Влияние церебролизина на умеренные когнитивные расстройства сосудистого генеза

И.В. Дамулин, Н.Н. Коберская, Э.А. Мхитарян, Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

Когнитивные нарушения являются частым проявлением дисциркуляторной энцефалопатии. Согласно современной классификации сосудистых поражений головного и спинного мозга, под дисциркуляторной энцефалопатией подразумевается состояние, проявляющееся прогрессирующими многоочаговыми расстройствами функций головного мозга, обусловленными недостаточностью мозгового кровообращения и/или повторными эпизодами дисциркуляции, протекающими с явной клинической симптоматикой или субклинически [10-13]. Сосудистые поражения головного мозга приводят к значительному снижению когнитивных функций, а на поздних стадиях нарушают и способность к самообслуживанию больных. По степени тяжести выделяют легкие, умеренные и тяжелые когнитивные нарушения [10]. До недавнего времени основное внимание уделялось тяжелым когнитивным расстройствам – деменции. Чаще всего деменция возникает в результате длительного прогрессирования менее тяжелых когнитивных нарушений. В связи с этим целесообразность как можно более раннего выявления когнитивных нарушений не вызывает сомнений, поскольку своевременное проведение адекватной терапии позволяет существенно улучшить прогноз [2, 3, 8, 10]. Поэтому в последнее время большое внимание стали уделять проблеме умеренных когнитивных нарушений [3, 8, 10, 21].
По данным различных эпидемиологических исследований, распространенность в популяции синдрома умеренных когнитивных расстройств составляет 11-17% среди лиц в возрасте старше 65 лет [3].
Эти нарушения имеют тенденцию к прогрессированию: по данным длительных наблюдений за этими пациентами, вероятность развития деменции в течение 5 лет после постановки диагноза умеренных когнитивных нарушений составляет 55-70% [3]. Особое значение для врачей представляет проблема когнитивных расстройств, связанных с дисциркуляторной энцефалопатией [10]. В большинстве случаев сосудистые умеренные когнитивные нарушения рассматриваются как преддементная форма сосудистой деменции [3, 8, 10, 23].
Когнитивные нарушения цереброваскулярного генеза в случае своевременной диагностики и адекватного патогенетического лечения основного заболевания могут быть значительно или частично компенсированы. В последнее время активно исследуется возможность эффективной терапии когнитивных нарушений в пожилом возрасте на наиболее ранних стадиях церебральных заболеваний – до формирования клинически очерченной деменции. Лечение пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией является сложной медико-социальной проблемой. Исходя из современных представлений о патогенезе умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии, представляется весьма перспективным применение препаратов, улучшающих метаболизм мозговой ткани и обладающих нейропротективными свойствами.
Одним из препаратов, обладающих выраженным метаболическим действием, является церебролизин. Его клиническая эффективность и мультимодальное нейроспецифическое действие были установлены в различных экспериментальных исследованиях, а клиническая эффективность препарата подтверждена в ходе проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых клинических исследований [1, 18, 26, 27]. В ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов [22, 25]. Действие церебролизина по своему эффекту и выраженности напоминает действие фактора роста нервов. Проведено сравнение эффективности естественно образующегося в организме фактора роста нервов, который вводили в желудочки головного мозга, и церебролизина, который вводили интраперитонеально. Было отмечено, что церебролизин более значительно уменьшает мнестические расстройства, чем фактор роста нервов. Кроме того, церебролизин ускорял процесс обучения, в то время как введение фактора роста нервов не влияло на способность к обучению [17]. Также установлено, что улучшение возникало только после применения препарата в течение 4 недель, а его применение в течение 2 недель приводило только к временному эффекту. Существует мнение, что церебролизин препятствует развитию мнестических расстройств как при его применении непосредственно после повреждения, так и через несколько месяцев после повреждения головного мозга [17].
Экспериментальные данные дают основания для предположения о способности церебролизина увеличивать плотность синапсов и индуцировать нейрогенез в области гиппокампа [14]. При этом у экспериментальных животных отмечено существенное улучшение выполнения тестов, оценивающих мнестические функции и способность к обучению.
Таким образом, учитывая целесообразность поиска эффективной терапии более ранних форм когнитивных нарушений, особый интерес представляет изучение эффективности церебролизина при синдроме умеренных когнитивных нарушений сосудистого генеза.
Целью настоящего исследования являлась оценка влияния церебролизина на когнитивные функции у пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств сосудистого генеза.
В исследование были включены 43 пациента в возрасте 40-80 лет (23 женщины и 20 мужчин) с клиническим диагнозом синдрома умеренных когнитивных нарушений (mild cognitive impairment, MCI), который диагностировался в соответствии с критериями MCI [21]. У пациентов на момент исходного осмотра имелось не менее 25 баллов по Краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) (Mini Mental State Examination, MMSE) [16], у них отсутствовали указания в анамнезе на перенесенный инсульт или черепно-мозговую травму давностью менее одного года до включения в исследование. Не были включены больные с грубыми двигательными или сенсорными нарушениями, что могло бы затруднить проведение нейропсихологического тестирования, а также пациенты с тяжелыми или нестабильно протекающими соматическими заболеваниями, тяжелой депрессией или другими клинически значимыми неврологическими или психическими заболеваниями. Также было исключено одновременное проведение иной терапии, которая потенциально могла бы исказить результаты исследования (центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы, препараты ноотропного действия).
Церебролизин вводили в дозе 10 мл на 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно ежедневно с перерывом на выходные дни. Курс лечения включал 20 вливаний с последующей оценкой терапевтического эффекта сразу и через 3 месяца после окончания курса.
За время наблюдения трое пациентов выбыли из исследования вследствие несоблюдения его условий (нарушение режима). Следует заметить, что у этих больных не было отмечено никаких побочных явлений, остальные 40 пациентов полностью завершили исследование.
Всем пациентам проводили комплексное клиническое, неврологическое и нейропсихологическое тестирование, а также исследование когнитивного вызванного потенциала (КВП) Р300 с использованием вербальной и невербальной стимуляции (до лечения, после курса терапии и через 3 месяца после лечения). Нейропсихологическое тестирование включало анализ: КШОПС [16], шкалы деменции Маттиса (ШДМ) (Mattis Dementia Rating Scale) [20], теста слежения (Trial making test, ТМТ), нарушений памяти при помощи теста на заучивание 10 слов (количество пропусков) из шкалы ADAS-Cog. Беглость речи оценивали при помощи называния за 1 минуту существительных на букву «с» (вербальные ассоциации) и любых растений (категориальные ассоциации). При исследовании памяти каждый раз предъявляли различные слова, для оценки конструктивных способностей – различные рисунки.
Исследование КВП Р300 было проведено с помощью аппаратно-программного комплекса электроэнцефалографа-анализатора ЭЭГА-21/26 «Энцефалан-131-03» (НПКФ «Медиком МТД», г. Таганрог). Этот вид вызванных потенциалов в последнее время все больше находит применение в клинической практике при оценке доклинической стадии когнитивных нарушений и деменций различного типа. Основные изменения КВП P300 при различных по патогенезу неврологических заболеваниях, сопровождающихся нарушением психических процессов, заключаются в уменьшении амплитуды и увеличении латентности [19]. Усложняя методику исследования КВП Р300 введением дополнительных стимулов с требованием выбора, распознавания и удержания в памяти вербального и невербального материала, можно объективно исследовать разные психофизиологические аспекты мозговой деятельности [5, 6].
При исследовании КВП Р300 пациентам предъявляли серии вербальных и невербальных зрительных стимулов, среди которых они распознавали и реагировали нажатием кнопки на целевой стимул. Соотношение целевых и нецелевых стимулов составило 1 : 4. Длительность предъявления стимула – 550 мс, частота подачи стимулов – 1 раз в 1 с. Стимулы предъявляли в случайной последовательности. Вербальные стимулы представляли собой отдельные слова из 3-6 букв, предъявляющиеся в случайном порядке на экране в виде набора из 20 слов. Серия состояла из 300 предъявлений. Пациентам в предварительном инструктаже предъявляли на экране 5 слов, которые заучивали в течение 1 минуты, и эти слова служили впоследствии целевыми стимулами. Аналогичным образом формировалась парадигма невербальной стимуляции из набора изображений объектов (предметов и животных), обозначающихся теми же словами. Запись когнитивных потенциалов проводили от 2 активных отведений по схеме 10-20 с двумя референтными ипсилатеральными ушными электродами. Режекцию артефактов проводили по дополнительным каналам ЭОГ, ЭКГ, ЭМГ. За КВП Р300 принимался максимальный позитивный компонент с латентностью ≥ 300 мс.
Результаты исследований были статистически обработаны на персональном компьютере с использованием стандартного пакета SPSS, v. 10. Для анализа зависимых выборок использовали t-тест для парных выборок и тест Вилкоксона. Кроме того, применяли корреляционный анализ.

Результаты исследования
При включении в исследование средний балл по КШОПС составлял в среднем 27,48 ± 0,91. Через 3 месяца после проводимой терапии, как и сразу после окончания инфузий, наблюдалось достоверное улучшение когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем (табл. 1). На фоне проводимой терапии отмечалось достоверное улучшение таких показателей, как счет, память и повторение фразы за врачом. Эти улучшения сохранялись также после прекращения лечения. При сравнении данных всех показателей КШОПС, полученных сразу после прекращения проводимого лечения и через 3 месяца после этого, достоверных различий не было.
В ходе оценки когнитивных функций по ШДМ было выявлено, что к 30-му дню лечения у пациентов статистически значимо улучшились все исследуемые показатели: уменьшилась выраженность лобно-подкорковой дисфункции (повысилось внимание, инициация, беглость речи, концептуализация), улучшился конструктивный праксис, а также кратковременная и долговременная память (табл. 2). Через 3 месяца после окончания лечения показатели ШДМ по сравнению с исходным уровнем оставались достоверно более высокими, что свидетельствует о сохраняющемся улучшении состояния больных. Уровня статистической значимости не достигали только показатели исследования конструктивного праксиса.
При исследовании беглости речи было выявлено, что на фоне лечения улучшались показатели как литеральных, так и категориальных ассоциаций, при этом улучшение сохранялось в течение 3 месяцев после проведенной терапии. При исследовании внимания пациенты намного быстрее выполняли тест на слежение как сразу после завершения курса терапии, так и после его окончания по сравнению с исходным результатом.
Таким образом, как показали результаты нейропсихологического исследования, после курса терапии церебролизином в течение 4 недель наблюдалось статистически значимое улучшение когнитивных функций. При этом отмечалось уменьшение не только лобно-подкорковой дисфункции, но и улучшение памяти, конструктивных способностей, письма. Необходимо отметить, что это улучшение – положительная динамика в улучшении пространственных функций, памяти – выявляется не только сразу после завершения курса терапии, но сохраняется и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.
Данные нейропсихологического исследования подтверждались результатами электрофизиологического исследования. При анализе изменения параметров КВП Р300 было выявлено уменьшение среднего времени реакции (СВР) при вербальной стимуляции как сразу после окончания лечения, так и через последующие 3 месяца. При невербальной стимуляции наблюдалась сходная динамика, однако статистической значимости различия с исходными данными достигали через 3 месяца после окончания терапии (рисуноук). Амплитуда КВП Р300 достоверно изменялась только через 3 месяца после проведения терапии, что может свидетельствовать об отсроченном нейропротективном эффекте терапии церебролизином. Так, было обнаружено достоверное увеличение значения амплитуды КВП в правом лобном отведении при невербальной стимуляции и правом центральном отведении при вербальной стимуляции при обследовании пациентов через 3 месяца после проведенного курса лечения.
При проведении корреляционного анализа была выявлена положительная связь значений амплитуды КВП Р300 с результатами исследования субтеста на память из КШОПС (при вербальной стимуляции в левом лобном отведении r = 0,43, р < 0,05), теста «графомоторные персеверации» из ШДМ (при вербальной стимуляции в правом лобном отведении r = 0,46, р < 0,05), беглости речи из ШДМ (в правом центральном отведении при невербальной стимуляции r = 0,64, р < 0,01), вниманием из ШДМ (в левом лобном отведении при невербальной стимуляции r = 0,54, р < 0,05), теста на память «10 слов» (при невербальной стимуляции в правом лобном отведении r = 0,60, р < 0,05, правом теменном отведении r = 0,57, р < 0,01 и левом теменном отведении r = 0,59, р < 0,05, при вербальной стимуляции в левом лобном отведении r = 0,62, р < 0,05, левом теменном отведении r = 0,45, р < 0,05).
При проведении корреляционного анализа была выявлена связь СВР вне зависимости от вида стимуляции с субтестом «рисунок» из КШОПС
(r = - 0,49, р < 0,05), литеральными ассоциациями (r = - 0,59, р < 0,01), тестом на память «10 слов»
(r = 0,52, р < 0,05), ТМТ (r = 0,61, р < 0,01).
Также было отмечено укорочение латентного периода Р300 в теменных отведениях при вербальной стимуляции и во всех отведениях при невербальной стимуляции по сравнению с исходными значениями по окончании лечения. Латентные периоды Р300 были достоверно короче и спустя 3 месяца после лечения по сравнению с исходными значениями и значениями латентного периода после окончания лечения.
При проведении корреляционного анализа было выявлено, что латентный период Р300 в теменных отведениях значимо связан практически со всеми показателями нейропсихологического тестирования вне зависимости от вида стимуляции, латентный период в лобных отведениях был связан с показателями теста на инициации и персеверации (r = 0,58, р < 0,05), счетом (r = - 0,51, р < 0,05), рисунком
(r = - 0,49, р < 0,05), ТМТ (r = - 0,53, р < 0,05).
Таким образом, динамика электрофизиологических изменений подтверждает данные, полученные при нейропсихологическом исследовании: после окончания курса терапии и в последующие, по меньшей мере, 3 месяца у пациентов улучшаются нейродинамические функции, память, скорость и качественные характеристики мыслительных процессов.
Ухудшения когнитивных функций ни на фоне проводимой терапии, ни после ее прекращения выявлено не было.

Обсуждение
Учитывая высокий риск развития деменции при наличии умеренных когнитивных нарушений, особенно важным является их своевременная диагностика и терапия. У исследованных пациентов выявлялись когнитивные нарушения в виде лобно-подкорковой дисфункции. При относительно высоком показателе КШОПС пациенты неудовлетворительно выполняли тесты на концептуализацию и инициацию психической деятельности, динамический праксис. У больных было значительно снижено внимание, отмечалась повышенная импульсивность, вследствие чего пациенты хуже выполняли тесты, направленные на исследование мнестических функций. На фоне проводимой терапии церебролизином постепенно улучшались показатели нейропсихологического тестирования, параметры КВП и уменьшалась выраженность когнитивной дисфункции. При проведении нейропсихологического тестирования сразу после окончания лечения было выявлено достоверное улучшение когнитивных функций, увеличился общий балл КШОПС, пациенты начали лучше ориентироваться во времени, считать, стали более концентрированы, у них также улучшилась кратковременная память по сравнению с исходным уровнем.
Улучшение когнитивных функций нельзя объяснить эффектом обучения, поскольку при исследовании памяти каждый раз предъявляли различные слова, для оценки конструктивных способностей – различные рисунки, на часах предлагали обозначить разное время и т. д.
Сходные результаты также были получены при исследовании влияния церебролизина у пациентов с сосудистой деменцией [12]. В плацебо контролируемом исследовании влияния высоких доз церебролизина у пациентов с легкой мультиинфарктной деменцией также было показано положительное влияние препарата на абстрактное мышление, память и внимание [1]. В течение 2 лет проводилось исследование влияния церебролизина на прогрессирование и развитие инсульта у больных с дисциркуляторной энцефалопатией [9], которое показало улучшение в когнитивной сфере, снижение темпов прогрессирования хронической сосудисто-мозговой недостаточности и риска развития инсультов и транзиторных ишемических атак. Проведен фармакоэкономический анализ, показавший экономическую целесообразность данного лечения.
В проведенном нами исследовании при анализе электрофизиологических данных также была выявлена положительная динамика: параметры КВП улучшались через 3 месяца после проведенной терапии, причем латентный период Р300 уменьшался при невербальной стимуляции по всем отведениям, а при вербальной стимуляции – только в теменных отведениях. Следует отметить, что в нормально действующем мозге теменные доли вместе с их системами связей между собой и с подкорковыми инстанциями функционируют как единое целое. Проведенное исследование показало, что на фоне назначения церебролизина уменьшаются нейродинамические нарушения. Теменные отделы концентрируют все ведущие модальности и обеспечивают сложный синтез в предметной и речевой деятельности, поэтому КВП, исследование которого основывается на выполнении когнитивной задачи, связанной с какой-либо сенсорной стимуляцией, реагирует на изменение функционирования клеток данного отдела головного мозга, что подтверждается корреляцией латентного периода Р300 в теменных отведениях практически со всеми показателями нейропсихологического тестирования. Клинически это проявляется в улучшении конструктивного праксиса и пространственных функций у исследованных пациентов.
У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией отмечалось достоверное уменьшение латентного периода Р300 в лобном отведении при невербальной стимуляции через 3 месяца после терапии. По результатам различных исследований, у пациентов с лобно-подкорковым дефицитом когнитивной деятельности на начальных этапах патологического процесса в большей степени страдает субдоминантное полушарие [4, 5, 7, 10, 13]. Эти данные вполне согласуются с результатами, полученными в нашем исследовании пациентов с сосудистой дисфункцией, которая носит характер лобно-подкоркового дефицита. Таким образом, терапия церебролизином в течение 3 месяцев оказывает положительный эффект в отношении лобно-подкорковых когнитивных расстройств. Одним из механизмов нейропротективного действия церебролизина является увеличение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер [15]. В конечном итоге улучшается аэробный метаболизм, что может объяснить положительный эффект церебролизина при сосудистых нарушениях.
Подкорково-стволовые структуры играют большую роль в реализации высших психических функций. Повреждение структур этого блока вызывает синдром «разобщения» корково-подкоркового взаимодействия, что лежит в основе развития когнитивного дефекта при сосудистых поражениях головного мозга, включая сосудистые умеренные когнитивные нарушения [10, 11, 13]. Электрофизиологические изменения подтверждают клинический эффект после проведенного курса церебролизина, заключающийся в уменьшении инертности, ригидности психической деятельности (по результатам выполнения теста слежения). Динамический фактор психической деятельности обеспечивается и адекватным функционированием лобных долей. Многие психические функции можно рассматривать как процессы, развернутые во времени и состоящие из ряда последовательно сменяющих друг друга этапов. Следовательно, укорочение латентного периода КВП в лобных отведениях отражает и улучшение функционирования III блока (блока «программирования») по А.Р. Лурии. Клинически это проявляется улучшением показателей субшкал на память, инициацию и персеверации психической деятельности. В целом, можно говорить об улучшении корково-подкоркового взаимодействия на фоне терапии церебролизином, следовательно, точкой приложения действия исследованного препарата является непосредственно пораженный субстрат при сосудистых умеренных когнитивных нарушениях, а, как известно, при хронической недостаточности кровообращения головного мозга страдают в первую очередь именно связи коры головного мозга с подкорковыми структурами.
Таким образом, результаты проведенного исследования указывают на то, что применение церебролизина является эффективным средством терапии пациентов, страдающих хронической церебральной дисфункцией сосудистого генеза, что клинически проявляется умеренными когнитивными нарушениями. Было выявлено, что курсовая терапия церебролизином уменьшает расстройства памяти и внимания, улучшая общий когнитивный статус пациентов, причем эффект терапии в адекватных дозах (20 внутривенных вливаний по 10 мл церебролизина на 200 мл физиологического раствора) носит отсроченный эффект и отмечается спустя 3 месяца после завершения курса терапии.

Литература
1. Верещагин Н.В., Лебедева Н.В. Легкие формы мультиинфарктной деменции: эффективность церебролизина // Сов. мед. – 1991. – № 11. – С. 6-8.
2. Захаров В.В., Дамулин И.В. Диагностика и лечение нарушений памяти и других высших мозговых функций у пожилых. Метод. реком. / Под. ред. Н.Н. Яхно. – М.: ММА, 1997. – 39 с.
3. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте / Методическое пособие для врачей. – М., 2005. – 70 с.
4. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. – М.: Медпресс Информ, 2004. – 488 с.
5. Коберская Н.Н. Клинико-электрофизиологические характеристики когнитивных нарушений при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме. Дисс. … канд. мед. наук. – М., 2003. – 149 с.
6. Коберская Н.Н. Когнитивный потенциал Р300 // Неврол. журн. – 2003. – Т. 8, № 6. – С. 34-42.
7. Корсакова Н.К., Московичюте Л.И. Подкорковые структуры мозга и психические процессы. – М.: Изд. МГУ, 1985. – 270 с.
8. Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии // Неврол. журн. – 2006. – Т.11, прил. № 1. -С. 57-64.
9. Чуканова Е.И. Влияние церебролизина на прогрессирование и развитие инсульта у больных с дисциркуляторной энцефалопатией // Русс. мед. журн. -Т. 14, № 9. – 2006. – С. 652-657.
10. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврол. журн. – 2006. – Т. 11, прил. № 1. – С.4-13.
11. Яхно Н.Н., Дамулин И.В. Дисциркуляторная (сосудистая) энцефалопатия // Росс. мед. журн. – 1999. -№ 5. – С. 3-7.
12. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. и соавт. Опыт применения высоких доз церебролизина при сосудистой деменции // Тер. арх. – 1996. – Т. 68, № 10. -С. 65-69.
13. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2. Когнитивные нарушения // Неврол. журн. – 2001. – Т 6, № 3. – С. 10-18.
14. Baskys A., Wojtowicz M. Effects of brain tissue hydrolysate on synaptic transmission in the hippocampus // Pharmac Biochem Behav. – 1994. – Vol. 49. – P. 1105-1107.
15. Boado R.J. In vivo upregulation of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain-derived peptides. // Europ J Neurol. – 1999. – Vol. 6, Suppl. 3. – P. 37.
16. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. «Mini-mental state:» a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician // J Psychiatry Res. – 1975. – Vol. 12. – P. 189-198.
17. Francis-Turner L., Valouskova V. Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-fornix transection: short-term study //Neurosci Lett. – 1996. – Vol. 202. – P. 193-196.
18. Gauthier S. Results of a 6-month randomized placebo-controlled study with Cerebrolysin in Alzheimer's disease // Europ J Neurol. – 1999. – Vol. 6, suppl. 3. – P. 28.
19. Linden D.E.J. The P300: Where in the brain is it produced and what does it tell us? // Neuroscientist. – 2005. -Vol. 11. – P. 563-576.
20. Mattis S. Dementia Rating Scale – Odessa: Psychological Assessment Resources, Inc., 1988.
21. Petersen R.C., Doody R., Kurz A. et al. Current concepts in mild cognitive impairment// Arch Neurol. – 2001. – Vol. 58. – P. 1985-1992.
22. Satou T., Imano M., Akai F. et al. Morphological observation of effects of Cerebrolysin on cultured neural cells. // Adv Biosci. – 1993. – Vol. 87. – P. 195-196.
23. Stephens S., Campbell S., McLaren A., Ballard C. Neurocardiovascular instability in neurodegenerative dementia. / In: Research and practice in Alzheimer's disease. – N.Y.: Springer Publishing Company. – 2001. – Vol. 5. – P. 129-134.
24. Valouskova V., Francis-Turner L. Can Cerebrolysin influence chronic deterioration of spatial learning and memory? // J Neural Transm. – 1998. – Vol. 53 (Suppl). – P. 343-349.
25. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U., Paier B. Neurotrophic effects of the nootropic drug cerebrolysin – a summary // In: Third Int. Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders. – Padova. – 1992. – P. 4-5.
26. Windisch M., Gschanes A., Hutter-Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with brain derived peptide preparation // J Neural Transm. – 1998. -Vol. 53 (Suppl.). – P. 289-298.
27. Windisch M., Reinprecht I., Windholz E., Gschanes A. Increased synaptic density in the hippocampus of 24 months old rats after 20 days of treatment with peptidergic preparation – an explanation for improved spatial memory? // Neurobiol Aging. – 2000. – Vol. 21, № 1S. – P. S85.

Журнал неврологии и психиатрии, № 2, 2007

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип