Разделы: Зарубежный опыт |

Клиническое руководство по фармакотерапии рекуррентного депрессивного расстройства

Канадская психиатрическая ассоциация и Канадская сеть по проблемам лечения аффективных и тревожных расстройств (CANMAT) в 2001 г. совместно опубликовали доказательное клиническое руководство по лечению депрессивных расстройств (Kennedy & Lam, 2001). В 2008­2009 гг. CANMAT пересмотрела его с целью усовершенствования рекомендаций в соответствии с новыми данными. В центре внимания данного руководства, опубликованного в журнале Journal of Affective Disorders (2009; 1: S26­S43), находится лечение взрослых, страдающих рекуррентным депрессивным расстройством (РДР).

Фармакотерапия остается наиболее изученным и доказанным лечением при РДР. После 2000 г. было опубликовано, как минимум, 225 сообщений о проведенных рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ), 145 метаанализов и 3 крупных систематических доклада о терапии РДР антидепрессантами (АД). Несмотря на такое количество данных, широко признано, что методология РКИ эффективности АД (строгие критерии включения/исключения, интенсивные и частые контакты, короткий период исследования и т. п.), главным образом, используется фармакологическими компаниями для регистрации новых препаратов, которая может не отражать условий повседневной клинической практики (Kennedy & Lam, 2001). За последние несколько лет также появились крупномасштабные испытания, условия которых схожи с клинической практикой, например, американское исследование «Последовательность альтернатив лечения депрессии» (STAR*D) (Rush et al., 2004), однако оно имеет много методологических недостатков, и ряд очень важных клинических вопросов остаются без ответа. Поэтому рекомендации, представленные как руководство для клиницистов, необходимо рассматривать в контексте конкретных пациентов, а не в качес­тве стандартов оказания помощи.

Материалы и методы
C помощью компьютеризированного поиска электронных баз данных (PubMed, PsychInfo, Кокрановский реестр клинических испытаний) были определены соответствующие англоязычные исследования, опубликованные с 1 января 2000 по 31 декабря 2008 гг., проанализирована библиография, рассмотрены другие руководства и крупные доклады. Следуя пожеланиям клиницистов, формат вопрос – ответ предыдущего руководства был сохранен. Рекомендации включают уровень доказательств для каждой линии лечения в соответствии с определенными критериями (табл. 1).

kliru1.jpg

Различия между АД и выбор препарата
Каковы принципы фармакотерапии?
Общие принципы фармакотерапии схожи с таковыми для других модальностей лечения депрессии (Patten et al., 2009). В рекомендациях эти принципы обобщены и адаптированы применительно к фармакотерапии. Особое внимание следует уделить их соблюдению, поскольку уровни прекращения приема АД высокие. Хотя клинические практические руководства рекомендуют минимальную продолжительность лечения АД РДР 6­12 месяцев, около 30% пациентов прекращают их прием в течение 30 дней, более 40% – 90 дней (Olfson et al., 2006). В качестве основных причин раннего прекращения применения препаратов приводятся: недостаточный ответ, стигма, связанная с наличием психического заболевания и побочные эффекты (Hodgkin et al., 2007). Существует ряд доказательств, что лица с более быстрым метаболизмом АД, вероятно, реже преждевременно прекращают их прием в связи с побочными эффектами, чем таковые с медленным метаболизмом (Bijl et al., 2008).

Какие АД являются препаратами 1­й линии терапии?

Принципы фармакотерапии РДР
1. Следует провести диагностическую оценку, уделив особое внимание суицидальным намерениям, биполярности, сопутствующим заболеваниям, приему других медикаментов и специфическим признакам (психоз, атипичные признаки и сезонность).
2. Если клинически показано, необходимо выполнить лабораторные обследования, в том числе анализы функций печени и метаболизма.
3. Использование АД должно сопровождаться клиническим наблюдением, контролем приверженности пациента терапии и обучением техникам самоконтроля.
4. Пациентов следует тщательно наблюдать каждые 1­2 недели, по крайней мере, в начале фармакотерапии, поскольку это – период высокого риска. В зависимости от тяжести и ответа на лечение в последующем частота визитов может быть сокращена до одного в 2­4 недели или реже.
5. Наблюдение должно включать соответствующее использование валидизированных шкал оценки результатов лечения.
6. Выбор АД должен быть индивидуальным, основанным на клинических факторах, в числе которых профиль симптомов, переносимости, сопутствующие заболевания, ответ на лечение в прошлом, возможные взаимодействия препаратов, предпочтения пациентов и стоимость.

В предыдущем руководстве отмечалось (Kennedy et al., 2001), что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и новейшие препараты являются 1­й линией лечения, поскольку обладают лучшими профилями безопасности и переносимости, чем старые медикаменты, например, трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Поэтому пересмотр руководства сосредоточен на сравнении использования АД 1­й линии терапии.
В трех крупных систематических докладах, опубликованных после 2001 г., не продемонстрировано однозначных отличий эффективности и переносимости различных АД 2­го поколения. Все они относятся к уровню доказательности I по эффективности и переносимости (Gartlehner et al., 2007; National Institute for Clinical Excellence, 2004; Sartorius et al., 2007). Кроме того, не выявлено постоянных предикторов результата лечения. Следовательно, большинство АД 2­го поколения могут рассматриваться в качестве 1­й линии терапии РДР (табл. 2).
ТЦА рекомендуют в качестве 2­й линии лечения по причине проблем с переносимостью и безопасностью; ИМАО назначают в качестве 3­й линии терапии в связи с проблемами с переносимостью и безопасностью, необходимостью соблюдения диеты и ограничениями при приеме других медикаментов. Тразодон также рассматривается как 2­я линия лечения, поскольку обладает выраженным седативным действием в терапевтических дозах. Селегилин трансдермальный, селективный ИМАО­B, имеет лучшую переносимость, но по причине необходимости соблюдения диеты (при дозах выше 6 мг/сут) и ограничений при применении других препаратов рекомендован в качестве 2­й линии лечения. Хотя доказательства в данном руководстве ограничиваются опубликованными сообщениями, имеются многочисленные результаты РКИ, которые продемонстрировали эффективность атипичного анти­психотика кветиапина XR в качестве монотерапии при непсихотическом монополярном РДР (Datto et al., 2008; Cutler et al., 2009). Принимая во внимание силу доказательности I, кветиапин относят к числу эффективных АД. Однако, учитывая его профиль переносимости и небольшое количество данных относительно сравнения этого препарата с СИОЗС и новейшими медикаментами, кветиапин рекомендуют в качестве 2­й линии лечения.

kliru2.jpg

Какова сравнительная эффективность СИОЗС и новейших препаратов?
Большинство РКИ оформлены для оценки эффективности при сравнении с плацебо, поэтому при их проведении невозможно определить незначительные, но клинически важные отличия между двумя активными веществами. Вследствие метаанализов можно получить некоторую сравнительную информацию, но они не заменяют высококачественных РКИ. Важные факторы, которые следует учитывать в исследованиях сравнительной эффективности, включают дозы, размер выборки, критерии включения/исключения, продолжительность испытаний и клиническую значимость результатов (Lieberman et al., 2005).
Последние метаанализы не продемонстрировали существенных различий между классическими препаратами (ТЦА, ИМАО) и СИОЗС. Некоторые показали незначительные отличия эффективности между новейшими медикаментами, например, венлафаксином и СИОЗС (Nemeroff et al., 2008), эсцитолапрамом и др. (Kennedy et al., 2009), в то время как другие – нет (National Institute for Clinical Excellence, 2004; Gartlehner et al., 2007). Одна исследовательская группа провела систематическое сравнение метаанализов действенности отдельных препаратов и пришла к заключению, что только сертралин имеет доказательства по влиянию на некоторые исходы в сравнении с другими АД (Cipriani et al., 2008). Однако эти метаанализы включали исследования различных доз и степени тяжести пациентов. Множественный метаанализ, посредством которого сравнивали 12 АД 2­го поколения, выявил незначительное преимущество эсциталопрама, миртазапина, сертралина и венлафаксина перед другими препаратами (Cipriani et al., 2009). Ребоксетин был единственным лекарственным средством в этом метаанализе, который показал значительно меньший уровень ответа на лечение по сравнению с другими АД.
Другие попытки определить превосходство, используя доказательства РКИ и выявленные заранее критерии, также показали некоторые отличия между новейшими АД. Международная согласительная комиссия экспертов рассмотрела сравнительные (head­to­head) РКИ эффективности АД и пришла к заключению, что кломипрамин, эсциталопрам и венлафаксин имеют некоторые доказательства превосходства, определяемые как два или более РКИ хорошего качества и поддержка в метаанализах, а дулоксетин, миансерин и миртазапин – вероятные доказательства преимущества (как минимум, 2 РКИ и/или поддержка в метаанализах) по сравнению с СИОЗС, в основном, флуоксетином (Montgomery, 2007).

Связан ли прием АД с появлением суицидальных намерений?
Последние несколько лет наблюдалась серьезная публичная и профессиональная обеспокоенность по поводу появления суицидальных намерений (определяемых как усиление или появление суицидальных идей и попыток) в связи с приемом новейших АД, что привело к особому предупреждению в «черной рамке» в Канаде, США и других странах. Это было отмечено во многих обзорах (Moller et al., 2008).
Поскольку контролируемые плацебо РКИ являются лучшим способом оценки появления любых нежелательных побочных эффектов, ограниченность доказательной базы РКИ (спонтанные сообщения, недостаточная способность выявления редких событий, исключение пациентов с активными суицидальными намерениями) препятствует тому, чтобы сделать определенные выводы (Lam и Kennedy, 2004; Moller, 2006). Результаты РКИ должны быть дополнены данными из других источников, в том числе натуралистических (например, использование фармацевтических и административных баз данных), судебно­медицинских (токсикологических исследований лиц, покончивших с собой) и фармакоэпидемиологических исследований.
Таким образом, доказательные данные у взрослых (проведенные метаанализы РКИ) не показали повышения риска завершенных суицидов (Hammad et al., 2006) или роста суицидальных намерений при приеме СИОЗС и новейших АД (Gunnell et al., 2005). В одном стратифицированном по возрасту анализе у группы молодых пациентов (18­24 года) обнаружена незначительная тенденция роста суицидальных намерений (как и у детей), которая не достигала статистической значимости, тогда как в старших возрастных группах наблюдался протективный эффект. Базы данных практики назначений и испытаний не поддерживают рост суицидальных намерений при использовании АД у взрослых. Подобным образом судебно­медицинские базы данных и фармакоэпидемиологические исследования не продемонстрировали каких­либо доказательств роста суицидальных намерений в связи с приемом АД (Lam и Kennedy, 2004; Moller, 2006). Систематические обзоры также указывают на снижение и протективный эффект СИОЗС на суицидальные попытки и завершенные суициды у взрослых (Barbui et al., 2009).
На сегодняшний день отсутствуют явные доказательства того, что прием СИОЗС и новейших АД связан с появлением суицидальных намерений у пациентов молодого и пожилого возраста.

Каковы другие серьезные побочные эффекты АД?
Сообщалось о нескольких редких, но серьезных побочных эффектах при длительном использовании АД. Серотониновый синдром или явления, подобные злокачественному нейролептическому синдрому, редко случаются при одновременном приеме СИОЗС/СИОЗСН с ИМАО или других серотонинергических препаратов. Недавние метаанализы указывают, что применение СИОЗС связано с повышенным риском кровотечений верхнего отдела желудочно­кишечного тракта (ЖКТ), особенно в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами (Loke et al., 2008), остеопорозом и переломами у лиц пожилого возраста (Takkouche et al., 2007). Также сообщалось о небольшом, но измеримом проценте пациентов с гипонатриемией и агранулоцитозом (Mago et al., 2008). Оценка риска судорожных припадков в связи с приемом АД варьирует в зависимости от размера исследуемой выборки популяции (Montgomery, 2005). Риск судорожных припадков при приеме СИОЗС и новейших АД схож с таковым в общей популяции (приблизительно 0,0­0,4%), хотя при приеме ТЦА в терапевтических дозах он выше (0,4­1,2%). Более высокий риск судорожных припадков наблюдается при использовании бупропиона, он зависит от дозировки, но не превышает риск, связанный с назначением других препаратов 2­го поколения в рекомендуемом диапазоне доз. В случае передозировки обнаружена достоверно большая кардиотоксичность венлафаксина, чем других СИОЗС (Deshauer, 2007).

Каковы различия в переносимости АД?
Побочные эффекты негативно влияют на переносимость и соблюдение лечения. Часто встречающиеся побочные явления, связанные с применением АД, главным образом зависят от избранного класса АД. Касательно общей переносимости, метаанализы продемонстрировали, что переносимость флувоксамина хуже по сравнению с другими СИОЗС (Anderson, 2001), тогда как эсциталопрам и сертралин (основываясь на данных уровней прекращения приема АД) пациенты принимают лучше других АД (Cipriani et al., 2009).
Вследствие метаанализов также выявлены некоторые отличия определенных побочных эффектов у АД (Brambilla et al., 2005; Gartlehner et al., 2008). Например, в классе СИОЗС флуоксетин имеет более высокий уровень гастроинтестинальных побочных реакций, в числе которых тошнота, рвота и диарея, при использовании флувоксамина характерно наличие тошноты, пароксетина – повышенного потоотделения и седации, сертралина – диареи. При применении дулоксетина и венлафаксина чаще наблюдаются тошнота и рвота, чем при приеме СИОЗС. У пароксетина и миртазапина более высокий уровень увеличения массы тела, у миртазапина и тразодона – седации.
Однако метаанализы не могут адекватно дифференцировать профили побочных эффектов АД. Должны быть использованы другие методы для сравнения нежелательных реакций у конкретных препаратов. Так, в таблице 3 обобщена неадаптированная частота побочных явлений, о которых сообщалось в инструкциях по применению медикаментов.

kliru3.jpg

Если при приеме АД у пациента достигнуты ответ или ремиссия, но его продолжают беспокоить побочные эффекты, возможно, их адекватное лечение позволит ему дальше принимать медикамент. Было предложено много стратегий для контроля побочных реакций, хотя лишь немногие из них являлись предметом контролируемых исследований (Anderson et al., 2008). Потенциальная польза добавления препаратов для терапии нежелательных эффектов должна быть взвешена с учетом риска их увеличения.
В нескольких обзорах были освещены различия профилей побочных явлений между классами и медикаментами (Anderson et al., 2008; Gartlehner et al., 2008; Hansen et al., 2005; Sartorius et al., 2007). В целом побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как тошнота и диарея, чаще связаны с приемом СИОЗС/СИОЗСН, но не с препаратами, которые, в основном, не ингибируют обратный захват серотонина (например, агомелатин, бупропион, миртазапин, моклобемид). Возникновение тошноты при применении лекарственных средств с длительным высвобождением (пароксетин CR, венлафаксин XR) ниже по сравнению с формами с немедленным высвобождением. Вызванная лечением тошнота больше выражена в первые две недели терапии, в последующем она переносится легче. В это время может быть успешным симптоматическое лечение побочных эффектов со стороны ЖКТ. При приеме препаратов во время еды один раз в день на ночь, а также таковых, улучшающих моторику ЖКТ, также вероятно уменьшение тошноты.
Кроме того, при приеме АД часто встречаются побочные явления со стороны ЦНС, они включают головную боль, бессонницу, седацию, беспокойство и тремор. Головная боль поддается симптоматическому лечению. Многие АД ухудшают или вызывают бессонницу, хотя некоторые способствуют сну (агомелатин, миртазапин, тразодон). Есть АД, которые вызывают сонливость в дневное время. Кратковременное использование бензодиазепинов или небензодиазепиновых снотворных (эсзопиклона, зопиклона, золпидема) у некоторых пациентов может улучшить результаты лечения как бессонницы, так и депрессии (Fava et al., 2006). Разумное кратковременное применение бензодиазепинов также может снизить связанные с приемом СИОЗС беспокойство и раздражительность.
Метаболические побочные реакции включают повышение аппетита, увеличение массы тела, нарушения обмена липидов и глюкозы (McIntyre et al., 2006). Большинство кратковременных исследований и таковых поддерживающего лечения указывают, что СИОЗС и новейшие препараты «нейтральны к весу», но миртазапин и пароксетин связаны с увеличением массы тела при долговременной терапии.
Другие нежелательные эффекты, связанные с применением АД, включают изменение частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического давления (повышение связано с приемом препаратов, которые блокируют обратный захват норадреналина) и повышение активности ферментов печени, но эти явления обычно клинически не значимы. Рикошет симптомов связан с внезапным прекращением приема медикамента, снижением дозы или постепенной отменой АД, особенно пароксетина и венлафаксина (Baldwin et al., 2007; Schatzberg et al., 2006).
Какова частота возникновения сексуальной дисфункции во время лечения?
Хотя симптомы РДР включают снижение либидо и сексуальные дисфункции, многие АД нарушают различные сексуальные функции (например, влечение, возбуждение, эрекцию, оргазм и эякуляцию). Частота возникновения сексуальных дисфункций в РКИ эффективности АД значительно недооценивалась по причине спонтанности сообщений о таковых. В исследованиях, в которых применяли более систематическую оценку, наблюдался уровень сексуальных дисфункций, достигавший 50% при приеме СИОЗС и несколько ниже – СИОЗСН (Taylor et al., 2005). Данные указывают, что частота сексуальных дисфункций выше при применении флуоксетина, пароксетина и ниже – эсциталопрама. При назначении агомелатина, бупропиона, моклобемида и селегилина трансдермального частота сексуальных дисфункций была на уровне плацебо.
Спонтанные ремиссии или незначительное улучшение сексуальных дисфункций, вызванных приемом АД, нечасты, и доказательства основных стратегий их ведения очень ограниченны (Taylor et al., 2005). Иногда эффективно снижение дозы, если это возможно. Было предложено много фармакологических антидотов, однако лишь немногие продемонстрировали свою действенность. Добавление бупропиона и силденафила (к АД, вызывающим эректильную дисфункцию) может быть эффективно (Taylor et al., 2005); также иногда назначают комбинацию с миртазапином. Многие пациенты требуют перехода к другому АД с меньшей способностью вызывать сексуальные дисфункции (табл. 4).

kliru4.jpg

Каковы различия возможных лекарственных взаимодействий?
Одновременное использование нескольких медикаментов (полипрагмазия) возможно у пациентов, страдающих РДР, и объясняется длительным течением депрессий, высокой распространенностью сопутствующих соматических заболеваний и недостаточным ответом на монотерапию АД. Следовательно, взаимодействие медикаментов с АД является важной клинической проблемой. Хотя летальные случаи лекарственных взаимодействий редки, клинически значимый рост побочных явлений и снижение эффективности могут быть результатом таковых (Preskorn et al., 2006). Однако доказательных данных относительно подобных лекарственных взаимодействий недостаточно (Nieuwstraten et al., 2006).
В большинство лекарственных взаимодействий АД вовлечен метаболический фермент цитохром P450 (CYP) (Ereshefsky et al., 2005) или мембранный транспортер p­гликопротеин (Weiss et al., 2003). Поскольку большинство АД 1­й линии лечения метаболизируются посредством механизма CYP, обычно взаимодействия препаратов, ингибирующих или усиливающих, незначительны. Рифампицин усиливает несколько изоферментов механизма CYP (2C9, 2C19, 2D6), вызывая повышение метаболизма АД, что таким образом снижает их эффективность при возможном одновременном приеме. Агомелатин и дулоксетин метаболизируются посредством механизма 1A2, их нельзя одновременно назначать с медикаментами, которые могут ингибировать CYP 1A2 (например, циметидином, ципрофлоксацином, другими противомикробными препаратами, тиклопедином), что может повысить уровень содержания АД.
Несколько АД воздействуют на определенные изоферменты CYP, что может привести к повышению концентрации при одновременном приеме с препаратами, которые преимущественно метаболизируются этими изоферментами (табл. 5). Например, флуоксетин и пароксетин являются мощными ингибиторами CYP 2D6, что может повлиять на повышение концентрации в сыворотке крови таких одновременно принимаемых средств, как ТЦА и ­блокаторы. Напротив, одновременное применение кодеина менее эффективно, поскольку CYP 2D6 превращает кодеин в морфин. Бупропион и дулоксетин умеренно ингибируют CYP 2D6, это также представляет риск для лекарственных взаимодействий препаратов, что обычно наблюдается при приеме высоких доз. Флувоксамин является мощным ингибитором CYP 1A2, 2C19 и 3A4, следовательно, возможны его взаимодействия со многими медикаментами. Например, одновременный прием флувоксамина и варфарина может повысить концентрацию в сыворотке последнего (ингибиторы обратного захвата норадреналина требуют тщательного мониторинга) и статинов (вероятен рабдомиолиз). Другие АД мало влияют на ферментные системы CYP и обладают незначительным риском лекарственных взаимодействий.

kliru5.jpg

Вариации в CYP­генах могут объяснять индивидуальные отличия метаболизма АД, и, следовательно, побочные эффекты и клинический ответ (Ereshefsky et al., 2005). Однако существует недостаточно доказательств для широкого использования генотипирования в качес­тве руководства для выбора АД (Thakur et al., 2007).
Важный компонент гематоэнцефалического и гематоинтестинального барьеров – р­гликопротеин – влияет на транспорт АД, противоопухолевых и кардиологических препаратов (Weiss et al., 2003). Пароксетин и сертралин являются мощными ингибиторами p­гликопротеина и могут повышать концентрацию таких средств, как дигоксин, циклоспорин, блокаторы кальциевых каналов и некоторых противо­опухолевых медикаментов.
Хотя обратимые ИMAO­A (моклобемид) и необратимые ИMAO­B (селегилин трансдермальный) имеют меньший риск осложнений при тираминовой диете по сравнению со старыми ИМАО, они все же имеют схожие предостережения по поводу возможных летальных лекарственных взаимодейс­твий. Следовательно, другие АД, серотонинергические препараты (меперидин) или симпатомиметики (псевдоэфедрин, стимуляторы) нельзя назначать одновременно. Необходимо заметить, что линезолид, новый антибиотик, использующийся при лечении резистентной к метициллину инфекции, вызванной Staphylococcus aureus, также является обратимым неселективным ИМАО (Sola et al., 2006), его не следует принимать одновременно с АД.
Комбинация серотонинергических АД с другими серотонинергическими средствами может привести к серотониновому синдрому (Boyer & Shannon, 2005). При одновременном приеме СИОЗС с антикоагулянтами (аспирином, варфарином) и нестероидными противовоспалительными средствами повышен риск кровотечений (Loke et al., 2008). Другие лекарственные взаимодействия АД наблюдаются нечасто.

Потенциальные лекарственные взаимодействия АД 1­й линии лечения
Минимальная или низкая возможность
Циталопрам
Дезвенлафаксин
Эсциталопрам
Миртазапин
Венлафаксин
Умеренная возможность
Агомелатин (субстрат 1A2 1)
Бупропион (2D6)
Дулоксетин (2D6; субстрат 1A2 1)
Высокая возможность
Флуоксетин (2D6, 2C19)
Флувоксамин (1A2, 2C19, 3A4)
Моклобемид (предупреждения ИMAO 2)
Пароксетин (2D6; p­гликопротеин)
Селегилин (предупреждения ИMAO 2)
Сертралин (2D6; p­гликопротеин)

Примечания: В скобках указаны ингибируемые изоферменты CYP или p­гликопротеин.
1 – следует избегать одновременного приема ингибиторов CYP 1A2 (циметидина, ципрофлоксацина и других антибактериальных препаратов, тиклопидина), поскольку концентрация АД в сыворотке крови будет повышаться, что приведет к возможным побочным эффектам.
2 – предупреждения схожи с таковыми для старых ИМАО; следует избегать одновременного назначения других АД, серотонинергических средств (меперидина) и симпатомиметических средств (псевдоэфедрина, стимуляторов).

Какие еще факторы влияют на выбор АД?
При выборе АД следует учитывать факторы со стороны пациента (пол и возраст, тяжесть и диагностический подтип заболевания, сопутствующую патологию, ответ на лечение в анамнезе, чувствительность к побочным эффектам, возможные биомаркеры) и терапевтические факторы (эффективность/переносимость/безопасность препара­та, его эффективность в условиях клинической практики, потенциальные лекарственные взаимодействия, простоту использования, синдром рикошета, стоимость, бренды в сравнении с генериками). Так, выбор АД зависит от подтипа депрессии (например, депрессия с атипичными, меланхолическими или психотическими признаками, сезонная). Однако ограничены доказательства, которые подтверждают эффективность лечения РДР с атипичными или меланхолическими признаками при приеме АД 1­й линии. Напротив, сочетание АД и антипсихотических препаратов при терапии РДР с психотическими признаками имеет уровень доказательности I (Dannon et al., 2006), хотя в систематическом Кокрановском обзоре сделан вывод о том, что комбинированное лечение превосходит монотерапию антипсихотиком, но не таковую АД (Wijkstra et al., 2006). Принимая во внимание, что последнее сравнение основано лишь на двух РКИ, комбинированную терапию рекомендуют, если нет определенных причин избегать назначения антипсихотиков. При лечении сезонного РДР назначают бупропион (уровень доказательности I), который предупреждает депрессивные эпизоды зимой (Modell et al., 2005).
Сопутствующие тревожные расстройства и нарушения, вызванные злоупотреблением психоактивных веществ, часто связаны с РДР, хотя РДР также иногда сопутствует расстройствам приема пищи и таковому в виде дефицита внимания с гиперактивностью. Хотя эти сопутствующие заболевания существенно не изменяют выбор модальности лечения, у таких пациентов уровень ответа на лечение и ремиссий ниже (Howland et al., 2009).
Существует ряд доказательств, что пациенты среднего возраста лучше отвечают на лечение серотонинергическими, а не норадренергическими АД, тогда как в популяциях пожилого возраста такие отличия отсутствуют (Mulder et al., 2003). Доказательства различий ответа на лечение при приеме АД у мужчин и женщин непостоянны. В исследовании STAR*D женщины имели более высокий уровень ремиссии при приеме циталопрама, чем мужчины (Young et al., 2008), тогда как вследствие ряда метаанализов были обнаружены спорные результаты касательно улучшения у мужчин и женщин (Grigoriadis et al., 2007; Khan et al., 2005). В других метаанализах продемонстрировано, что уровни ответа на лечение у мужчин и женщин не отличаются при приеме венлафаксина и СИОЗС (Entsuah et al., 2001), бупропиона и СИОЗС (Papakostas et al., 2007), а также дулоксетина (Kornstein et al., 2006).
Что касается тяжести симптомов, несколько АД при совокупном анализе РКИ, включавших агомелатин, дулоксетин, эсциталопрам, пароксетин и венлафаксин, показали значительное превосходство по сравнению с плацебо в подгруппе пациентов с тяжелой депрессией. Однако только эсциталопрам изучали в РКИ при участии лиц с более тяжелой депрессией в начале исследования; выявлено, что он превосходит флуоксетин и пароксетин (Montgomery et al., 2007).
Противоречивы результаты относительно гене­тического полиморфизма и ответа на лечение. Пациенты, носители короткой аллели гена транспортера серотонина, демонстрировали большую склонность к депрессиям после неблагоприятных событий в жизни, и в исследованиях европейских популяций наблюдался худший ответ на прием СИОЗС (Seretti et al., 2007; Kato et al., 2008). Однако в базе данных исследования STAR*D вариации генов, кодирующие рецептор 5HT2A, в большей степени предсказывали ответ на лечение при приеме циталопрама; также об этом сообщалось в крупнейшем фармакоэпидемиологическом исследовании (McMahon et al., 2006). Несмотря на эти многообещающие результаты, все еще недостаточно доказательств, чтобы учитывать использование биомаркеров в качестве руководства при выборе АД.

Резюме по фармакотерапии
1. Соответствующие оценка и мониторинг суицидального риска являются важной составляющей лечения РДР, однако обеспокоенность по поводу суицидальных намерений, вызванных приемом АД, не должна препятствовать началу лечения у взрослых (уровень доказательности I).
2. При выборе конкретного медикамента следует рассматривать профиль побочных эффектов определенных АД (уровень доказательности II).
3. Нечастые, но серьезные побочные явления необходимо принимать во внимание у пациентов, подверженных риску их возникновения (уровень доказательности II).
4. Для пациентов с риском лекарственных взаимодействий при выборе препарата рекомендуется учитывать влияние определенных АД на изоферменты CYP и p­гликопротеин (уровень доказательности III).
5. При лечении АД у пациентов необходимо вести мониторинг сексуальных и метаболических побочных эффектов (уровень доказательности II).
6. Следует рассмотреть стратегии ведения побочных реакций, включающие снижение дозы, фармакологические антидоты и возможности перехода на другой антидепрессант, если при достижении ответа или ремиссии больного нежелательные эффекты продолжают беспокоить (уровень доказательности III).
7. Для РДР с психотическими признаками следует комбинировать АД с антипсихотическими средствами (уровень доказательности I).

Окончание читать здесь

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип