Антиконвульсанты в лечении симптомов агрессии у пациентов пожилого возраста с деменцией

Наличие комплекса психопатологических симптомов и поведенческих нарушений, таких как ажитация или агрессия в отношении лиц, ухаживающих за больными пожилого возраста, страдающими деменцией, часто является причиной их госпитализации в отделения психиатрического профиля. Согласно последним данным, не менее 50% неуклонно увеличивающегося числа пациентов с деменцией по мере прогрессирования заболевания выявляют признаки агрессии и ажитации. В представленном обзоре B. Amann, J. Pantel et al. «Anticonvulsants in the treatment of aggression in the demented elderly: an update», опубликованном в журнале Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health (2009), была предпринята попытка обобщить имеющиеся данные о терапевтической пользе и возможных ограничениях в применении некоторых антиконвульсантов (карбамазепин, окскарбазепин, вальпроат, ламотриджин, габапентин и топирамат) в медикаментозной коррекции проявлений агрессивной и ажитационной симптоматики у лиц пожилого возраста, страдающих деменцией.

Наиболее частым психопатологическим симптомом у больных, страдающих деменцией (в основном, в умеренной и тяжелой стадии заболевания) является проявление агрессии к лицам, ухаживающим за ними, а также к медицинскому персоналу. Согласно данным, предоставленным инстанциями, обеспечивающими уход, не менее чем у 2/3 больных деменцией выявляют поведенческие нарушения [1­3]. Так, в умеренной и тяжелой стадии болезни Альцгеймера клинически наибольший удельный вес имеют проявления агрессии, раздражительности и ажитации. По данным клинических исследований, более половины больных проявляют признаки ажитации, третья часть – агрессивное поведение, четверть – вербальные вспышки [4]. Однако регистрация подобных нарушений в настоящее время осложняется допустимыми в психиатрическом сообществе различиями критериев и определений агрессии и ажитации [5].
Как известно, ажитация характеризуется двигательным возбуждением, отсутствием целенаправленности в действиях, раздражительностью, усилением реакции на внешние и внутренние раздражители.
Агрессия встречается в вербальном, физическом и сексуальном подтипах и не всегда возникает на фоне ажитации. По мнению ряда авторов, основными этиологическими факторами развития симптомов агрессии являются нарушение нейробиологической регуляции, в частности, преобладание дофаминергического влияния, нарушения нейромедиаторных норадренергических и ГАМК­ергических систем в черной субстанции, что, в свою очередь, может снижать порог выражения агрессии.
Кроме того, когнитивные нарушения у пациентов с деменцией потенциально могут провоцировать агрессию вследствие искажения восприятия, ограничения понимания окружающей действительности или расторможенности. Нахождение в незнакомой окружающей среде также играет определенную роль в усугублении агрессивной симптоматики. Следовательно, для больных деменцией целесообразным является снижение шумовой нагрузки и, в целом, сбалансированный уровень раздражителей. Однако даже выполнение данных условий в комбинации с поведенческой терапией или вербальной деэскалацией далеко не всегда снижает уровень агрессии.

Поэтому, для больных деменцией большое значение имеет адекватная медикаментозная терапия, способная не только стабилизировать поведенческие реакции и настроение, но и улучшить качество жизни пациента, членов его семьи и лиц, обеспечивающих уход за ним.

Оценка уровня агрессии
Согласно классификации поведенческих и психологических симптомов деменции (BPSD), агрессивное поведение принадлежит к комплексу так называемых некогнитивных признаков деменции, которые могут включать бред, галлюцинации, депрессию, тревогу, апатию, раздражительность, эйфорию, расторможенность, агрессию, ажитацию и дизруптивное поведение [7]. Для их оценки разработано несколько шкал, однако данные, способные обосновать предпочтение какой­либо одной, в настоящее время отсутствуют [8]. Кроме того, многие оценочные разработки, такие как шкала видимой агрессии [9], шкала видимой ажитации [10], а также краткая шкала для оценки уровня ажитации (BARS) [11], не являются специфичными относительно возраста пациента.

Для общей оценки психопатологических нарушений при деменции чаще всего используется шкала, регистрирующая поведенческие расстройства при болезни Альцгеймера (BEHAVE­AD), имеющая 25 подпунктов с 4­балльной оценкой тяжести [12]. Более подробный анализ подобных отклонений можно провести, используя шкалу поведенческой и эмоциональной активности у пациентов с деменцией (BEAM­D), которая является более приемлемой для данной возрастной группы [13]. Нарушения поведения оцениваются по 14 пунктам, с регистрацией чаcтоты их возникновения, что дает более точную характеристику бихевиориальных особенностей у лиц пожилого возраста, срадающих деменцией [14]. Полезными в практическом отношении являются также шкала Коэн­Мансфилда, детально анализирующая ажитацию [15], а также шкала оценки дизруптивного поведения (DBRS), которая используется для подробного изучения наиболее часто встречающихся психопатологических симптомов у лиц с деменцией (ажитация, бред, вербальная или физическая аргессия) [16]. Однако для клинических исследований наиболее предпочтительной является шкала оценки поведенческих и психопатологических симптомов деменции (NPI) [7, 17], включающая 12 нейро­психиатрических синдромов при деменции: бред, галлюцинации, дисфорию, тревогу, ажитацию, эйфорию, апатию, раздражительность, двигательные расстройства, расстройства ночного поведения, нарушения аппетита и пищевого поведения. Отдельный анализ тяжести и частоты регистрации данных явлений позволяет всесторонне оценить эффективность препаратов в клинических исследованиях [18­21]. Кроме того, в более ранних исследованиях использовались общие шкалы оценки психопатологических симптомов: краткая психиатрическая оценочная шкала (BPRS) или шкала общего клинического впечатления изменения состояния (CGIC), что должно учитываться при интерпретации выводов.

Противоэпилептические препараты

В настоящее время антиконвульсанты, в частности, карбамазепин, вальпроаты и ламотриджин, широко используются в терапии биполярных расстройств. В данном обзоре они рассматриваются наряду с противоэпилептическими препаратами нового поколения – окскарбазепином, топираматом и габапептином.

Карбамазепин
Карбамазепин блокирует вольтажзависимые натриевые каналы, наряду с ингибированием кальциевых каналов L­типа, а также выявляет ГАМК­, аденозинергические и антиглутаматные свойства. Кроме того, карбамазепин оказывает позитивный эфект при эмоциональных расстойствах у лиц, страдающих эпилепсией. Его эффективность связана, по­видимому, с ингибирующим действием на лимбические структуры и увеличением уровня триптофана [23].
Первые сообщения о позитивном эффекте карбамазепина для коррекции эмоциональных нарушений появились еще в 70­х гг. [24, 25]. В последующее десятилетие появилось еще несколько сообщений об уменьшении поведенческих расстройств у лиц с деменцией при терапии карбамазепином [26­28]. Уменьшение выраженности агрессии наблюдалось и у пациентов с органической патологией ЦНС, резистентных к базовому лечению [29]. В другом исследовании, посвященном вопросам коррекции нарушений поведения при болезни Альцгеймера, у 5 пациентов из 9, невосприимчивых к предложенной ранее антипсихотической терапии, выявляли снижение выраженности психопатологической симптоматики, объективизированное BPRS, под влиянием карбамазепина. Это подтверждают и данные других авторов, обнаруживших уменьшение выраженности ажитации и агрессии при приеме карбамазепина у 15 резистентных к лечению па­циентов с болезнью Альцгеймера [31].
Однако в небольшом двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, посвященном изучению влияния карбамазепина на выраженность ажитации, агрессии и ухудшение когнитивного функционирования при деменции с участием 19 пациентов, не было обнаружено существенных изменений. Прием карбамазепина в дозе 100­300 мг/сут согласно данным Behavior Rating Scale и Clifton Аssessment Scedule не влиял на психопатологические симптомы, что, по­видимому, было связано с его низкой сывороточной концентрацией (3,5 мкг/мл).
Более результативными оказались два исследования, представленные Tarot et al. [33, 34]. Первое – нерандомизированное контролируемое плацебо исследование при участии 25 пациентов с деменцией, проявлявших признаки вербальной или физической агрессии [33]. Уменьшение выраженности психопатологических симптомов в группе карбамазепина составило в среднем 7 баллов по BPRS. Препатат хорошо переносился, его плазменный уровень был в пределах 5­8 мкг/мл. Другое 6­недельное рандомизированное исследование, включавшее 51 пациента с деменцией, получавшего карбамазепин по 300 мг (начальная доза – 100 мг, с постепеным увеличением на 50 мг каждые 2­4 дня) также показало снижение выраженности психических растройств до 7,7 балла по оценочным шкалам (шкала видимой агрессии, CGIC, BPRS) в сравнении с контролем. Не было выявлено значимых отличий в частоте регистрации побочных эффектов в изучаемых и контрольных группах, что наряду с отсутствием ухудшения когнитивных функций дало возможность рекомендовать поддержание уровня карбамазепина в плазме в пределах 5­8 мкг/мл в качес­тве оптимального.
Рассмотрены также данные 6­недельного рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования, включавшего 21 пациента с ажитацией, резистентного к терапии антипсихотическими препаратами, получавшего карбамазепин в дозе 400 мг. Авторами выявлено достоверное снижение ажитации и враждебной настроенности (согласно CGI) в изучаемых группах пациентов в сравнении с контрольными [35].

Результаты исследований позволяют сделать вывод о возможности эффективного применения карбамазепина у лиц с деменцией, проявляющих симптомы ажитации. Однако эффективность и безо­пасность долгосрочного приема препарата должна подтверждаться дальнейшими исследованиями, поскольку его применение часто ограничивается реализацией энзим­индуцирующего эффекта.

Окскарбазепин
Окскарбазепин – производное карбамазепина, являющееся его альтернативой в связи с лучшим профилем переносимости.

В рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании пациентов с биполярным расстройством выявлено снижение импульсивности под влиянием терапии окскарбазепином [36]. Учитывая это, можно предположить, что окскарбазепин может быть эффективен и при лечении пациентов с деменцией. До настоящего времени проведено лишь одно 8­недельное рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование при участии 103 пациентов с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией, получавших окскарбазепин [19]. Анализ его результатов не показал существенных различий по показателям ажитации и агрессии шкалы NPI между изучаемыми группами и в группе плацебо. В настоящее время нет данных, позволяющих рекомендовать данный препарат для коррекции психопатологических симптомов у лиц пожилого возраста, страдающих деменцией. Кроме того, использование окскарбазепина в данной возрастной группе ограничивается вследствие частого развития гипонатриемии [37, 38].

Вальпроат
Механизм действия вальпроата связан с блокадой вольтажзависимых натриевых каналов и кальциевых каналов Т­типа, влиянием на реполяризацию клеточной мембраны. Кроме того, он обладает косвенным ГАМК­ и серотонинергическим действием. На внутриклеточном уровне он влияет на метаболизм инозитфосфата и активирует ряд белков антиоксидантов (bcl­2, специфические киназы) [39].
Вальпроат имеет широкий спектр показаний. Кроме лечения эпилепсии и маниакальных состояний, он эффективен при паническом расстройстве, ажитации, абстинентном синдроме у лиц, страдающих алкоголизмом или употребляющих седативные препараты, а также при различных вариантах поведенческих расстройств [40, 41].
В ряде исследований [42, 43] показана эффективность вальпроата для коррекции импульсивного или агрессивного поведения при деменции. Кроме того, снижение частоты эпизодов ажитированного поведения более чем на 50% наблюдалось, по данным других авторов, у 8 из 10 пациентов, получавших вальпроат в дозе 375­750 мг/сут (при хорошем профиле его переносимости) [44].
Эти данные соотносились с результатами подобных исследований Haas et al. [45]. Эффективность вальпроата в сочетании с антипсихотическими препаратами подтверждалась также при исследовании 25 больных деменцией, выявлявших поведенческие нарушения, при последующей оценке по шкале CGIC. Суточная доза препарата составила 1650 мг/сут (плазменный уровень – 64 мкг/мл). Побочные эффекты включали седацию и преходящие нарушения ходьбы [47].
В другом исследовании эффективность терапии вальпроатом в дозе 851 мг/сут у 46 пациентов подтверждалась с помощью оценок по шкале социальной дезадаптации и агрессии (SDAS­9) и CGIC. При этом у 33% больных отмечались умеренно выраженные побочные эффекты [48]. Целью исследования Forester et al. (2007) являлось изучение влияния монотерапии вальпроатом и его комбинации с анти­психотическими препаратами второго поколения у лиц старше 60 лет, у которых наблюдались ажитация (в том числе вербальная) и физическая агрессия [20]. Результаты показали эффективность вальпроата в отношении уменьшения выраженности физической агрессии и ажитации с моторным компонентом, а также раздражительности. Менее эффективным он оказался при вербальной ажитации. У пациентов, получавших комбинированную терапию, вальпроат был эффективен и в более низких дозах. Из побочных эффектов чаще отмечались нарушения походки и сонливость.
Положительные результаты испытаний противоречат данным контролируемых исследований вальпроата при лечении лиц с деменцией, у которых выявляли поведенческие нарушения.
В 2002 г. проведено рандомизированное контролируемое плацебо двойное слепое исследование при участии 42 лиц с деменцией и высоким уровнем агрессии, получавших вальпроат в дозе 480 мг/сут (плазменный уровень – 40,9 ± 10,8 мкг/мл) [49]. Клиническую оценку также проводили при помощи SDAS­9 и CGIC. Результаты не показали изменения уровня агрессии в изучаемых группах пациентов в сравнении с группами плацебо. В то же время терапия оказалась эффективной относительно уровня тревожности и симптомов меланхолии. Однако данное исследование ограничивалось низкими дозами вальпроата и коротким периодом наблюдения.
Еще одно 12­недельное исследование, включавшее 39 лиц с деменцией, получавших вальпроат в той же дозе, показало улучшение агрессивного, апатичного, асоциального, дезориентированного поведения на 12­й неделе терапии по сравнению с исходными показателями [50]. Однако данные большого рандомизированного испытания при участии 153 пациентов, принимавших вальпроат в дозе 800 мг/сут на протяжении 6 недель, не показали отличия от плацебо [51]. Отрицательными оказались также результаты небольшого исследования подобной категории больных, в ходе которого обнаружено усиление выраженности ажитации и агрессии в сравнении с таковыми в группах плацебо [21].

Таким образом, рекомендации по использованию вальпроата в лечении пациентов с деменцией и наличием психопатологических симптомов, в частности ажитации и агрессии, в настоящее время не обоснованы. Кроме того, в резюме Кокрановского обзора эффективности вальпроата натрия при ажитации и агрессии у лиц с деменцией приведены данные, свидетельствующие об отсутствии эффекта данного препарата в низких дозах и наличии выраженных побочных эффектов при увеличении дозировок [52].

Ламотриджин

Ламотриджин – препарат со сложным механизмом клеточного действия, представляет интерес как в плане противоэпилептической активности, так и влияния на поведенческие симптомы. Его основными клеточными реакциями являются блокада вольтажзависимых натриевых и кальциевых каналов, антиглутаматное действие и влияние на реполяризацию мембраны. Кроме того, ламотриджин в определенной степени обладает нейропротекторным действием. Однако следует помнить, что его использование сопряжено с развитием выраженных кожных реакций. О возможности влияния на симптомы агрессии и ажитации у лиц с деменцией можно судить лишь по результатам двух исследований [54, 55]. В первом сообщалось о значительном улучшении состояния больных с лобной деменцией и длительно наблюдаемыми проявлениями вербальной и физической агрессии [54]. Во втором исследовании оценивалась эффективность терапии ламотриджином (100­500 мг/сут) у 5 пациентов с гипоманиакальным синдромом и ажитацией на фоне деменции. Уменьшение выраженности психопатологических симптомов наблюдалось, по данным авторов, на протяжении 5 месяцев наблюдения. Эти сведения, безусловно, нуждаются в дальнейшем более детальном изучении.

Габапептин

Габапептин, как известно, обладает косвенным ГАМК­ергическим эффектом и действует, главным образом, через блокаду кальциевых каналов L­типа (не исключается действие и на натриевые каналы). Механизм действия данного препарата в настоящее время недостаточно изучен.
Имеется сообщение о позитивном влиянии габапептина в дозе 900 мг/сут на состояние пациентов с сосудистой деменцией, у которых выявляли выраженную ажитацию, агрессию, эмоциональную лабильность и сексуальные нарушения [59].

В другом исследовании с периодом наблюдения 15 месяцев оценивались данные обследования 20 лиц с деменцией, имевших поведенческие нарушения [57]. Результаты этого испытания показали положительное влияние габапептина при отсутствии каких­либо побочных эффектов. Данные свидетельствуют в пользу того, что препарат может быть перспективным при коррекции поведенческих расстройств у пациентов с деменцией, следовательно, он должен являться объектом дальнейшего детального изучения [58].

Топирамат
Топирамат – новый уникальный по структуре противоэпилептический препарат, относящийся к классу сульфатзамещенных моносахаридов.
Топирамат оказывает блокирующее действие на натриевые каналы, воздействует на кальциевые L­каналы при низкой сывороточной концентрации, потенцирует активность ГАМК в отношении некоторых ГАМК­рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК­рецепторов, является слабым ингибитором некоторых изоферментов карбоангидразы [59].
Топирамат имеет хороший профиль переносимости, однако, по некоторым данным, у лиц с деменцией нельзя исключать когнитивное снижение под влиянием приема топирамата [60].

Fhager et al. (2003) оценивали результаты лечения топираматом у 15 пациентов с деменцией, проявлявших агрессию, резистентных к терапии антипсихотическими препаратами [61]. Пациенты принимали топирамат в дозе 25­150 мг/сут как в виде монотерапии, так и в комбинации с анти­психотиками. Для оценки выраженности клинических проявлений использовали шкалу ажитации Коэна­Мансфилда. Анализ полученных результатов показал уменьшение выраженности агрессии в обеих группах больных при отсутствии побочного действия терапии. В целом данные об эффективности топирамата в данной клинической группе носят позитивный характер, но должны рассматриваться с осторожностью ввиду отсутствия контролируемых исследований и потенциального влияния на когнитивные функции.

Выводы
С увеличением общей продолжительности жизни населения будет увеличиваться и удельный вес лиц с деменцией и поведенческими нарушениями, в частности агрессивного и ажитированного характера.
Так, результаты недавнего исследования показали, что все пациенты с деменцией (n = 587) в той или иной степени имели поведенческие расстройства, требовавшие медикаментозной коррекции [62]. К сожалению, многие типичные и атипичные антипсихотические препараты обладают побочными эффектами (экстрапирамидными, сердечно­сосудистыми, метаболическими), что ограничивает их применение у больных деменцией.
Существуют данные о том, что антиконвульсанты могут являться альтернативой или дополнением к антипсихотическим препаратам, поскольку они успешно используются для коррекции поведенческих нарушений при биполярном расстройстве.
Однако авторы трех недавних обзорных исследований эффективности применения антиконвульсантов у лиц с деменцией представили противоречивые выводы [63­65].
Результаты данного обзора указывают на то, что имеющиеся на сегодняшний день данные относительно позитивного влияния антиконвульсантов на психопатологические симптомы при деменции не являются убедительными. При анализе полученных результатов было выявлено, что наибольшую эффективность показал карбамазепин. Тем не менее, побочные эффекты и особенности фармакокинетического взаимодействия не позволяют с уверенностью рекомендовать его для данного контингента больных. Несколько лучшей переносимостью обладает вальпроат, однако отсутствие контролируемых исследований его влияния ограничивает его использование.

Данные литературы о новых антиконвульсантах, в частности, об их возможности позитивно влиять на поведенческие нарушения, являются единичными. Последующие контролируемые исследования эффективности окскарбазепина, ламотриджина, габапептина и топирамата при использовании более специфичных и обоснованных психометрических оценочных шкал позволят выяснить правомочность рекомендации данных препаратов для лечения психических нарушений у лиц, страдающих деменцией.

Литература
1. Teri L., Rabins P., Whitehouse P., Berg L., Reisberg B., Sunderland T., Eichelman B., Phelps C. Management of behavior disturbance in Alzheimer disease: current knowledge and future directions // Alzheimer Dis Assoc Disord. – 1992. – 6. – Р. 77­88.
2. Rovner B.W., Kafonek S., Filipp L., Lucas M.J., Folstein M.F. Prevalence of mental illness in a community nursing home // Am J Psychiatry. – 1986. – 143. – Р. 1446­1449.
3. Tariot P.N., Podgorski C.A., Blazina L., Leibovici A. Mental disorders in the nursing home: another perspective // Am J Psychiatry. – 1993. – 150. – Р. 1063­1069.
4. Reisberg B., Borenstein J., Salob S.P., Ferris S.H., Franssen E., Georgotas A. Behavioral symptoms in Alzheimer’s disease: phenomenology and treatment // J Clin Psychiatry. – 1987. – 48. – Р. 9­15.
5. Raskind M.A. Evaluation and management of aggressive behavior in the elderly demented patient // J Clin Psychiatry. – 1999. – 60 (Suppl 15). – Р. 45­49.
6. Lindenmayer J.P. The pathophysiology of agitation // J Clin Psychiatry. – 2000. – 61 (suppl 14). – Р. 5­10.
7. Cummings J.L. The Neuropsychiatric Inventory: Assessing psychоpathology in dementia patients // Neurology. – 1997. – 48 (Suppl 6). – S10­S16.
8. Finkel S.I., Burns A. Behavioral and Psychopathological Symptoms of Dementia (BPSD): A clinical and research update // International Psychogeriatrics. – 2000. – 12 (suppl 1). – Р. 9­18.
9. Yudofsky S.C., Silver J.M., Jackson W., Endicott J., Williams D. The Overt Aggression Scale for the objective rating of verbal and physical aggression // Am J Psychiatry. – 1986. – 143. – Р. 35­39.
10. Yudofsky S.C., Kopecky H.J., Kunik M., Silver J.M., Endicott J. The Overt Agitation Severity Scale for the objective rating of agitation // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. – 1997. – 9 (4). – Р. 541­548.
11. Finkel S.I., Lyons J.S., Anderson R.L. A brief agitation rating scale (BARS) for nursing home elderly // J Am Geriatr Soc. – 1993. – 41. – Р. 50­52.
12. Reisberg B., Borenstein J., Salob S.P. Behavioral symptoms in Alzeheimer’s disease. Phenomenology and treatment response // J Clin Psychiatry. – 1987. – 48. – Р. 9­15.
13. Sinha D., Zemlan F.P., Nelson S., Bienenfeld D., Thienhaus O., Ramaswamy G., Hamilton S. A new scale for assessing behavioral agitation in dementia // Psychiatry Res. – 1992. – 41. – Р. 73­88.
14. Asada T., Yoshioka M., Morikawa S., Koyama H., Kitajima E., Kawasaki K., Kinoshita T., Asaka A. Development of a troublesome behavior scale (TBS) for elderly patients with dementia // Nippon Koshu Eisei Zasshi. – 1994. – 41. – Р. 518­527.
15. Cohen­Mansfield J., Marx M.S., Rosenthal A.S. A description of agitation in a nursing home // Journal of Gerontology. – 1989. – 44. – M77­M84.

Подготовила Евгения Соловьева
Оригинальный текст документа, включая полный список литературы, читайте на сайте http://www.cpementalhealth.com
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип