Применение топирамата у пациентов пожилого возраста с судорожными припадками с фокальным началом

В статье R.E. Ramsay, B. Uthman, F.M. Pryor et al. «Topiramate in older patients with partial­onset seizures: а pilot double­blind, dose­comparison study», опубликованной в журнале Epilepsia (2008, 49 (7): 1180­1185), представлены результаты пилотного двойного слепого сравнительного исследования доз топирамата (ТПМ) у пациентов пожилого возраста с судорожными припадками с фокальным началом.

Старение связано с физиологическими изменениями, которые могут влиять на абсорбцию, связывание с белками, метаболизм и выведение противоэпилептических препаратов (ПЭП) у лиц пожилого возраста (Gidal, 2006; Perucca et al., 2006). В результате, концентрация в плазме не связанного с белками, то есть, активного препарата, может быть выше, чем у молодых пациентов (Perucca et al., 2006). Дозы, которые эффективны и хорошо переносятся такими больными, могут вызывать непереносимые побочные эффекты у лиц пожилого возраста.

В двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях изучали различные дозировки ТПМ при монотерапии (Gilliam et al., 2003; Privitera et al., 2003; Arroyo et al., 2005). Количество пациентов, у которых отсутствовали припадки в течение 6 месяцев при лечении ТПМ в дозе 50 мг/сут, в испытании, включавшем больных с судорожными припадками с фокальным началом, было в диапазоне, описанном в исследованиях ламотриджина, карбамазепина и фенитоина в виде монотерапии (Brodie et al., 1995; Steiner et al., 1999). Однако дозировка ТПМ 50 мг/сут оказалась менее эффективной, чем средние дозы 366 и 309 мг/сут (Gilliam et al., 2003; Arroyo et al., 2005). В отдельных исследованиях дозировок 100 и 200 мг/сут ТПМ был практически так же эффективен, как карбамазепин и вальпроаты (Privitera et al., 2003). При монотерапии ТПМ среди включенных в данные исследования более чем 1100 пациентов только 12% были в возрасте 65 лет и старше. Никаких связанных с возрастом различий в эффективности или побочных действиях не обнаружено. Однако такого ограниченного количества больных пожилого возраста в исследованиях было недостаточно, чтобы определить все возможные различия в эффективности и переносимости ТПМ, связанные с возрастом.

Методы исследования
В данном мультицентровом теоретически смоделированном исследовании изучали эффективность и безопасность ТПМ у лиц пожилого возраста (60 лет и старше) с судорожными припадками с фокальными началом. Пациенты были распределены в группы ТПМ в терапевтических дозировках 50 и 200 мг/сут. Двойное слепое исследование длилось 24 недели; оно включало 8­недельную фазу титрации и 16­недельную поддерживающую фазу. Критерии включения: верифицированный диагноз эпилепсии и два или более судорожных припадка с фокальным началом, с/без вторичной генерализации в течение года, предшествовавшего исследованию (один припадок – на протяжении 6 месяцев до скрининга). Пациенты с четырьмя и более приступами, произошедшими в течение месяца за предыдущие 3, в исследование не включались.
Больных набирали в 6 исследовательских центрах с августа 2000 по февраль 2004 гг. Перед включением участники испытания могли как не получать специфического противоэпилептического лечения, так и находиться в режиме стабильного приема любого ПЭП, который, по мнению исследователей, был недостаточно эффективен или плохо переносился пациентом. Больные должны были быть в состоянии принимать медикаменты перорально и вести дневник припадков (самостоятельно или с помощью ассистента). Перед исследованием у всех пациентов было взято письменное согласие.
Лица с серьезными соматическими и психическими заболеваниями не включались в исследование. Среди специфических противопоказаний к участию в исследовании были: заболевания печени в активной стадии; клинически нестабильные кардиоваскулярные, почечные, гастроинтестинальные, легочные, метаболические, эндокринные или другие системные заболевания; пациенты гемодиализа; почечные конкременты в анамнезе; пациенты, принимавшие ингибиторы карбоангидразы; множественные, серийные припадки; частые припадки (один или более за неделю, в предшествующие исследованию 3 месяца); эпилептический статус в анамнезе на фоне приема терапевтической дозировки ПЭП; незавершенная терапия ТПМ в связи с побочными эффектами в анамнезе; использование экспериментальных медикаментов или устройств в течение 30 дней до исследования.
Пациенты были рандомизированы для лечения ТПМ в зависимости от выбранной дозировки (50 или 200 мг/сут), и получали препарат в виде таблеток по 25 мг, а больные, принимавшие дозу менее 200 мг/сут – также идентичные с ними плацебо. Все больные начали лечение с 25 мг/сут с еженедельным повышением дозировки на 25 мг до достижения эффекта или максимально переносимой дозы. Когда пациент, принимавший ТПМ, достигал дозировки 50 мг/сут, его могли перевести на монотерапию данным препаратом путем снижения дозировки основного ПЭП на 25% еженедельно. Если переход на монотерапию ТПМ был недостаточно успешным, больной находился на лечении данным средством, усиливавшем основной ПЭП. Терапия ТПМ могла быть прервана до окончания исследования из­за недостаточного контроля судорог или плохой переносимости препарата.
Пациентов отбирали в исследование после изучения анамнестических данных и истории болезни, неврологического и соматического обследований, общеклинических анализов. Соматическое, неврологическое обследования и клинико­лобораторный скрининг повторяли на 2, 4, 8, 16 и 24­й неделях лечения. Больные вели дневник, в котором отмечали припадки и побочные явления. Медицинский комплайенс достигался путем пересчета таблеток.
Параметрами достоверности являлись время возникновения первого припадка и снижение количества приступов по сравнению с исходным уровнем. Достоверность результатов согласно избранным дозировкам оценивали раздельно для пациентов, которым назначали ТПМ в качестве монотерапии на протяжении 12 недель, и тех, кто получал данный препарат в дополнение к основному лечению. Анализ достоверности включал всех больных, которые после рандомизации получили хотя бы одну дозу ТПМ.

Поскольку это исследование являлось теоретически смоделированным, анализ был ограничен описательной статистикой и критерием Каплана – Мейера для времени до возникновения первых судорог. Пациенты и исследовательский персонал оставались «слепыми» до завершения исследования.

Результаты исследования

Из 77 пациентов, принимавших участие в исследовании, 38 были включены в группу ТПМ по 50 мг/сут, 39 – ТПМ по 200 мг/сут. Группы были смешанными по возрасту, полу и среднему уровню частоты припадков.
Этиологию эпилепсии установили в 52%, что составило 40 из 77 пациентов (ТПМ по 50 и 200 мг/сут – 61 и 44% соответственно). Наиболее распространенной была эпилепсия цереброваскулярного происхождения (атеросклеротического, инфарктного или геморрагического) – 16 из 40 (40%) пациентов, и травматического – 13 из 40 (33%). Эпилепсия была нелеченой на момент вхождения в исследование у 23 (30%) больных. Среди назначенных ПЭП на момент вхождения в исследование наиболее распространенными были такие препараты, как фенитоин, карбамазепин и вальпроаты.
Приблизительно 50% пациентов завершили 24­недельный курс двойного слепого лечения с небольшой разницей в обеих группах.
Процент незавершенной терапии в связи с побочными эффектами был выше в группе ТПМ в дозе 200 мг/сут, а из­за желания пациентов – 50 мг/сут. Количество включенных в лечение пациентов составило 35 в группе ТПМ в дозе 50 мг/сут и 36 – 200 мг/сут. Средняя длительность терапии составила 125 (диапазон – от 4 до 189 дней) и 159 (диапазон – от 3 до 191 дня) дней в группах ТПМ по 50 и 200 мг/сут соответственно. Средняя конечная доза ТПМ была 200 и 50 мг/сут у пациентов, получавших препарат как монотерапию; у больных, которых невозможно было перевести на монотерпию, средняя конечная доза ТПМ в виде вспомогательного лечения составила 100 и 50 мг/сут. Большинство пациентов получали ТПМ как монотерапию на протяжении 12 и более недель: 50 мг/сут – 21 из 35 (60%) больных, 200 мг/сут – 24 из 36 (67%).
При монотерапии ТПМ процентное соотношение пациентов, сохранявших противосудорожный эффект на протяжении исследования, не слишком отличалось в группах ТПМ: 50 мг/сут – 11 из 21 (52%) больных, 200 мг/сут – 14 из 24 (58%). В обеих группах отмечали схожий средний исходный уровень частоты припадков (ТПМ по 50 мг/сут – 0,26 в месяц, 200 мг/сут – 0,33 в месяц). Поскольку больше чем у половины пациентов припадки не наблюдались, среднее время до развития приступа увеличилось до 168 дней в обеих группах с небольшой разницей в форме первого припадка. Среднее время до первых судорожных приступов у пациентов, которым назначали вспомогательную терапию ТПМ, составило 56 дней в группе принимавших 50 мг/сут и 81 день – 200 мг/сут.
Среди больных, получавших ТПМ в качестве вспомогательного лечения, количество лиц без судорожных приступов на протяжении исследования было выше в группе ТПМ по 200 мг/сут (6 из 12 пациентов – 50%), чем 50 мг/сут (3 из 14 пациентов – 21%). Однако их средняя частота была ниже в группе принимавших 200 мг/сут препарата (0,47 в месяц) по сравнению с 50 мг/сут (1,17 в месяц). Средняя длительность времени до первого припадка в группах ТПМ в дозах 50 и 200 мг/сут составила 56 и 81 день соответственно.
Наиболее распространенные побочные эффекты, интенсивность которых колебалась от слабой до средней, – сонливость, головокружение и головная боль.
Среди побочных действий, возникающих чаще при высоких дозировках, наблюдались повреждения, депрессия, атаксия и бессонница. Повреждения (порезы и ссадины) встречались у 2 пациентов в группе ТПМ по 50 мг/сут и у 4 – 200 мг/сут. Исследователи считают, что их связь с приемом данного препарата сомнительна. Количество больных, сообщавших хотя бы об одном побочном эффекте на протяжении исследования, было схожим как в группе получавших ТПМ в виде монотерапии, так и в группе принимавших ТПМ как вспомогательное лечение (65 и 63% соответственно). Большинство побочных эффектов описано у одного или двух пациентов. Больные, которым назначали препарат как монотерапию (n = 23), описывали усталость, нарушение походки, парестезии и депрессию более часто, чем принимавшие его в качестве вспомогательного лечения (n = 54); сонливость возникала чаще при приеме ТПМ в виде вспомогательной терапии.
У 10 пациентов (13%) отмечались когнитивные нарушения, 6 из которых были из группы ТПМ по 50 мг/сут. Наиболее распространенными когнитивными проблемами были нарушения памяти и расстройства речи. Только 2 (3%) больных, оба из группы ТПМ в дозе 50 мг/сут, прекратили терапию из­за когнитивных побочных эффектов.

Лечение ТПМ было прекращено из­за побочных эффектов у 14 (18%) пациентов (по 7 из каждой группы). Среди наиболее распространенных ограничивающих терапию побочных эффектов наблюдались головная боль, сонливость, атаксия. В среднем 64% больных жаловались хотя бы на один побочный эффект: в группах ТПМ по 50 и 200 мг/сут – 25 из 38 (66%) пациентов и 24 из 39 (62%) соответственно.

Выводы
Результаты данного исследования показывают, что дозировки ТПМ 50 и 200 мг/сут имеют одинаковую эффективность среди пациентов пожилого возраста, которые могут удерживаться на монотерапии данным препаратом. Для больных, которым требуется вспомогательное лечение, доза ТПМ 200 мг/сут более эффективна, чем 50 мг/сут. Причина этого состоит в том, что многие ПЭП являются индукторами ферментов печени и могут снижать уровень препарата в крови. Немногочисленность исследуемых примеров не дает возможности сделать однозначный вывод относительно достоверности рассматриваемых дозировок у лиц пожилого возраста. Однако результаты данного испытания совпадают с наблюдениями других исследователей, которые докладывают, что пациенты, отвечающие на монотерапию, нуждаются в преимущественно низких и средних дозировках ПЭП (Kwan & Brodie, 2001), а также с открытыми исследованиями ТПМ в качестве монотерапии (Groselj et al., 2005).
В этом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании, направленном на изучение применения ТПМ у пациентов пожилого возраста с эпилепсией, препарат доказал свою хорошую переносимость даже несмотря на то, что исследуемые больные не были ограничены только лишь приемом ТПМ в виде монотерапии. Была обнаружена небольшая разница в уровне некоторых побочных эффектов, описанных в группах принимавших ТПМ в качестве монотерапии или вспомогательного лечения, однако анализ этого факта затруднен из­за того, что некоторые пациенты были переведены со вспомогательного лечения на монотерапию данным препаратом. Другими факторами, затруднявшими анализ, являлись разница в размерах групп, небольшое количество больных, докладывавших о побочных явлениях (один или два пациента), и отсутствие группы плацебо. Несмотря на это, побочные действия у пациентов при монотерапии ТПМ совпадали с результатами других исследований (Privitera et al., 2003; Arroyo et al., 2005).

Количество больных, которые прекратили лечение ТПМ из­за побочных эффектов (18%), сравнимо с результатами двойного слепого исследования монотерапии другими ПЭП такой же длительности у лиц пожилого возраста с эпилепсией, у которых побочные действия помешали лечению в 18% случаев при приеме ламотриджина и в 42% – карбамазепина (Brodie et al., 1995). Когда ПЭП титровался более медленно, прекращение лечения в связи с побочными эффектами за 12 месяцев составило 12% для ламотриджина и 31% – для карбамазепина (Rowan et al., 2005).

Подготовила Елена Тараненко
Статья печатается в сокращении.
Epilepsia 2008; 49 (7): 1180­1185.
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип