Разделы: Обзор |

Терапевтические возможности лечения рассеянного склероза: новые подходы

Рассеянный склероз (РС) – хроническое прогрессирующее заболевание, которое обычно развивается у лиц молодого возраста и сопровождается инвалидизацией. По некоторым оценкам, в мире насчитывается около 2 млн больных РС. Несмотря на отсутствие этиотропной терапии, в последние годы появляются новые препараты и методы лечения заболевания. A. Miravalle и J.R. Corboy из Университета Колорадо (Денвер, США) в статье «Therapeutic options in multiple sclerosis: five new things», опубликованной в журнале Neurology (2010; Vol. 75, № 18 (Suppl 1): S22-27), провели обзор релевантной литературы и описали новые подходы к лечению РС.

Терапия пациентов с РС становится все более разнообразной: ведется разработка новых симптоматических препаратов, таких как дальфампридин; более популярным становится использование болезнь-модифицирующих препаратов (БМП), характеризующихся как повышенной по сравнению со «стандартными» иммуномодуляторами эффективностью, так и высоким риском (натализумаб и ритуксимаб); появились пероральные БМП, такие как финголимод, кладрибин, терифлюномид, лаквинимод; внедряются новые восстановительные методы терапии, такие как использование стволовых клеток, предшественников нервных клеток, антител к повторам, богатым лейцином и иммуноглобулиновому (Ig) домену белка 1, связывающего Nogo-рецептор, так называемых LINGO-антител. Такое расширение терапевтических подходов обусловлено новыми данными, свидетельствующими о том, что возможной причиной развития РС может являться нарушение венозного оттока – так называемая хроническая цереброспинальная венозная недостаточность, и постоянно ведущейся фундаментальной патофизиологической дискуссией о взаимосвязи воспалительных и дегенеративных процессов у пациентов с РС. Принимая во внимание трудности выбора среди многих терапевтических подходов, в данной статье описывается пять новых методов лечения РС, опробованных пациентами и их лечащими врачами в 2010 г.

Восстановление и регенерация нервной ткани
Несмотря на то что многие пациенты отмечают некоторое улучшение качества жизни на фоне приема натализумаба, в большинстве случаев одобрение FDA получают те БМП, результатом действия которых является стабилизация состояния больного и отсутствие прогрессирования заболевания. Механизм действия всех БМП, разрешенных FDA к применению, реализуется через их влияние на иммунную систему, обозначаемое иммуномодуляцией, селективной иммуносупрессией/иммунной делецией, или более общей иммуносупрессией. Учитывая большое количество пациентов с РС и стойким или прогрессирующим неврологическим дефицитом, а также неэффективность влияния существующих препаратов на основные причины развития первично и вторично прогрессирующего РС, возникла необходимость в разработке эффективных методов нейропротекции, ускоряющих процессы восстановления нервной ткани или обеспечивающих поступление клеток, необходимых для ее регенерации.
Белок-1, связывающий Nogo-рецептор, который содержит в своей структуре повтор, богатый лейцином, и Ig-домен (LINGO-1), является трансмембранным белком, селективно экспрессируемым на поверхности нейронов и олигодендроцитов головного и спинного мозга. Он ингибирует рост аксонов и дифференциацию предшественников олигодендроцитов в зрелые олигодендроциты, способные миелинизировать нервные волокна центральной нервной системы (ЦНС). На животных моделях (в качестве модели РС использовали экспериментальный аллергический энцефаломиелит) было показано, что у мышей с «выключенным» LINGO-1, а также при введении интактным мышам моноклональных LINGO-антител клинические проявления экспериментального аллергического энцефаломиелита, повреждения аксонов и миелиновых оболочек были существенно менее выраженными. Эти улучшения отмечались на фоне значительного увеличения степени дифференциации предшественников олигодендроцитов в зрелые олигодендроциты. В настоящее время проводится І фаза клинических исследований по применению моноклональных антител к LINGO-1 у пациентов с РС.
Одним из методов лечения РС и других аутоиммунных заболеваний является трансплантация аутологичных (собственных) стволовых клеток при проведении цитостатической терапии. Хотя этот метод давно изучается как способ лечения РС и других аутоиммунных заболеваний, основное внимание уделялось исследованию процессов «перезагрузки» иммунной системы, а процессы нейропротекции и первичной нейрорепарации оставались вне поля зрения ученых. В открытых нерандомизированных исследованиях было показано, что проведение такой терапии у пациентов с РС способствовало стабилизации ранее прогрессирующего заболевания. В недавней публикации Burt et al. сообщают о позитивной динамике в виде улучшения хотя бы на 1 балл от исходного уровня по расширенной шкале оценки инвалидности (EDSS) у 17 из 21 пациента с частыми рецидивами заболевания спустя 37 месяцев после проведения терапии. Однако дизайн данных исследований не давал возможности конкретизировать, что именно – проведение цитостатической терапии, трансплантация стволовых клеток или сочетание данных методов – способствовало стабилизации заболевания или наступлению улучшения. Подобные исследования в настоящее время проводятся в Клинике Оттавы (Канада).
При терапии экспериментального аллергического энцефаломиелита положительные эффекты имели место как на фоне введения мезенхимальных стволовых клеток (клеток костного мозга после удаления гематопоэтических стволовых клеток), так и предшественников нервных клеток. Как сообщается в обзоре Freedman et al., хотя механизм действия мезенхимальных стволовых клеток остается невыясненным, существует предположение, что они оказывают иммуномодулирующее (способствуют развитию иммунологической толерантности, подавляют гуморальный иммунный ответ В-клеток, превращают моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (CCL2) из агониста в антагониста Т-клеток), нейропротекторное (запускают антиапоптозные и антиоксидантные механизмы, способствуют высвобождению трофических факторов) и нейрорепаративное действие (усиливают дифференциацию предшественников олигодендроцитов в зрелые олигодендроциты).
В недавней публикации Rice et al. представлены результаты трансплантации аутологичных стволовых клеток цельного костного мозга без дополнительной очистки или селекции 6 пациентам с прогрессивно-рецидивирующим РС, без проведения предварительной адаптационной или цитостатической терапии.
По результатам І фазы клинических исследований показано, что все 6 пациентов хорошо перенесли данную процедуру, без развития побочных эффектов и патологических изменений на МР-томограммах го-ловного мозга, полученных через 3 месяца после трансплантации. Спустя 12 месяцев показатели по шкале EDSS и шкале комплексной оценки функций при рассеянном склерозе (MSFC) были стабильны, отмечены незначительные улучшения относительно исходного уровня по шкале влияния рассеянного склероза (MSIS-29) и умеренные улучшения мультимодальных вызванных потенциалов, свидетельствующие о протекании процессов нейрорепарации. Сходные исследования уже проводятся или вскоре начнутся в больнице Хадасса (Израиль) и Кливлендской клинике (США). Планируется проведение исследований по применению предшественников олигодендроцитов у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, травмами спинного мозга и наследственными лейкодистрофиями.

Хроническая цереброспинальная венозная недостаточность
Несмотря на то что многие считают РС аутоиммунным заболеванием, данные, подтверждающие эту концепцию, неубедительны. К примеру, нет данных о том, что иммуноглобулины, обнаруживаемые в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов с РС, атакуют какие-либо белки миелиновых оболочек. Появилась новая теория, согласно которой причиной развития РС может являться нарушение венозного оттока по некоторым венам головного и спинного мозга. В 2007 г. в серии статей Zamboni et al. из Италии на основании сравнения при помощи метода транскраниальной цветной дуплексной сонографии (ТЦДС) 60 лиц контрольной группы с 89 пациентами с РС было показано, что развитие данного заболевания ассоциировано с повышением риска нарушения притока и/или оттока крови по средним мозговым венам и в поперечном синусе. Был введен термин «хроническая цереброспинальная венозная недостаточность». В последующем авторы продолжили изучать проблему с помощью методов ТЦДС и цветной эходоплерографии, позволяющей получать снимки экстракраниальных вен. Исследовав пять возможных зон нарушения строения вен, со 100% специфичностью и 100% чувствительностью авторы выявили, что у 65 лиц с РС присутствуют нарушения, по меньшей мере, в 2 из 5 зон (не менее 2 у всех пациентов), в то время как ни у кого из 235 лиц контрольной группы не обнаружено от 2 до 5 таких нарушений. После проведения катетеризации непарной и внутренней яремной вен полученные результаты были подтверждены для всех 65 пациентов с РС. В последовавшем 18-месячном открытом исследовании терапевтического применения баллонной ангиопластики у этих 65 пациентов не было зарегистрировано существенных различий в числе ежегодных рецидивов заболевания по сравнению с исходным, однако число лиц без рецидивов и повреждений, выявляемых методом МРТ с контрастным усилением гадолинием, увеличилось. Спустя 6 и 18 месяцев у пациентов с рецидивно-ремиттирующей формой РС (ВРРС) отмечалось улучшение показателей как физической, так и психической составляющих качес-тва жизни. Однако у больных с прогрессирующей формой заболевания эти улучшения были минимальными и наблюдались только спустя 6 месяцев, а не 18 после проведения ангиопластики. Следует отметить, что все пациенты продолжали прием назначенных им БМП. Повторный стеноз внутренних яремных вен наблюдался примерно в 50% случаев. Весной 2010 г. на стендовой сессии ежегодного съезда Американской академии неврологии, проходившего в Торонто (Канада), Zamboni также показал, что значительная доля патологии строения вен может быть обусловлена врожденной недостаточностью клапанов этих вен, однако количество исследованных пациентов остается незначительным. Тем не менее, даже если предположить истинность данного наблюдения, остается невыясненным, являются ли эти нарушения строения причиной развития РС или же они развиваются вследствие заболевания. Кроме того, обсуждаемые исследования имеют целый ряд методологических ограничений, в частности отсутствие слепого метода в дизайне исследования и верификации результатов другими клиниками, использование одного и того же сонографа и т. д. В пресс-релизе от 9 февраля 2010 г. исследователей из Университета Буффало (Нью-Йорк, США), проходивших обучение у Zamboni, сообщалось о наличии, по меньшей мере, 1 из 5 маркерных нарушений у 62,5% из 280 пациентов с РС и 25,9% из 220 лиц контрольной группы (несколько более низкие проценты для обеих групп были получены при выполнении условия о наличии не менее 2 нарушений). Таким образом, им не удалось повторить значимые 100% чувствительность и 100% специфичность, наблюдавшиеся при изучении итальянской группы пациентов. Кроме того, исследователями из Университета Буффало в сотрудничестве с итальянскими учеными было показано, что у лиц с РС объем интракраниальных вен был значительно ниже, чем у таковых контрольной группы. Однако остается неясным, каким образом изменение венозного оттока приводит к снижению объема этих вен. Следует отметить, что в 2 недавних контролируемых слепых исследованиях, в которых применяли МРТ (фазово-контрастную и контрастно усиленную) и ТЦДС, повторить результаты итальянских и американских ученых не удалось. В заключение следует сказать о выделении Американским национальным обществом по борьбе с рассеянным склерозом и Канадским обществом по борьбе с РС 7 грантов сроком на 2 года для проведения независимых исследований с применением различных методик и контрольных групп для уточнения наличия связи хронической цереброспинальной венозной недостаточности и РС.

Биомаркеры РС
Биомаркером называется вещество, присутствующее в норме, возникающее при патологии или при ответе на проведение медикаментозной терапии и поддающееся объективному измерению. Свойствами идеального биомаркера являются: точность, воспроизводимость, высокая чувствительность при изменении течения/прогрессирования заболевания и значительная корреляция с другими верифицированными методами оценки. Выявление таких маркеров позволит диагностировать РС уже на ранних стадиях, предсказывать развитие заболевания в группах высокого риска и прогнозировать ответ пациентов на проводимую терапию.
Несмотря на то что синтез интратекальных IgG антител обладает относительной чувствительностью и является высокоспецифичным индикатором демиелинизации нервных волокон, наличие олигоклональных полос иммуноглобулинов и синтез IgG-антител в СМЖ пациентов не является патогномоничным для РС и может иметь место при других воспалительных неврологических заболеваниях. В некоторых исследованиях высказывается предположение, что наличие олигоклональных полос IgM-антител является более специфическим маркером РС и прогностическим фактором тяжелого течения заболевания и высокой частоты рецидивов. У пациентов с РС отмечено также повышение концентрации интратекальной растворимой формы васкулярной молекулы клеточной адгезии (sVCAM-1), что может служить прогностическим фактором прогрессирования заболевания и развития достоверного РС у пациентов с клинически изолированным синдромом. В недавних исследованиях было показано увеличение концентраций a1-антихимотрипсина (A1AC), a2-макроглобулина (A2MG) и фибулина 1 в СМЖ пациентов с ВРРС по сравнению с контролем. В другом исследовании показано, что периоды активного иммунного ответа при РС сопровождаются появлением сывороточных IgG-антител против ядерного антигена 1 вируса Эпштейна-Барр, причем такое появление сильно коррелирует с формированием очагов, выявляемых методом МРТ с контрастным усилением гадолинием.
МРТ стала важным методом ранней диагностики РС. На ранней стадии заболевания по наличию на МРТ-снимках очагов в спинном мозге и субтенториально, выявляемых при контрастном усилении гадолинием, можно сделать весьма достоверный шестилетний прогноз о прогрессировании заболевания и наступлении инвалидности. Перспективным обещает быть и использование нетрадиционных методов МРТ, отличительной особенностью которых является значительное снижение регионарного коэффициента передачи намагниченности, отмеченных у пациентов с клинически изолированным синдромом, и оценивание по шкале MSFC. Снижение уровня N-ацетиласпартата и увеличение миоинозитола и креатина во внешне неизмененном белом веществе у лиц с клинически изолированным синдромом, возможно, свидетельствует об обширном аксональном повреждении, быстром прогрессировании заболевания до клинически достоверного РС и о значительном нарушении функций в течение последующих 3 лет.
Одним из БМП первой линии терапии РС является b-интерферон (b-ИФН), который существенно замедляет прогрессирование заболевания. Однако хороший ответ на терапию наблюдается лишь в половине случаев. Из 26 пациентов с ВРРС ответ на лечение b-ИФН отсутствовал у 14. После изучения состава сывороточных цитокинов было показано существенное, по сравнению с ответившими на терапию больными, повышение уровня интерлейкина 17 у 6 резистентных пациентов (p < 0,001). Характерным для больных, не ответивших на лечение, было наличие рецидивов заболевания и их дальнейший перевод на терапию стероидами. Прогностическими факторами восприимчивости пациента к терапии b-ИФН могут стать различные маркеры, включая маркеры эндогенного синтеза b-ИФН. Еще одним возможным маркером биологического ответа на введение b-ИФН является наличие белка устойчивости к миксовирусам А, антивирусного белка, индукция синтеза которого производится исключительно интерферонами 1-го типа. Количественное определение уровня экспрессии миксовирусов А может стать маркером активности препаратов ИФН.

Эффективность и безопасность применения новых пероральных препаратов
Последние 10 лет ознаменовались разработкой новых перспективных нейротерапевтических подходов и их апробацией в лечении РС. В том числе были разработаны два препарата с высокой эффективностью и хорошими профилями безопасности и переносимости, находящиеся сейчас на рассмотрении в FDA.
Так, препарат для перорального применения финголимод (FTY720) является аналогом сфингозин-1-фосфата (S1P) и агонистом S1P-рецепторов. Механизм его действия заключается в блокировании выхода лимфоцитов из вторичных лимфоидных органов. За последние несколько лет появилось много исследований эффективности применения данного препарата в лечении пациентов с РС. При сравнении эффективности финголимода и ИФН-1a для внутримышечных инъекций было показано, что недельный пероральный прием финголимода (в дозе 0,5 мг/сут) приводил к снижению годичной частоты рецидивов на 52%, относительно ИФН-1a (p < 0,001; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,12-0,21). Подобные результаты были получены еще в одном исследовании по изучению эффективности применения различных дозировок финголимода (1,25 и 0,5 мг). Отмечалось снижение годичной частоты рецидивов на 60 и 54% соответственно (p < 0,001; 95% ДИ 0,13-0,19 и 0,15-0,22 соответственно) по сравнению с плацебо. Кроме того, прием финголимода также способствовал снижению скорости прогрессирования заболевания и наступления инвалидности на 3-м и 6-м месяцах двухлетнего исследования (отношение рисков составило 0,68 при дозировке 1,25 мг и 0,70 – при 0,5 мг).
Побочные эффекты применения этого препарата включали брадикардию, назофарингит, одышку, головные боли, диарею и тошноту. Более высокая частота развития первичной брадикардии отмечалась при приеме высоких доз. Также было зафиксировано три случая развития базальноклеточной и плоскоклеточной карцином и один случай развития меланомы. Смертельный исход зафиксирован в двух случаях; причинами смерти стали развитие внутримозговых вирусных инфекций сложного и простого герпеса. Зафиксирован один случай геморрагического энцефалита с невыясненной причинной взаимосвязью и по одному летальному и нелетальному случаю развития лимфомы.
Кладрибин, аналог пуриновых нуклеозидов, оказывает лимфоцитотоксический эффект путем встраивания в ДНК пролиферирующих и «дремлющих» клеток с высоким уровнем активности дезоксицитидинкиназы (лимфоцитов и моноцитов) и последующим блокированием процесса репликации, что приводит к повреждению ДНК и гибели клетки. Помимо лимфоцитотоксического эффекта, кладрибин обладает эпигенетическим действием путем ингибирования S-аденозил-гомоцистеингидролазы, тем самым препятствуя метилированию ДНК. По результатам недавно завершившейся III фазы клинических исследований эффективности препарата перорального применения кладрибина у лиц с ВРРС (два 4-5-дневных курса в течение первого года терапии по 3,5 мг/кг/сут), было показано снижение ежегодного количества наступления рецидивов на 58%, в сравнении с плацебо, спустя 2 года после начала приема. Отсутствие наступления рецидивов зафиксировано у 80 и 61% пациентов, принимавших кладрибин и плацебо соответственно (p < 0,001 в обоих случаях). На фоне приема кладрибина отмечено снижение риска прогрессирования заболевания и наступления инвалидности на 30% относительно контроля. Прием данного препарата был сопряжен с развитием таких побочных эффектов, как головные боли, назофарингит, развитие инфекций верхних дыхательных путей и тошнота. На фоне применения кладрибина отмечено повышение частоты развития лимфопении (22%).
У 2,3% пациентов прием таблетированной формы был ассоциирован с развитием кожных проявлений герпетической инфекции, которые, однако, хорошо поддавались превентивной терапии.
Согласно приведенным выше результатам клинических исследований, данные препараты обладают высокой эффективностью, и в то же время их прием сопряжен со значительным риском. Каковой будет их роль в терапии пациентов как с первично, так и ранее диагностированным РС, покажет время.

Риск развития прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне приема натализумаба
Натализумаб, моноклональное антитело человека, связываясь с a4-интегринами по b1- и b7-эпитопам и предотвращая миграцию Т- и В-лимфоцитов в СМЖ, снижает уровень воспалительного иммунного ответа и выраженность повреждений РС. Показана высокая эффективность применения натализумаба в лечении рецидивирующих форм РС. Однако вскоре после получения одобрения на применение препарата в 2004 г. было показано, что прием натализумаба ассоциирован с развитием прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) – редко встречающейся оппортунистической вирусной инфекции ЦНС, вызываемой полиомавирусом человека 2 (JCV) и приводящей к демиелинизации нервных волокон. Вследствие этого в 2005 г. вышел временный запрет на любое применение данного препарата. Антитела к JCV обнаруживаются у 50-86% взрослого населения, контактирующего с данным вирусом еще в раннем детстве. Считается общепринятым, что у здоровых людей JCV персистирует в костном мозге и почках, оставаясь в латентном состоянии, и способен вызывать развитие вирусной инфекции лишь при иммуносупрессивных состояниях. Однако в недавних исследованиях было высказано предположение о фоновом течении инфекции, вызванной персистирующим в организме вирусом, и ее переходе в острую форму при дисфункции иммунной системы. Кроме того, существует вероятность локализации JCV в головном мозге здоровых людей и реактивации данного вируса на фоне приема иммуносупрессантов. Прием натализумаба сопровождается усилением миграции из костного мозга гематопоэтических стволовых клеток и предшественников В-лимфоцитов. На фоне применения данного препарата в крови пациентов с РС отмечалось увеличение титра CD34+ клеток и повышение уровня экспрессии генов, связанных c процессами созревания В-лимфоцитов. Такие изменения являются чрезвычайно благоприятными для JCV, который, прежде чем привести к развитию ПМЛ, способен долгое время оставаться в костном мозге в латентном состоянии и использовать генетический аппарат В-лимфоцитов для инициации вирусной мультипликации. Данные утверждения, однако, были опровергнуты после недавнего проведения кросс-секционного и продольного исследований с участием большой когорты пациентов с РС, в котором было показано отсутствие изменений уровня экспрессии ДНК JCV на фоне приема натализумаба.
Использование натализумаба было продолжено в 2006 г. Состоянием на июль 2010 г. официально было подтверждено 63 случая развития ПМЛ из более чем 71 400 пациентов, принимавших препарат. На основании этих данных был рассчитан общий риск развития ПМЛ, составивший 0,85 на 1 тыс. пациентов (95% ДИ 0,65-1,09). Было отмечено повышение риска развития ПМЛ при длительной терапии натализумабом. Так, состоянием на август 2010 г. риск развития ПМЛ у больных, получивших 25 инфузий и более, возрос до 1,39 на 1 тыс. человек (95% ДИ 0,98-1,92). Терапия иммуносупрессантами в анамнезе ассоциировалась с четырехкратным повышением риска развития ПМЛ. На сегодняшний день продолжаются 2 исследования по определению антител к JCV у пациентов, находящихся на терапии натализумабом, независимо от ее длительности. Несмотря на то что значимость определения титра антител к JCV как индикатора риска развития ПМЛ остается неизвестной, получение информации о содержании специфических антител перед началом и во время проведения терапии натализумабом может быть полезным.

Подготовила Екатерина Андрианова
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип