивное расстройство было предиктором только отсроченной зависимости/злоупотребления бензодиазепинами. Различные риски использования психоактивных веществ подчеркивают необходимость различать пациентов с БПР II от таковых с депрессивным расстройством.
Также существуют данные о функциональном и нейрокогнитивном снижении. БПР II связано с длительным отсутствием работоспособности. Из-за психического заболевания пациенты отсутствуют на работе год своей жизни. Лица с БПР II имеют более низкое качество жизни, связанное со здоровьем, по сравнению с больными БПР I. У пациентов с БПР II по сравнению со здоровыми людьми наблюдались когнитивные нарушения, включая дефицит оперативной памяти, семантической подвижности, внимания, вербальной памяти и исполнительных функций.

Диагностика БПР II
Диагностические руководства ISBD предложили пересмотреть критерии для БПР II и гипомании МКБ-10 и DSM-V. Наиболее значительные предложения включают пересмотр критериев гипомании, изменение продолжительности симптомов от четырех до, по крайней мере, двух дней, наличие смешанной гипомании (гипомания с симптомами депрессии) и эпизоды гипомании, потенцированные антидепрессантами и другими препаратами. ISBD также предложило внести изменения в критерии для диагностики БПР II; смешанный эпизод должен быть диагностированным как смешанный эпизод мании, и требования к симптомам, которые являются причиной клинически значимого дистресса или нарушения, должны относиться к симптомам депрессии, так как симптомы гипомании могут не наносить ущерб.

Неотложная помощь пациентам с депрессией при БПР II
Большинство лиц, страдающих депрессией при БПР II, получают неадекватное лечение. Результаты обзора National Comorbidity Replication (n = 9282) показали, что только около 16% лиц с БПР II было назначено адекватное лечение (литий/дивалпроекс, противосудорожные средства или антипсихотики), в то время как 60% вовсе не получили препаратов. Кроме того, по данным Jorvi Bipolar Study, только 44% пациентов с БПР II получали литий или антиконвульсанты. Больные БПР II имели значительно больше шансов пройти лечение антидепрессантами по сравнению с таковыми с БПР I, но только 31% пациентов с БПР II была назначена адекватная фармакотерапия. В общей выборке впервые диагностированных пациентов с БПР II (n = 1001) 55% получали антидепрессанты (65% – в качестве монотерапии) по сравнению с 31%, которым были назначены литий, антиконвульсант или антипсихотик.
В таблице 5 приведены доказательность и рекомендации для фармакологического лечения острой депрессии при БПР II.

Новые рекомендации фармакотерапии БПР II
Атипичные антипсихотики
Данные двух больших РКИ (BOLDER I и II, которые упоминались в предыдущих версиях этих руководств), а также данные двух дополнительных 8-недельных РКИ (EMBOLDEN I и II, которые в настоящее время доступны в форме резюме)демонстрируют эффективность монотерапии кветиапином в комбинированных группах больных депрессией при БПР I или II. Эти четыре исследования включали значительное число пациентов с депрессией при БПР II: BOLDER I (n = 181) и II (n = 170), EMBOLDEN I (n = 303) и II (n = 262). В конце испытаний BOLDER I и EMBOLDEN I (8-я неделя) у лиц с депрессией при БПР II улучшение по MADRS было значимо, но статистически недостоверно (хотя оно было достоверным во время еженедельных посещений врача). Однако в BOLDER II и EMBOLDEN II продемонстрировано значительное улучшение у больных БПР II (уровень доказательности 1). Кроме того, данные последующего обобщенного анализа лиц с депрессией при БПР II обоих исследований BOLDER (n = 351) показали, что обе дозировки кветиапина продемонстрировали значительное улучшение уже на 1-й неделе применения, которое сохранялось в течение 8 недель. По результатам двух субанализов данных BOLDER I, среди лиц с депрессией при БПР II кветиапин был эффективным у пациентов с быстрой сменой фаз, но оценка тревоги (по HAM-A) улучшилась незначительно. Однако результаты обобщенного анализа BOLDER I и II показали, что изменения по HAM-D, HAM-А и CGI были более значительными в группе, которая получала кветиапин, по сравнению с плацебо. Кветиапин в дозе 600 мг/сут был эффективным для лечения депрессии с/без быстрой смены фаз. На основании статистически достоверных данных об улучшении в двух РКИ и двух дополнительных исследованиях монотерапия кветиапином может быть рекомендована в качестве лечения первой линии.

prarukobipo7.jpg

Данные 8-недельного открытого исследования зипразидона при участии 20 пациентов с депрессией при БПР II продемонстрировали значительное улучшение оценки депрессии в течение 1-2-й недели лечения (уровень доказательности 3).

Литий и антиконвульсанты
В дополнение к данным предыдущих руководств 2005 г. доказательства нескольких открытых исследований поддерживают эффективность лития, ламотриджина и дивалпроекса в неотложном лечении пациентов с депрессией при БПР II. В 16-недельном открытом рандомизированном исследовании оценивали эффективность монотерапии литием (n = 56) или ламотриджином (n = 46) у лиц с острой депрессией при БПР II (уровень доказательности 3). Средний показатель по MADRS значительно снизился (по сравнению с исходным) в обеих группах (ламотриджин – с 28,9 до 12,5 и литий – с 29,9 до 15,2) при одинаковых методах лечения. Не было отличий в ответе на терапию между пациентами с быстрой сменой фаз (72%) или без нее, хотя в группе с быстрой сменой фаз был высокий уровень отказов от участия в исследовании (42%).

Рекомендации по фармакотерапии острой депрессии при БПР II
Первая линия
Кветиапин
Вторая линия
Литий, ламотриджин, дивалпроекс, литий или дивалпроекс + антидепрессанты, литий + дивалпроекс, атипичные антипсихотики + антидепрессанты
Третья линия
Монотерапия антидепрессантами (в частности, пациентов с редкими эпизодами гипомании), переход к альтернативному антидепрессанту, зипразидон
Не рекомендуется
См. раздел по применению антидепрессантов

Данные 7-недельного открытого исследования, включавшего 28 лиц с депрессией при БПР II, показали эффективность дивалпроекса ER, который применяется в качестве монотерапии и дополнения (уровень доказательности 3). Ответ был статистически аналогичным как при монотерапии (45%, n = 21), так и при дополнительном лечении (71%, n = 7).
Антидепрессанты
Уровень рисков и выгод при применении антидепрессантов для лечения БПР II еще не определен и продолжает изучаться. В исследовании STEP-BD, которое включало 114 пациентов с БПР II, сравнивались дополнительное применение антидепрессантов (бупропион или пароксетин) плюс литий или дивалпроекс и литий или дивалпроекс по отдельности в течение 26 недель. В комбинированной выборке (БПР I и II), также как и между пациентами с БПР I и II, уровень долговременной ремиссии (8 недель эутимии) был сопоставим с дополнительной терапией антидепрессантами и литием или дивалпроексом по отдельности (уровень доказательности 2, отрицательный). Это исследование, с его практическим и клинически значимым результатом, не установило окончательно, является ли терапия антидепрессантами бесполезной при биполярной депрессии, но оно заставляет осторожно относиться к применению антидепрессантов для лечения депрессии.

prarukobipo8.jpg

Данные небольшого 9-месячного рандомизированного перекрестного исследования с участием 10 лиц с БПР II, которые не получали терапию, по сравнению с плацебо, продемонстрировали, что применение СИОЗС значительно уменьшает симптомы депрессии, число дней депрессии или повышенного настроения и число дней плохого самочувствия, без болезненной дестабилизации (уровень доказательности 4). Кроме того, последующий анализ РКИ монотерапии антидепрессантами по сравнению с плацебо при участии 248 униполярных пациентов и 62 лиц с БПР II показал, что в обеих группах наблюдалось улучшение при активном лечении и не отмечалось смены фаз у больных БПР II (уровень доказательности 4).
Также было оценено применение венлафаксина и бупропиона. Данные 12-недельного открытого рандомизированного исследования, включавшего 83 пациента с депрессией при БПР II, показали, что уровень ремиссии и ответа был выше при применении венлафаксина по сравнению с литием (уровень доказательности 3). Уровень прекращения лечения был значительно ниже при приеме венлафаксина по сравнению с литием. В обеих группах не было свидетельств об инверсии в гипоманию. С другой стороны, по данным 16-недельного РКИ дополнительной терапии бупропионом при участии 20 пациентов с депрессией при БПР II, у которых не было адекватной реакции на 8 недель лечения ламотриджином, не наблюдалось никаких различий между бупропионом и плацебо в оценках депрессии или мании (уровень доказательности 2, отрицательный).
Остается спорным вопрос, уменьшается ли риск инверсии в гипоманию или ускорения смены фаз при применении антидепрессантов у лиц с БПР II, чем у таковых с БПР I. Согласно данным 10-недельного исследования, среди пациентов, которые получали дополнительно антидепрессанты, наблюдалась значительно меньшая частота инверсий у тех, которые страдали БПР II (2%), чем у больных БПР I (12%). Кроме того, результаты недавнего систематического обзора показали, что уровень инверсии при применении антидепрессантов ниже у пациентов с БПР II по сравнению с БПР I.

Рекомендации по поддерживающей терапии БПР II
Первая линия
Литий, ламотриджин
Вторая линия
Дивалпроекс, литий или дивалпроекс или атипичный антипсихотик + антидепрессант; комбинация двух препаратов: литий, ламотриджин, дивалпроекс или атипичный антипсихотик
Третья линия
Карбамазепин, атипичный антипсихотик, ЭCT
Не рекомендуется
Габапентин

Поддерживающая терапия БПР II
Целью долгосрочной терапии пациентов с БПР II является профилактика депрессивных эпизодов. Рекомендации для поддерживающего лечения остаются неизменными с 2005 и 2007 гг. – литий и ламотриджин рекомендованы как препараты первой линии (табл. 6).
Хотя кветиапин рекомендуется в качестве варианта терапии первой линии для неотложного лечения депрессии при БПР II, долгосрочные данные пока не доступны. Ожидаются результаты обобщенного анализа исследований EMBOLDEN I и II поддерживающей терапии депрессии при БПР II.
В двух ретроспективных естественных исследованиях с участием 61 пациента с БПР II показано клиническое улучшение при применении ламотриджина, который использовался в сочетании с антидепрессантами или литием/дивалпроексом в среднем в течение 20 месяцев. Эти данные поддерживают применение дополнительной терапии ламотриджином у пациентов с БПР II.

Расстройства биполярного спектра
Пациенты с расстройствами биполярного спектра часто встречаются в клинической практике. Многие из них имеют существенные функциональные изменения и нуждаются в лечении. Тем не менее, пока не были проведены двойные слепые контролируемые исследования по оценке эффективности лечения пациентов с такими заболеваниями. При отсутствии доказательств нельзя дать окончательные рекомендации по терапии, и врачи лечат таких пациентов, основываясь на своем клиническом опыте и данных открытых исследований. С учетом распространенности этих расстройств в клинической практике крайне необходимы исследования по оценке эффективности лечения пациентов с расстройствами биполярного спектра.

Безопасность и наблюдение при биполярном аффективном расстройстве
Руководства CANMAT 2005 и 2007 гг. по ведению лиц с БПР предоставили рекомендации по начальным и последующим лабораторным исследованиям и наблюдению пациентов с БПР. Продолжают накапливаться доказательства, что больные БПР подвергаются повышенному риску сопутствующих заболеваний, которые могут быть ухудшены некоторыми методами лечения БПР. У пациентов с БПР повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при терапии атипичными антипсихотиками. К ним относятся избыточный вес/ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром и дислипидемия.
В лучшем варианте общие медицинские и основные лабораторные исследования должны быть выполнены до начала медикаментозного лечения БПР.
Основные лабораторные исследования у пациентов с БПР представлены ниже.
1. Общий анализ крови:
• глюкоза натощак;
• липидный профиль (общий холестерин, липопротеиды очень низкой плотности, липопротеиды низкой плотности, липопротеиды высокой плотности, триглицериды.
2. Тромбоциты.
3. Электролиты:
• печеночне ферменты;
• билирубин сыворотки крови.
4. Протромбиновое время и частичное тромбопластиновое время:
• скорость клубочковой фильтрации.
5. Анализ мочи.
6. Анализ мочи на токсикологию (для выявления употребления психоактивных веществ).
7. Креатинин сыворотки крови:
• 24-часовой креатинин сыворотки крови (при заболеваниях почек в анамнезе);
• тиреотропный гормон.
8. Электрокардиограмма (> 40 лет или если есть показания).
9. Пролактин.
10. Тест на беременность (если применимо).
Если немедленная оценка этих параметров невозможна из-за неотложной клинической ситуации, она должна быть выполнена в самом скором времени. Пациентов с БПР следует регулярно наблюдать по поводу изменения веса и побочных эффектов препаратов.
Необходимо улучшить клиническую практику в плане наблюдения. По данным двухгодичного обзора лиц с БПР, только у 40% проверялся уровень лития/дивалпроекса в сыворотке крови и 39% проходили обследование функции щитовидной железы при применении лития. Более 70% больных сдавали общий анализ крови и анализ печеночной функции при применении вальпроата или карбамазепина. Среди пациентов, которые получали атипичные антипсихотики, только 50% проверяли уровень холестерина и 69% – уровень глюкозы в сыворотке крови. В другом обзоре 78% врачей-психиатров сообщили о наблюдении за весом, 69% – за уровнем глюкозы, 61% – за уровнем липидов и 52% – за артериальным давлением пациентов.

Переносимость и побочные эффекты фармакотерапии при БПР
Руководства CANMAT 2005 и 2007 гг. по ведению БПР всесторонне проанализировали безопасность и переносимость вариантов фармакотерапии.
Результаты систематических обзоров и метаанализы фармакотерапии РКИ БПР подтвердили наиболее распространенные побочные эффекты различных методов лечения. Во время неотложной терапии карбамазепин, арипипразол и литий имели более высокий уровень развития синдрома отмены, чем плацебо, в то время как рисперидон и арипипразол были связаны с более высоким уровнем развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС). Во время поддерживающей терапии отмена препаратов из-за побочных эффектов была в два раза чаще при применении лития по сравнению с дивалпроексом или ламотриджином. В результате анализа 24 исследований установлено, что по сравнению с плацебо частота ЭПС была значительно выше при использовании арипипразола и рисперидона и численно, но незначительно увеличивалась при применении зипразидона. Кроме того, прибавка в весе была наибольшей при приеме оланзапина и кветиапина, но не других атипичных антипсихотиков. Все препараты имели значительно более высокий уровень возникновения сонливости.
Согласно результатам обзора пяти рандомизированных контролируемых исследований, наиболее частыми побочными эффектами при применении кветиапина были сонливость и сухость во рту. Кветиапин не вызывал ЭПС, но приводил к заметному увеличению веса. Данные систематического обзора РКИ показали, что рисперидон вызвал большую прибавку в весе, ЭПС, седацию и увеличение уровня пролактина по сравнению с плацебо и большую прибавку в весе, но меньше ЭПС, чем галоперидол. По данным систематического обзора 15 исследований, галоперидол был связан с меньшим увеличением массы тела, чем оланзапин, но с более высоким уровнем развития тремора и других двигательных расстройств. Как и ожидалось, комбинированное лечение литием/дивалпроексом и антипсихотиками ассоциировалось со снижением переносимости и большей прибавкой в весе по сравнению с монотерапией литием/дивалпроексом.

Прибавка в весе
Данные естественного исследования показали, что распространенность ожирения в течение четырех недель лечения острой мании в больнице увеличилась на 10% (от 25 до 35%). Наибольше увеличение массы тела наблюдалось при применении оланзапина плюс дивалпроекс. У пациентов, которые принимали любой атипичный антипсихотик, наблюдалась большая прибавка в весе, чем у тех, которые принимали типичный нейролептик или не получали терапию антипсихотиками.
По результатам систематического обзора 19 исследований с участием 684 детей, значительная прибавка в весе, связанная с приемом препаратов, является обычной в детском возрасте. При применении комбинированной терапии атипичными антипсихотиками плюс литий/дивалпроекс (5,5 кг) увеличение массы тела было больше, чем при приеме лития/дивалпроекса по отдельности (1,2 кг), но не по сравнению с монотерапией антипсихотиками (3,4 кг).
Вмешательства по контролю веса могут быть эффективными. Данные проспективного открытого исследования с участием 110 пациентов, которые принимали атипичные антипсихотики, показали, что 18-месячная программа по контролю веса значительно уменьшила массу тела, ИМТ и окружность талии, в то время как эти параметры значительно увеличились в контрольной группе. Кроме того, липидный профиль улучшился в активной группе и ухудшился в контрольной. Данные 8-недельного исследования показали, что лечение оланзапином, изменение диеты и умеренная физическая активность были связаны с меньшей прибавкой в весе по сравнению с лечением только оланзапином (2 против 3,5 кг). Также доказано, что пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями при долгосрочной фармакологической терапии имеют сниженный базовый расход энергии, что, следовательно, может быть причиной увеличения массы тела.

Метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа
C 2007 г. были проведены дополнительные исследования для поддержки предыдущих данных о высоком уровне возникновения метаболического синдрома у лиц с БПР. В одном исследовании 18-30% пациентов соответствовали критериям метаболического синдрома, 7% из них – сахарного диабета. Уровень метаболического синдрома был значительно выше у психиатрических пациентов, которым назначали антипсихотики (27%), по сравнению с теми, кто их не получал (14%). Данные систематического обзора показали, что уровень метаболического синдрома у пациентов с БПР был 25-50%.
Данные двух исследований показывают, что дополнительная терапия кветиапином (как и другими атипичными антипсихотиками) может привести к клинически значимому увеличению резистентности к инсулину, что повлечет возникновение или ухудшение диабета 2-го типа. Частота побочных эффектов, потенциально связанных с сахарным диабетом 2-го типа, составила 3,1% в группе кветиапина по сравнению с 1,0% в таковой плацебо. Повышенный риск возникновения диабета 2-го типа при применении дополнительной терапии кветиапином по сравнению с плацебо составил около 6%, основываясь на содержании глюкозы в крови 126 мг/дл (7,0 ммоль/л), и около 2,5%, если содержание глюкозы в крови > 200 мг/дл (11,1 ммоль/л) было пороговым. Однако, поскольку эти исследования не были предназначены для оценки этой проблемы, необходимы дальнейшие исследования для точного определения риска развития диабета.
Хотя данные указывают на повышенный риск возникновения сахарного диабета 2-го типа при применении терапии антипсихотиками, относительный риск отдельных препаратов по-прежнему не определен. Данные 25 обзорных исследований показали, что относительный риск развития сахарного диабета при применении отдельных атипичных антипсихотиков относительно типичных нейролептиков колебался от более 53 до менее 46 новых случаев диабета на 1 тыс. пациентов, с небольшой разницей между отдельными атипичными антипсихотиками. Однако проведено мало исследований, которые контролировали массу тела, расу/этническое происхождение или наличие лечения диабета у пациентов, а также не проводились исследования, которые учитывали наличие диабета в семейном анамнезе, уровень физической активности или диету.

Дислипидемия
Данные дополнительных эпидемиологических испытаний представили дополнительные доказательства риска развития дислипидемии при применении терапии антипсихотиками. По результатам перекрестно-секционного исследования, уровень глюкозы, липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов был выше, а уровень липопротеидов высокой плотности был ниже у пациентов с БПР, которые получали атипичные антипсихотики или литий/дивалпроекс, чем у таковых контрольной группы. Данные другого когортного наблюдения, которое включало 13 133 случая гиперлипидемии и 72 140 участников контрольной группы, показали значительно более высокий риск развития гиперлипидемии при применении клозапина (ОШ 1,82), рисперидона (ОШ 1,53), кветиапина (OШ 1,52), оланзапина (OШ 1,56), зипразидона (ОШ 1,40) и типичных нейролептиков (ОШ 1,26), но не арипипразола (OШ 1,19) по сравнению с неантипсихотическими препаратами.

Неврологические побочные эффекты
Данные метаанализа 11 РКИ свидетельствуют о том, что галоперидол значительно повышал риск развития акатизии, ЭПС и антихолинергических эффектов. Среди атипичных антипсихотиков зипразидон и рисперидон значительно увеличивали риск развития ЭПС и антихолинергических эффектов, арипипразол – акатизии, а кветиапин – ЭПС.

Дерматологические реакции
Ламотриджин связан с риском возникновения серьезных высыпаний, в том числе токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса – Джонсона. Данные исследования типа случай – контроль показали, что при применении ламотриджина риск развития тяжелых кожных реакций был повышен в 14 раз. Риск может увеличиваться при дополнительном лечении дивалпроексом или арипипразолом.
Карбамазепин также был связан с повышенным риском возникновения высыпаний и синдрома Стивенса – Джонсона. Недавно FDA опубликовала предупреждения об опасности возникновения или даже фатальных кожных реакциях (синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), которые значительно чаще встречаются в первую очередь среди пациентов азиатского происхождения с аллелью человеческого лейкоцитарного антигена HLA-B*1502.
Высокий уровень серьезных дерматологических реакций, в том числе мультиформной эритемы и синдрома Стивенса – Джонсона, встречался у детей, которые принимали модафинил, вероятно, из-за гораздо более высоких доз в расчете мг/кг. Модафинил необходимо применять с осторожностью у пациентов с небольшой массой тела.

Подготовила Станислава Матюха

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.canmat.org
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип