Болезнь Альцгеймера

Н.Ю. Бачинская, Институт геронтологии НАМН Украины, г. Киев
Болезнь Альцгеймера (БА) – первичное дегенеративное заболевание мозга – характеризуется прогрессирующим ослаблением памяти и других когнитивных функций, а также поведенческими и другими нарушениями. По заключению экспертов Всемирной организации здравоохранения, БА является наиболее частой причиной слабоумия в пожилом и старческом возрасте. Распространенность заболевания возрастает по мере увеличения возрастной категории. В группе лиц старше 65 лет количество больных удваивается каждые 5 лет. В условиях меняющейся демографической ситуации с прогнозируемым постарением населения во всем мире проблема БА приобретает особую актуальность и социально-экономическую значимость [1]. В развитых странах БА в перспективе рассматривается как основная проблема здравоохранения. Это объясняется как неуклонно растущим числом людей, подверженных риску развития заболевания, так и длительностью течения болезни и тяжелейшей инвалидизацией пациентов, требующей в ряде случаев пожизненной госпитализации в специальные стационары и интернаты. Это заболевание создает как огромные финансовые трудности, так и большие социальные и психологические проблемы для семьи и общества. Так, в США расходы на ведение пациентов с деменцией в 2009 г. составили 144 млрд долларов [2].

Эпидемиология
Глобальная распространенность деменции в мире (с преимущественным удельным весом БА), по данным 2006 г., составляет 26,55 млн лиц [3]. В США БА страдают 5,3 млн людей. Большое количество людей имеют снижение уровня когнитивных функций (например, синдром умеренных когнитивных снижений), которое со временем может достичь уровня деменции, увеличивая, таким образом, число больных людей. К 2030 г. ожидается, что 7,7 млн американцев в возрасте 65 лет и старше будут страдать БА. Согласно статистическим прогнозам, количество больных БА в США будет неуклонно прогрессировать и может достичь 11-16 млн в 2050 г. [4]. Аналогичная США тенденция роста больных БА регистрируется и в других промышленно развитых странах, а также в странах, в которых наблюдается быстрое увеличение сегмента людей старшего возраста в популяции [2]. По современным данным, глобальная распространенность БА и других деменций будет драматически увеличиваться следующие 40 лет. Ошеломляющие данные, касающиеся прогноза распространенности деменции во всем мире, приведены в отчетах 2009 г. и 2010 г. Международной ассоциации по проблемам БА (ADI) [5]. Так, глобальная распространенность деменции в 2010 г. будет составлять более чем 35 млн случаев и практически удваиваться каждые 20 лет до 65,7 млн в 2030 г. и 115,4 млн в 2050 г. Особенно резкое увеличение пациентов произойдет в странах со средним и низким уровнем дохода.
Как уже отмечалось, БА является главной причиной деменции у лиц старшего возраста. Продолжительность жизни как фактор риска БА оценивается 1:4-1:2. Более чем 14% лиц старше 65 лет страдают БА, и распространенность заболевания увеличивается, по крайней мере, на 40% у людей старше 80 лет. Распространенность БА выше среди лиц старше 60 лет [1, 2, 6]. Некоторые формы семейной БА с ранним началом заболевания могут возникнуть уже даже в третьей декаде. Однако эти случаи представляют субгруппу менее чем 10% всех семейных случаев БА. Более 90% случаев БА являются спорадическими и встречаются у лиц старше 60 лет.
Представляют интерес данные исследований, посвященных изучению групп людей в возрасте 90-99 лет, а также столетних и старше. На основании анализа полученных данных сделано предположение, что риск развития заболевания может увеличиваться у лиц старше 90 лет. В таком случае возраст можно рассматривать как абсолютный фактор риска заболевания, но необходимы дополнительные исследования [2].
По данным Plassman et al., риск развития БА значительно выше у женщин, чем у мужчин, главным образом в связи с более высокой средней продолжительностью жизни женщин по сравнению с мужчинами [6].

Этиология и патогенез
БА представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное поражение с характерными клиническими и патоморфологическими чертами, индивидуальными особенностями течения и выраженности симптомов, а также множественными конвергирующими этиопатогенетическими механизмами. Этиология этого поражения до конца не изучена. Ряд исследователей предполагают, что конвергенция факторов риска, которые включают пожилой возраст, наличие эпсилона 4 генотипа липопротеина Е, ожирение, резистентность к инсулину, васкулярные факторы, дислипидемию, гипертензию и воспалительные маркеры, запускают патофизиологический каскад, который в течение десятилетий ведет к формированию патологии альцгеймеровского типа и развитию деменции [7-10]. Анатомическая патология БА на микроскопическом уровне включает нейрофибриллярные клубочки (НФК), сенильные бляшки (СБ), цереброкортикальную атрофию, которая преимущественно развивается в ассоциативных регионах и частично в медиальных областях височной доли. НФК и СБ были описаны А. Альцгеймером в 1907 г. [11]. В настоящее время они рассматриваются как общепринятые признаки заболевания. Хотя НФК и СБ являются характерными признаками БА, они не патогномоничны для этого заболевания. НФК обнаружены при ряде других нейродегенеративных заболеваниях, включая прогрессивный надъядерный паралич и посттравматическую деменцию. СБ и НФК могут наблюдаться также при нормальном старении. Поэтому само по себе присутствие этих повреждений недостаточно для постановки диагноза БА. Эти повреждения должны присутствовать в достаточном количестве и иметь характерную топографическую представленность для того, чтобы соответствовать современным гистопатологическим критериям БА. В дополнение к НФК и СБ много других повреждений было обнаружено при БА с момента первой оригинальной публикации Альцгеймера. Это – грануловакуолярная дегенерация, нейропильная волокнистость, потеря нейронов и синаптическая дегенерация, нарушение нейротрансмиссии, которые, по современным представлениям, приводят к когнитивной и поведенческой манифестации заболевания [2, 12-15]. Ряд исследователей считают, что НФК, присутствующие в низкой концентрации в области гиппокампа, – проявление нормального старения. В то же время гистологические стадии БА по Braak et al. включают раннюю стадию, в которой низкая концентрация НФК определяется в энторинальной и трансэнторинальной коре [12]. Следовательно, даже небольшое количество НФК в этих регионах медиальной темпоральной доли может быть проявлением патологии. Существует также представление, что наличие даже небольшого количества НФК в неокортексе с сопутствующими СБ является признаком БА. Грануловакуолярная дегенерация встречается практически исключительно в гиппокампе. Нейропильная волокнистость, которая является совокупностью дистрофических нейритов, диффузно представлена в кортикальном нейропиле, относительно независимо от бляшек и клубочков. Это повреждение предполагает изменения структуры нервной ткани вне тех, которые связаны с НФК и СБ, и указывает на более распространенное и выраженное повреждение кортикальных связей, чем те, которые визуализируются при изучении только бляшек и клубочков.
В начальной стадии заболевания НФК особенно плотно представлены в медиальном и полюсном отделах височной доли. Особенно грубо они поражают энторинальную кору и гиппокамп. По мере прогрессирования БА, НФК накапливаются во многих других кортикальных регионах, начиная с ассоциативных зон, менее часто встречаются в первичных моторных и сенсорных областях. СБ также первоначально аккумулируются в ассоциативной коре и гиппокампе. Бляшки и клубочки имеют относительно дискретные и стереотипные паттерны ламинарного распространения в церебральной коре, которое определяет доминирующее вовлечение кортико-кортикальных связей.
Savva et al. обнаружили, что связь между патологическими признаками БА и деменции (например, нейритические пластинки, диффузные бляшки, клубочки) сильнее в более ранний период старшего возраста (например, 75 лет), чем в более поздний (например, 95 лет). Эти данные были получены в результате посмертного (в возрасте 69-103 лет) исследования 456 экземпляров мозга, пожертвованных популяционному Медицинскому исследовательскому совету по изучению когнитивных функций и старения в США. Показано, что взаимоотношение между церебральной атрофией и деменцией сохраняется в старших возрастных группах, но сила связи между патологическими признаками БА и клиникой деменции ослабляется. Таким образом, важно учитывать возраст при оценке вероятного эффекта антидементной интервенции в популяции [16].
Как наследственное заболевание с ранним началом и аутосомно-доминантным типом наследования, БА известна уже в течение нескольких десятилетий. В настоящее время рассматривается существенная роль генетических факторов для всех ее форм, включая форму с поздним началом [2, 17]. Семейные формы БА представляют менее чем 7% всех случаев данного заболевания. Большинство случаев БА являются спорадическими. Мутации в генах, кодирующих 3 протеина, определенно являются причиной БА. Эти гены локализованы для белка-предшественника амилоида (APP) на хромосоме 21, для пресенилина 1 (PS1) – на хромосоме 14 и для пресенилина 2 (PS2) – на хромосоме 1.
Мутации в этих генах ведут к повышению продукции нерастворимых форм пептида бета-амилоида (Аb) с 42- и 40-аминокислотными остатками. По современным представлениям, этот складчатый бета-пептид имеет выраженные нейротоксические свойства, которые приводят к не до конца понятному каскаду событий, сопровождающихся гибелью нейронов, утратой синапсов, формированием НФК, СБ и других повреждений. Однако вышеописанные мутации были определены менее чем в половине случаев больных БА с ранним началом. В случаях с поздним началом БА не было обнаружено полиморфизма в других генах, кроме наличия генотипа эпсилон 4 ApoE. Последний также является фактором, способным увеличить риск развития болезни и возникновения ее в более раннем возрасте как при семейных, так и при спорадических случаях с поздним началом, а также при спорадических случаях с ранним началом.
Большое внимание было уделено исследованиям НФК и СБ с целью выяснения молекулярных и биохимических особенностей патогенеза БА. Со времен Альцгеймера было известно, что СБ содержат крахмалоподобную субстанцию (или амилоид). В последние десятилетия в изучении БА важными достижениями являются определение химической характеристики белка амилоида, его аминокислотной последовательности и клонирование гена, кодирующего его APP (на хромосоме 21). Эти достижения обеспечивают изобилие и глубину информации о механизмах, лежащих в основе отложений амилоида в мозге, включая информацию и о семейных формах БА [15, 17-19].
Амилоид, экстрагированный из цереброваскулярного амилоида или паренхиматозных пластинок мозга больных БА, представляет собой 4kDa пептид Аb и является дериватом значительно большего APP. Ген АРР локализован на 21-й хромосоме, чем, возможно, и объясняется, что у больных с синдромом Дауна (трисомия по хромосоме 21) развивается патология мозга альцгеймеровского типа в возрасте около 40 лет.
В настоящее время известно около 30 мутаций в гене АРР, не все из которых являются патогенными. Ряд из них ведет к возникновению аутосомно-доминантных форм БА (семейные/с ранним началом БА [СБА]) или сосудистым заболеваниям головного мозга. Пептид Аb образуется путем расщепления двумя энзимами b-секретазы (определяемыми как BACE1,2) и g-секретазы (состоящей из четырех протеинов, одним из которых является пресенилин [PS]). Этот характер расщепления АРР определяется как «амилоидогенный путь». Вариант расщепления АРР с помощью другого энзима a-секретазы в пределах пептида Аb (между K16/L17) препятствует образованию Аb. Этот вариант определяется как «неамилоидогенный путь» (рис. 1, 2).

bolesnalzge1.png bolesnalzge2.png

АРР является трансмембранным протеином. Рас-щепление АРР происходит при помощи a-секретазы или b-секретазы; впоследствии g-секретаза расщепляет АРР внутри мембраны с образованием пептида р3 («неамилоидогенный путь») или Аb («амилоидогенный путь»). Впоследствии может происходить агрегация Аb с формированием амилоидных пластинок. a-секретаза представлена активностью трех составляющих семейства ADAM-протеаз. Расщепление АРР с помощью b-секретазы обеспечивается активностью протеаз, BACE1 и BACE2. Так, g-секретаза представляет собой комплекс протеинов (PS1 или PS2, никастрина, Aph1a или Aph1b и Pen2. PS1 или PS2 (реже) являются ключевыми каталитическими протеазами в данном комплексе. Существует большое количество интегральных мембранных протеинов 1-го типа, которые расщепляются при помощи комплекса g-секретазы. Биологическое значение этих процессов в настоящее время продолжают исследовать и определять (J. Shelley, A. Dawbarn, D. Dawbarn, 2009).
При СБА мутации в гене АРР приводят к патологическому увеличению или изменению продукции Аb. Например, так называемая шведская двойная мутация (KM/NL) у N-терминала Аb приводит к увеличению общей продукции Аb. Это возникает в результате повышения зависимости BACE1 от измененной последовательности аминокислот. Мутации у С-терминала Аb (например, V717I; «лондонская» мутация) возле сайта расщепления g-секретазой Аb приводят к изменению типа его продукции.
В зависимости от количества аминокислотных остатков выделяют Аb1-42 и Аb1-40 варианты Аb. Аb1-42 рассматривается как более нейротоксическая форма с выраженной способностью к агрегации. Аb1-42 чаще обнаруживается в пластинках паренхимы, чем в цереброваскулярной системе, возможно, в связи с его предрасположенностью к быстрой агрегации. В противоположность этому Аb1-40 в достаточной степени растворим и может выводиться в сосудистое русло перед депонированием и содержится, главным образом, в цереброваскулярном амилоиде. Мутации в середине Аb-последовательности приводят к чистой цереброваскулярной патологии без пластинок и клубочков в виде наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом «датского» типа (HCHWA-D) или комбинированной цереброваскулярной и нейродегенеративной альцгеймеровской патологией, которая наблюдается при «фламандской» деменции.
Мутации в генах PS1 и PS2, как и в гене АРР, являются аутосомно-доминантными. При этом мутации в PS1 в основном являются причиной более тяжелых форм заболевания с ранним возрастом возникновения. Некоторые мутации в PS1 рассматриваются как причина возникновения симптомов в возрасте 20-30 лет. В настоящее время описано около 180 мутаций в гене PS1, большинство из которых являются патогенными. Эти мутации приводят к увеличению отношения Аb1-42 : Аb1-40. В то же время описано немногим более 20 мутаций в гене PS2, не все из которых патогенны, и симптомы заболевания, как правило, не манифестируют до 40-50 лет.
Хотя семейные формы наблюдаются в 1% всех случаев БА, изучение механизмов, лежащих в их основе, дает возможность пролить свет на развитие патологии при спорадической БА. Патологический процессинг АРР играет ключевую роль как в семейной, так и спорадической форме БА. Важность образования Аb выражена в «гипотезе амилоидного каскада», в которой аргументируется инициальное образование Аb в каскаде патологических событий, включающих образование НФК и развитие симптомов деменции [17].
Образование амилоида происходит путем последовательного формирования димеров, олигомеров, и в финале полимеров зависимым от концентрации способом: начальная медленная фаза нуклеации может быть катализирована АпоЕ, ионами (такими как Fe3+) или гликозаминогликанами, которые, вероятно, индуцируют образование b-волокон. Агрегация амилоида может быть причиной воспалительного ответа, который включается в патологический процесс. Активация микроглии и астроцитов ассоциирована с образованием нейритических бляшек. Это сопровождается увеличением концентрации воспалительных медиаторов, таких как C1q в каскаде комплемента и цитокинов (фактор некроза опухоли a, интерлейкин 1, трансформирующий фактор роста b1 и интерлейкин 6).
Показана токсичность Аb олигомеров по отношению к клеткам в значительной степени за счет оксидативного стресса, нарушения кальциевого гомеостаза, окислительного повреждения ДНК, липидов и белков. Наличие Аb увеличивает оксидативный стресс с образованием внутриклеточных супероксид радикалов и H2O2. Кумулятивные результаты повреждения включают окисление липидов и белков. Таким образом, токсический эффект Аb в значительной степени зависит от индукции воспалительного ответа и внутриклеточного повреждения.
Образование и клиренс Аb являются важным аспектом в изучении БА в связи с его токсическим эффектом, приводящим к нейрональному повреждению и образованию НФК (рис. 3). Успехи в будущих терапевтических подходах будут связаны с выяснением того, каким образом такое количество факторов риска могут влиять на молекулярные патологические механизмы, приводящие к развитию прогрессирующей деменции.

bolesnalzge3.png

Хотя самые многочисленные исследования проведены в изучении гипотезы амилоидного каскада, были предложены и другие интересные гипотезы патогенеза БА, в том числе митохондриального каскада [20]. Также большое внимание исследователи уделили механизмам, приводящим к развитию НФК, основой которых является гиперфосфорилированный, ассоциированный с микротрубочками, тау-протеин [17, 21].
НФК состоят, главным образом, из парных спиралей филаментов, основным компонентом которых является 12kDa-фрагмент тау-протеина. Тау поддерживает сеть микротрубочек нейронов и, соответственно, их структуру. Он состоит из 6 изоформ (352-441 аминокислота). Ген для тау (MAPT) локализован на 17-й хромосоме.
Хотя тау играет центральную роль при БА, а количество клубочков коррелирует со степенью выраженности деменции, мутации в гене тау не приводят к БА. Они ответственны за развитие фронтотемпоральной деменции с паркинсонизмом, которая ассоциирована с хромосомой 17 (FTDP-17). При БА показаны как гиперфосфорилирование, так и патологическое фосфорилирование тау, которые приводят к нарушению структуры и функции нейронов.
Ряд киназ, включающих пролиновые (PDKs), могут быть вовлечены в фосфорилирование тау in vivo, а также 3b-киназа гликогенсинтазы (GSK-3b) и циклин-зависимая протеинкиназа 5 (cdk5), которые ассоциированы с нейрофибриллярной патологией при БА.
На основании данных современных исследований создана модель патогенеза БА, которая может быть использована и для потенциальных терапевтических подходов. Отложение нерастворимой b-формы Аb рассматривают как первичное нейротоксическое воздействие. Аккумуляция Аb в амилоидных пластинках может быть следствием нарушения в клиренсе амилоида или повышения активности протеаз, ответственных за образование Аb (b- и g-секретазы). АроЕ-4 – один из основных факторов риска развития БА – участвует в механизмах отложения Аb-пластинок за счет активации полимеризации Аb или нарушения его клиренса. Микротубулярный тау-протеин подвергается гиперфосфорилированию с вовлечением процессов, связанных с формированием Аb. В свою очередь, оксидативный стресс способствует агрегации тау в нейрофибриллярные клубочки путем образования патологических связей с окисленными протеинами. Патологические изменения в клеточной физиологии и цитоскелетной морфологии влекут за собой дополнительные нейродегенеративные изменения, сопровождающиеся утратой синаптических связей и клеточных рецепторов. Воспалительный ответ на образование Аb усиливает нейрональную дисфункцию и клеточную гибель. Возникающие при этом цитотоксические механизмы сопровождаются накоплением комплемента и освобождением цитокинов за счет активации микроглии. Формирующийся дефицит основных нейротрансмиттеров (в частности, ацетилхолина) и нарушение нейрональных связей клинически проявляются симптомами деменции в виде когнитивных и поведенческих нарушений.

Диагностика БА
Клиническому проявлению болезни, несомненно, предшествует каскад конвергирующих патофизиологических событий. Сохранность когнитивного функционирования на фоне формирования и развития патологических процессов в значительной степени зависит от особенностей течения продромального и начального периодов заболевания. На симптомы когнитивного или функционального снижения могут обратить внимание как сами лица, страдающие БА, так и их окружающие. Продромально-начальная стадия, сопровождаясь различными когнитивными нарушениями, переходит в мягкую и умеренную стадии деменции. Последующие, более тяжелые стадии, сопровождаются полной утратой способности автономного функционирования.
Выделяют БА с поздним (после 65 лет) и ранним (до 65 лет) началом. Заболевание может протекать без осложнений, с делирием, с бредом и манией или с депрессией.
Пациенты с БА обычно демонстрируют исподволь развивающееся прогрессирующее снижение памяти с последующим ухудшением других когнитивных функций в течение нескольких лет. Наряду с утратой памяти у пациентов могут также наблюдаться нарушение речи, ухудшение зрительно-пространственных навыков и исполнительных функций.
С целью облегчения диагностики БА были разработаны различные классификации и диагностические критерии [22-24].
На основании данных Национального института здоровья и Ассоциации родственных нарушений (NIH-ADRDA), Диагностического и статистического руководства по ментальным расстройствам 4-го издания, исправленного (DSM-IV-TR) и Консорциума по созданию регистра болезни Альцгеймера (CERAD) было разработано несколько клинических руководств диагностики БА. Критерии диагностики БА NIH-ADRDA требуют наличия исподволь развивающейся, медленно прогрессирующей потери памяти у находящихся в сознании пациентов. БА не может быть диагностирована у пациентов с помрачением сознания или делирием. Токсические метаболические нарушения, новообразования мозга также должны быть исключены как потенциальные причины деменции у пациента.
Основное внимание этих диагностических руководств сосредоточено на верификации наличия начального, мягкого, медленно развивающегося прогрессирующего снижения памяти. Подчеркивается также нарушение других когнитивных функций. При помощи специальных исследований (комбинации общеклинического, радиологического и лабораторного обследования) должны быть исключены другие возможные причины деменции (например, цереброваскулярное заболевание, дефицит витамина В12, сифилис, патология щитовидной железы и др.). Следование рекомендациям этих руководств существенно улучшает диагностику БА. Разработанные диагностические критерии имеют большое значение не только при рутинном ведении пациентов, но также при отборе и включении больных в терапевтические испытания.

Диагностические критерии деменции типа Альцгеймера Американской психиатрической ассоциации (APA, 2000)
  1. Развивается множественный дефицит познавательных функций, который проявляется одновременно, по крайней мере, в двух:
    • нарушением памяти (способности запоминать новую или воспроизводить ранее запомненную информацию);
    • одним или несколькими нарушениями других когнитивных функций:
      • афазией;
      • апраксией;
      • агнозией;
      • нарушением исполнительных функций.
  2. Когнитивный дефицит по каждому из критериев А1 и А2 влечет за собой существенное нарушение социальной адаптации или способности к трудовой деятельности; при этом отмечается значительное ухудшение состояния по сравнению с преморбидным уровнем.
  3. Течение болезни характеризуется постепенным началом и прогрессированием когнитивного снижения.
  4. Нарушение когнитивных функций по критериям А1 и А2 не зависит от:
    • других заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), которые сопровождаются прогрессирующим снижением памяти и других когнитивных функций;
    • общих заболеваний, которые могут приводить к деменции;
    • состояний, связанных с влиянием различных веществ.
  5. Когнитивный дефицит отмечается не только в делириозном состоянии.
  6. Следует отличать нарушения когнитивных функций, связанные с другими психиатрическими расстройствами, например с депрессивным расстройством или шизофренией).
Клиническая диагностика БА начинается с синдромального диагноза слабоумия.

Критерии синдрома слабоумия
Слабоумие – это снижение памяти и других познавательных функций по сравнению с предыдущим состоянием пациента, что определяется по упадку деятельности и по отклонениям, отмеченным при проведении клинического обследования и нейропсихологических тестов. Диагноз слабоумия не ставится, если у пациента наблюдается нарушение сознания: делирий, сонливость, ступор или кома, либо когда наличие других клинических нарушений препятствует адекватной оценке психического состояния. Диагноз слабоумия ставится на основе поведения пациента и не может быть подтвержден магнитно-резонансной томографией (МРТ)/компьютерной томографией (КТ), электроэнцефалографией (ЭЭГ) или другими инструментальными исследованиями, хотя с их помощью можно выявить определенные причины слабоумия.

Критерии клинического диагноза вероятной БА NINCDS­ADRDA (McKhann G. et al., 1984)
Cлабоумие, установленное на основании клинического и экспериментально­психологического обследований.
Недостаточность в одном или нескольких когнитивных доменах (афазия, апраксия, агнозия, нарушение исполнительных функций).
Прогрессирующее ухудшение памяти и других когнитивных функций.
Отсутствие нарушений сознания.
Начало заболевания в возрасте между 40 и 90 годами, наиболее часто – после 65 лет.
Отсутствие системных нарушений или других заболеваний головного мозга, которые могут приводить к прогрессирующему ухудшению памяти и других когнитивных функций.
В пользу диагноза вероятной БА свидетельствуют:
• прогрессирующее снижение специфических познавательных функций в виде развития афазии, апраксии и агнозии;
• нарушение способности осуществлять повседневную деятельность и изменение стереотипов поведения;
• наличие в семье аналогичных заболеваний, особенно подтвержденных нейропатологически;
• нормальный характер или неспецифические изменения на ЭЭГ (увеличение удельного веса медленной активности);
• признаки атрофии головного мозга, зафиксированные при КТ или МРТ;
• признаки, не противоречащие диагнозу вероятной БА (после исключения других заболеваний ЦНС);
• наличие стадий «плато» при прогрессирующем течении заболевания;
• присоединение симптомов депрессии, бессонницы, раздражительности, делирия, иллюзий, бреда, пароксизмов вербальных, эмоциональных и физических нарушений, сексуальных расстройств и потери массы тела;
• другие неврологические нарушения, особенно на поздних стадиях болезни, такие как нарушения в двигательной сфере – повышение мышечного тонуса, миоклонии или нарушения походки;
• судорожные приступы (на поздних стадиях болезни);
• нормальные для данного возраста результаты КТ или МРТ головного мозга.
Признаки, которые делают сомнительным диагноз вероятной БА:
• очаговые неврологические нарушения, такие как гемипарез, потеря чувствительности, дефекты поля зрения и нарушения координации, на ранних стадиях развития заболевания;
• судорожные приступы или нарушения походки на ранних стадиях заболевания.
Клинический диагноз возможной БА может быть поставлен:
• при слабоумии, если отсутствуют другие неврологические, психиатрические или общие заболевания, которые могли вызвать слабоумие при наличии отклонений в клиническом течении болезни;
• при наличии другого общего заболевания или заболевания головного мозга, которое могло привести к слабоумию, но в данном случае не считается его причиной, когда определяется единичное постепенно прогрессирующее значительное нарушение когнитивной функции при отсутствии другой причины для такого состояния.

Критерии БА
Клинический диагноз вероятной БА можно поставить с уверенностью при наличии типичного постепенного начала слабоумия, которое прогрессирует, при условии, что у пациента нет другого общего заболевания или заболевания головного мозга, которое могло привести к прогрессирующему ухудшению памяти или к другим нарушениям познавательных функций. Следует исключить такие заболевания, как маниакально-депрессивное состояние, болезнь Паркинсона, а также мультиинфарктную деменцию и лекарственную интоксикацию. К менее распространенным заболеваниям, которые могут вызывать слабоумие, относятся заболевания щитовидной железы, пернициозная анемия, сифилис головного мозга и другие хронические инфекции нервной системы, субдуральная гематома, скрытая гидроцефалия, болезнь Гентингтона, болезнь Крейтцфельда – Якоба и опухоли головного мозга.
Диагноз определенной БА требует гистопатологического подтверждения. Клинический диагноз возможной БА может быть поставлен при наличии других серьезных заболеваний, если на основании клинических данных БА можно считать более вероятной причиной прогрессирующего слабоумия. Если симптоматика или течение заболевания в чем-то необычны, лучше ставить клинический диагноз возможной, а не вероятной БА.
Информацию, которая необходима для применения вышеперечисленных критериев, можно получить путем применения стандартных методов исследования: неврологических, психиатрических, клинических и лабораторных, а также путем проведения нейропсихологического тестирования.
Критерии диагноза определенной БА включают клинические критерии вероятной БА и гистопатологическое подтверждение, полученное при биопсии или аутопсии.
Ранние проявления БА – исподволь появляющееся, медленно прогрессирующее (в течение нескольких лет) ослабление памяти. Потери памяти могут сопутствовать медленно прогрессирующие поведенческие изменения. У пациентов в начальной стадии БА присутствуют более или менее очевидное нарушение исполнительной деятельности, речи, и/или зрительно-пространственная дисфункция. В нетипичных случаях нарушение памяти может быть менее очевидным, чем дисфункция в других когнитивных доменах. В более поздних стадиях заболевания у пациентов могут возникать экстрапирамидные симптомы.
Начальное тестирование ментального статуса должно включать: оценку функции внимания и концентрации, памяти на недавние и отдаленные события, речи, праксиса, исполнительных и зрительно-пространственных функций. Короткое стандартное тестирование при помощи краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) является менее чувствительным и специфичным, чем другие специально разработанные более длинные батареи тестов. Тем не менее, скрининговое исследование (MMSE) имеет большое значение для определения состояния пациента.
Депрессия и БА, а также другие виды деменции могут быть взаимосвязаны, и депрессия может быть ошибочно диагностирована как деменция. Последние данные Фремингемского исследования показали 50% увеличение частоты БА и деменции у тех пациентов, у которых была депрессия в исходной точке исследования [25]. В течение 17-летнего периода у 21,6% участников, имевших депрессию в начале исследования, развилась деменция. В то же время в группе участников без депрессии в исходной точке деменция развилась в 16,6% случаев. В другом исследовании была отмечена особенно пагубная роль рекуррентной депрессии. Так, по мере увеличения количества депрессивных эпизодов существенно повышается риск развития деменции [26].
Полное неврологическое обследование проводится для определения признаков других заболеваний, которые могут быть причиной деменции, в первую очередь мультиинфарктных процессов, болезни Паркинсона и т. д. Диффернциальный диагноз следует проводить с афазией, кортико-базальной дегенерацией, деменцией с тельцами Леви, фронто-темпоральной деменцией, болезнью Лима, нейросифилисом, болезнью Паркинсона, прионовыми болезнями, заболеваниями щитовидной железы, болезнью Вилсона и др.
Лабораторное обследование должно быть проведено с целью исключения состояний, которые могут быть причиной когнитивного снижения.
Последние рекомендации Американской академии неврологии включают исследование уровня кобаламина (витамина В12) и скрининговых тестов функции щитовидной железы. Необходимые дополнительные исследования определяются врачом с учетом состояния каждого пациента.
Могут быть проведены следующие лабораторные тесты: оценка показателей клеток крови и кобаламина, исследование уровня печеночных энзимов, анализ уровня тиреоидного стимулирующего гормона (TSH), тесты для исключения сифилиса, уровня витамина D (хотя витамин D не был идентифицирован как обратимая причина деменции, существует возможная связь между недостатком витамина D и когнитивным снижением [27, 28]).
Результаты МРТ- или КТ-сканирования головного мозга при БА могут свидетельствовать о наличии диффузной кортикальной и/или церебральной атрофии. В клинических исследованиях было показано, что атрофия гиппокампа может рассматриваться как валидный биомаркер нейропатологии альцгеймеровского типа. Адекватная структуральная нейровизуализация при помощи МРТ или КТ в таких случаях позволит определить повреждения, которые могут быть другой причиной когнитивного снижения (инсульт, болезнь малых сосудов, тумор и т. д.) [22].
Люмбарная пункция проводится для измерения тау и амилоида в цереброспинальной жидкости [2, 22]. При БА в цереброспинальной жидкости уровень тау и фосфорилированного тау часто повышается, а уровень амилоида обычно низкий. При определении уровня обоих протеинов чувствительность и специфичность составляет, по крайней мере, 80%, но более часто может достигать 90%. При эффективной терапии, когда достигается эффект замедления прогрессирования БА, люмбарная пункция для определения уровня тау и амилоида может быть частью диагностического обследования, особенно если терапия является специфической для БА и может существенно повлиять на развитие заболевания. В то же время рутинные исследования тау и амилоида в цереброспинальной жидкости не рекомендуются. Проведение люмбарной пункции в отдельных случаях может помочь в ведении больных с нормотензивной гидроцефалией, нейросифилисом, нейроборрелиозом, криптококкозом.
Генотипирование аллелей АпоЕ является исследовательским инструментом, который помогает определить риск развития БА в популяции [29]. Генетическое тестирование мутаций АРР и пресенилинов имеет значение для пациентов с ранним началом заболевания.
Для исследовательских целей следует указывать характеристики, по которым могут определяться подтипы БА: случаи заболевания в семье; возникновение заболевания в возрасте до 65 лет; трисомия по хромосоме 21; наличие других нейродегенеративных заболеваний типа болезни Паркинсона.

Терапевтические подходы
В течение последних двух десятилетий в развитых странах мира наблюдается значительный рост числа исследований, направленных на поиск фармакологических средств лечения БА, чему способствует быстрое развитие знаний в области биохимии мозга, генетики и молекулярной биологии.
В соответствии с этиологическими и патогенетическими особенностями БА терапевтическая стратегия при этом заболевании может быть превентивной, симптоматической или болезнь-модифицирующей. Сложность и разнообразие патогенетических процессов требуют использования препаратов с различным механизмом действия.
Механизм действия санкционированных в настоящее время препаратов для лечения БА основаны на модуляции нейротрансмиттеров – ацетилхолина и глутамата. Болезнь-модифицирующая терапия могла бы замедлить начало заболевания и/или скорость его прогрессирования. Хотя испытания III фазы для ряда потенциальных болезнь-модифицирующих препаратов завершены, ни по одному из них не получены достоверные данные эффективности, следовательно, ни один из них не был санкционирован для применения при БА.
Стандартное медикаментозное лечение БА включает ингибиторы ацетилхолинэстеразы и антагонисты NMDA-рецепторов [2, 30-33].
Большинство исследований по созданию лекарственных средств для лечения больных БА было направлено на обеспечение когнитивного улучшения путем разнообразного нейротрансмиттерного манипулирования. При этом одной из основных целей было воздействие на холинергическую нейротрансмиссию. Многочисленные данные подтверждают, что холинергическая система, которая модулирует информационные процессы в гиппокампе и неокортексе, повреждается на ранних этапах формирования БА.
Результаты исследований дают основание полагать, что клиническая манифестация БА связана с утратой холинергической иннервации в коре головного мозга. Доказана дегенерация при БА синтезирующих ацетилхолин (АХ) нейронов в базальных структурах переднего мозга, а также их кортикальных синапсов. Тяжесть болезни коррелирует со степенью снижения уровня ацетилхолинтрансферазы – ключевого энзима синтеза АХ. Фармакологическая блокада центральных мускариновых и никотиновых холинергических нейротрансмиссий оказывала неблагоприятное воздействие на воспроизведение усвоенного ранее и запоминание нового материала как у молодых, так и у здоровых пожилых людей. На постсинаптической мембране центрального холинергического синапса у человека описаны пять мускариновых рецепторов. Изменение их количества и функции было отмечено у больных БА с когнитивным снижением. Установлено также, что в мозге больных БА значительно уменьшается плотность пре- и постсинаптических никотиновых рецепторов. В эксперименте показано, что стимуляция никотиновых рецепторов сопровождается освобождением АХ и повышением регуляторной функции рецепторов, улучшением процессов обучения и памяти. В последние годы в качестве перспективных препаратов терапии при БА рассматривают агонисты мускариновых и никотиновых холинорецепторов.
На уровне центрального холинергического синапса имеется несколько возможных точек фармакологического воздействия с целью достижения симптоматического терапевтического эффекта. На пресинаптическом уровне усилия были направлены на увеличение синтеза АХ с помощью его предшественников – холина, лецитина и ацетил-карнитина. Однако при использовании этих препаратов возникли сложности, связанные с трудностью прохождения их через гематоэнцефалический барьер, короткой продолжительностью действия и узким терапевтическим индексом. В настоящее время проводятся клинические испытания мультитрансмиттерных пресинаптических рилизинг-агентов с более широким спектром действия.
Наиболее эффективными в лечении БА оказались ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Тетрагид-роаминоакридин – первый антихолинэстеразный препарат центрального действия, который был использован в лечении больных БА. Наиболее широко и успешно используемыми современными препаратами этой группы являются донепезила гидрохлорид и ривастигмин.
Центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы препятствуют расщеплению ацетилхолина. Пациенты, применяющие центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы, демонстрируют более медленное снижение когнитивных функций по сравнению с теми, которые принимают плацебо.
Следует избегать назначения препаратов с центральным антихолинергическим эффектом лицам с БА. Медикаменты с антихолинергическим эффектом, такие как дифенгидрамин и трициклические антидепрессанты, могут быть причиной когнитивной дисфункции. В связи с этим очень важен тщательный контроль препаратов, которые принимают пациенты, с целью исключения медикаментов, обладающих центральным антихолинергическим эффектом.
Установлено, что при БА имеет место снижение уровня норадреналина, дофамина, серотонина и глутамата, а также широкий спектр изменений нейропептидов. Глутамат, аспартат и другие аминокислоты обладают двойственным эффектом: с одной стороны, они способны улучшать когнитивные функции, с другой – они нейротоксичны.
По современным представлениям, система NMDA-субтипа глутаматных рецепторов мозга является основным звеном, регулирующим нейромедиатор, в гомеостазе ионов кальция в нервных клетках и участвует как в процессах обучения и памяти, так и в развитии нейродегенеративных («эксайтотоксических») процессов.
Стимуляция NMDA-рецепторов приводит к долговременной постсинаптической потенциации, являющейся важным механизмом памяти. Установлено, что на фоне когнитивного снижения имеет место дегенерация глутаматергических нейронов на кортикальном уровне. В то же время когнитивные нарушения, в частности связанные с травмой, сопровождаются чрезмерной стимуляцией глутаматных рецепторов. Внеклеточный глутамат в культуре человеческих нейронов стимулирует возникновение НФК и амилоидных бляшек, подобных образующимся при БА. Двойственная роль глутаматергической системы в физиологических и патологических процессах, связанных с когнитивными функциями, позволяет рассматривать эффективные регуляторы глутамат-рецепторного комплекса как перспективные терапевтические средства для лечения и предупреждения БА. В качестве препарата такого типа предложен акатинол мемантин.
Антагонист NMDA-рецепторов мемантин улучшает глутаматергическую трансмиссию на уровне NMDA-рецепторов. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США рекомендует этот препарат для лечения умеренной и выраженной стадии БА. Ряд исследований продемонстрировали безопасность одновременного назначения мемантина с ингибиторами ацетилхолинэстеразы.
В настоящее время продолжаются экспериментальные и клинические исследования церебролизина. Применение при БА церебролизина обусловлено его нейропротекторным действием и уникальной нейроспецифической активностью, сходной с активностью фактора роста нервов. Последние исследования показали, что церебролизин оказывает регулирующее влияние на активацию киназ CDK-5 и GSK-3b и таким образом уменьшает процессы гиперфосфорилирования, имеющие большое значение в патогенезе БА. Нейромодулирующее и нейроиммунотрофическое действие церебролизина способствует улучшению синаптической передачи, ингибированию патологической активации микроглии и апоптоза. Препарат оказывает нейрозащитное действие при интоксикации глутаматом и процессах окислительного повреждения [34-36].
Антидепрессанты могут играть важную роль в лечении нарушений настроения у пациентов с БА. Депрессия наблюдается более чем у 30% пациентов с БА. Часто симптомы депрессии возникают до клинически диагностированной БА. Таким образом, облегчение этого частого коморбидного состояния может улучшить когнитивное функционирование [37-40].
Другие модуляторы настроения, такие как вальпроевая кислота, могут быть полезны в лечении разрушительного поведения и вспышек гнева, которые могут быть у пациентов, преимущественно в умеренной и выраженной стадии заболевания.
Разнообразие поведенческих и фармакологических интервенций могут временно смягчать такие клинические проявления БА, как тревога, ажитация, депрессия и психотические симптомы [2, 37]. Эффективность этих интервенций, как правило, незначительная и временная, и они не предупреждают ухудшение состояния пациента.
Поведенческие вмешательства ранжируются от помещения пациентов в специальные центры до обучения опекунов особенностям реагирования и ведения больных с когнитивными и поведенческими проявлениями БА. Поведенческая терапия часто комбинируется с широко применяемыми фармакологическими средствами, такими как анксиолитики, при тревоге и ажитации, нейролептики при аберрантном и/или асоциальном поведении и антидепрессанты или стабилизаторы настроения при нарушении настроения и специфических проявлениях (например, эпизодах гнева или ярости). В 2005 г. FDA приняло решение добавить так называемое понятие «черный ящик предупреждения» при использовании атипичных нейролептиков в лечении таких вторичных симптомов БА, как ажитация. Анализ полученных данных свидетельствует об увеличении риска смерти или инсульта при приеме этих препаратов по сравнению с плацебо. В 2008 г. в «черный ящик предупреждения» были включены галоперидол, прохлорперазин, тиоридазин и хлорпромазин по тем же причинам. Общей рекомендацией является использование этих веществ как можно реже и в минимально возможной дозе с целью минимизации побочных эффектов, в частности у людей старшего возраста.
Многие исследования свидетельствуют о наличии интенсивного воспалительного процесса в мозге лиц, страдающих БА. Эпидемиологические испытания показали, что у пациентов, длительно принимающих противовоспалительную терапию, риск развития БА снижается. Тем не менее, в настоящее время ни одно рандомизированное клиническое исследование в течение более 6 месяцев не продемонстрировало убедительной эффективности противовоспалительных препаратов в замедлении скорости прогрессирования БА.
Не имеется также убедительных данных, подтверждающих, что у женщин, страдающих БА, назначение эстрогенов приводило к уменьшению симптомов или замедлению прогрессирования заболевания по сравнению с группой пациенток, принимавших плацебо.
Повышение уровня свободных радикалов в мозге обладает нейротоксическим эффектом. Направление дальнейшего поиска лечения симптомов БА с использованием современных «препаратов-ловушек свободных радикалов» представляет определенный интерес.
В последние 10 лет было проведено большое количество клинических исследований, многие продолжаются в настоящее время. Целью этих исследований было уменьшение токсических амилоидных фрагментов в мозге. Использовано широкое разнообразие подходов. Эти исследования включали: вакцинацию амилоидом, введение моноклональных антиамилоидных антител, селективных агентов, снижающих уровень амилоида, хелатирующих агентов с целью предупреждения полимеризации амилоида, улучшение удаления амилоида из мозга, ингибиторы b-секретазы для предупреждения образования нерастворимых фрагментов Аb и др. Также продолжаются исследования с агентами, которые могут предупредить или реверсировать интенсивность тау-фосфорилирования и, следовательно, уменьшить образование НФК.
Изменения в головном мозге, связанные с БА, начинаются задолго (десятилетия) до появления симптомов клинической деменции. Многие исследователи предполагают, что болезнь-модифицирующая терапия может быть значительно более эффективной, если ее проводить в предсимптоматической стадии БА. В исследованиях идентифицируются пациенты с повышенным риском развития деменции, в частности с наличием синдрома умеренных когнитивных нарушений, с помощью нейропсихологических, нейровизуализационных и генетических методов.
В настоящее время все больше внимания уделяется роли ментальной активности в развитии и течении БА. Умственная активность должна подбираться с учетом обоснованного для пациента уровня сложности. Задания должны быть интерактивными и организованы таким образом, чтобы давать возможность пациентам находить и исправлять ошибки. Особенно важно, чтобы эта активность проводилась в манере, исключающей чрезмерную фрустрацию. Идеальной мотивацией для пациентов является частое регулярное проведение занятий, активирующих умственную деятельность. Ряд исследователей предприняли попытки использования методики, известной как когнитивная реабилитация. Результаты этого подхода остаются дискуссионными, должны быть проведены солидные экспериментальные исследования для определения пользы использования этого подхода при БА.
Рутинная физическая активность и упражнения влияют на прогрессирование заболевания и, возможно, имеют церебральный протективный эффект [41]. Увеличение нагрузки на кардиореспираторную систему при тренировке ассоциируется с более высоким объемом гиппокампа у пациентов с начальной стадией БА. Существует предположение, что кардиореспираторный фитнесс может модифицировать связанную с БА атрофию мозга [42].
Таким образом, оптимальная организация помощи больным БА должна предусматривать несколько важных направлений:
• раннюю диагностику начальной стадии заболевания;
• патогенетически обоснованную медикаментозную терапию;
• социальную реабилитацию;
• специальный уход за больными с использованием различных видов психотерапевтического воздействия и тренировки памяти;
• социально-экономическую, психотерапевтическую и медицинскую поддержку лиц, ухаживающих за больными.

Литература
1. Qui C., Fratiglioni L. Epidemiology of Alzheimer’s disease. ONPL Alzheimer’s Disease. – 2009. – . 17-26.
2. Alzheimer's Association. 2010 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer's & Dementia. – 2010. – 6. –. 158-194.
3. Piau A., Nourhashйmi F., Hein C., Caillaud C., Vellas B. Progress in the development of new drugs in Alzheimer's disease. J Nutr Health Aging, 2011;15(1):45-57.
4. Hebert L.E., Scherr P.A., Bienias J.L., Bennett D.A., Evans D.A. Alzheimer disease in the US population: prevalence estimates using the 2000 census. Arch Neurol. Aug 2003;60(8):1119-22.
5. ADI Report, 2010
6. Plassman B.L., Langa K.M., Fisher G.G., et al. Prevalence of dementia in the United States: the aging, demographics, and memory study. Neuroepidemiology. – 2007. – 29 (1-2). – . 125-32.
7. Rocchi A., Orsucci D., Tognoni G., Ceravolo R., Siciliano G. The role of vascular factors in late-onset sporadic Alzheimer's disease. Genetic and molecular aspects. Current Alzheimer Research. – 2009. – 6 (3). – . 224-37.
8. S Roriz-Filho J., Sб-Roriz T.M., Rosset I, Camozzato A.L., Santos A.C., Chaves M.L. et al. (Pre)diabetes, brain aging, and cognition. Biochim Biophys Acta. – 2009. – 1792 (5). – 432-43.
9. Naderali E.K., Ratcliffe S.H., Dale M.C. Obesity and Alzheimer's disease: a link between body weight and cognitive function in old age. American Journal of Alzheimers Disease and Other Dementias. Dec-2010 Jan 2009. – 24 (6). – . 445-9.
10. de la Monte S.M. Insulin resistance and Alzheimer's disease. BMB Reports. – 2009. – 42 (8). – . 475-81.
11. Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allg Z Psychiat, 1907;64:146-8.
12. Braak H., Braak E., Grundke-Iqbal I. et al. Occurrence of neuropil threads in the senile in Alzheimer’s tangles and neuritic plaques. Neurosci Lett. Apr 24 1986;65(3):351-5.
13. Giannakopoulos S., Kovari E., Gold G. et al. Pathological Substrates of Cognitive Decline in Alzheimer’s Disease. Frontiers ofNeurology and Neuroscience,2009, 24,20-29.
14. Dickson D.W. Neropathological diagnosis of Alzheimer’s Disease: a perspectivefrom longitudinal clinicopathological studies. Neurobiol. Aging 1997; 18, S21-S26.
15. Hardy J. A hundred years of Alzheimer’sdisease research.Neuron, 2006, 52, 3-13.
16. Savva G.M., Wharton S.B., Ince P.G., Forster G., Matthews F.E., Brayne C. Age, neuropathology, and dementia. N Engl J Med. May 28 2009;360(22):2302-9.
17. Shelley J., Dawban A., Dawban D. Pathophysiology of Alzheimer’s disease. ONPL Alzheimer’s Disease, 2009, 27- 35.
18. LaFerla F.M., Green K.N., Oddo S. Intracellular amyloid-in Alzheimer’s disease. Nature Rewiews Neuroscience, 2007, 8, 499-509.
19. Tabatona M., Tamagnob E. The molecular link between - and -secretase activity on the amyloid precursor protein. Cell Mol. Life Sci.,200,64,2211-18.
20. Swerdlow R.H., Khan S.M. The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis: an update. Experimental Neurology. Aug 2009;218(2):308-15.
21. Ballatore C., Lee V., Trojanovski J. Tau-mediated neurodegeneration in Alzheimer’s disease and related disorders. Nature Reviews Neuroscience, 2007,8,663-72.
22. Waldemar G. Diagnosing of Alzheimer’s disease in clinical practice. ONPL Alzheimer’s Disease, 2009, 37-50.
23. Dubois B., Feldman H., Jacova C. et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurology, 6, 734-46.
24. Waldemar G., Dubois B., Emre M. et al. Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur J Neurol, 14, e1-e26.
25. Saczynski J.S., Beiser A., Seshadri S., Auerbach S., WolfP.A., Au R. Depressive symptoms and risk of dementia: the Framingham Heart Study. Neurology. Jul 6 2010;75(1):35-41.
26. Dotson V.M., Beydoun M.A., Zonderman A.B. Recurrent depressive symptoms and the incidence of dementia and mild cognitive impairment. Neurology. Jul 6 2010;75(1):27-34.
27. Annweiler C., Schott A.M., Allali G. et al. Association of vitamin D deficiency with cognitive impairment in older women: cross-sectional study. Neurology. Jan 2010;74(1):27-32.
28. Buell J.S., Dawson-Hughes B., Scott T.M. et al. 25-Hydroxyvitamin D, dementia, and cerebrovascular pathology in elders receiving home services. Neurology. Jan 2010;74(1):18-26.

Полный список литературы, включающий 42 пункта, находится в ред
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип