Эффективность топирамата при дополнительной терапии рефрактерной парциальной эпилепсии

В статье Yang­Je Cho, Kyoung Heo et al. «Long­term efficacy and tolerability of topiramate as add­on therapy in refractory partial epilepsy: an observational study», опубликованной в журнале Epilepsia (2009, 50 (8):1910­1919), представлены результаты обзорного ретроспективного моноцентрового длительного исследования оценки эффективности и переносимости топирамата (TПM) при дополнительной терапии рефрактерной парциальной эпилепсии.

Висследование были включены пациенты с соответствующими клиническими критериями рефрактерности к терапии, предложенными Berg et al., при повторном назначении ТПМ с 2000 по 2002 гг. Начальная суточная доза ТПМ составила 50 мг, поддерживающую подбирали индивидуально, в соответствии с клинической эффективностью.
Анализ эффективности и переносимости ТПМ проводили каждый год в течение 5 лет. Уровень удержания на препарате, определяющийся как процент пациентов, продолжающих лечение исследуемым лекарственным средством через определенный промежуток времени, оценивали при помощи анализа Каплана – Мейера.
В исследовании приняли участие 125 пациентов, из них 107 (85,6 %) лиц наблюдались в течение 5 лет. Уровень удержания на препарате составил 87,2 и 64% при наблюдении на протяжении 1 и 5 лет соответственно. К концу пятого года наблюдения средняя частота редукции приступов составила 69,0%, ответ на терапию – 43,2% (20,0% у продолживших лечение при наблюдении в течение 5 лет).
Совокупная частота регистрации отсутствия судорожных приступов составила 30,4%, при этом в конце первого года наблюдения данный показатель был 12,8%.
Побочные эффекты терапии наблюдались у 39,2% лиц, в том числе и значимые, требующие отмены противоэпилептической терапии (ПЭТ) у14,4% больных. Наиболее частыми побочными эффектами терапии являлись: анорексия, уменьшение массы тела, нарушения функции желудочно­кишечного тракта. Объем дополнительной ПЭТ был сокращен у 25,0% обследуемых, продолживших лечение.
Использование низкой дозировки и медленное наращивание дозы TПM при дополнительной терапии рефрактерной парциальной эпилепсии является эффективым и улучшает профиль переносимости при длительной индвидуализированной терапии.
Топирамат – противоэпилептический препарат широкого спектра действия с полифакторным механизмом реализации (Perucca, 1997). Анализ результатов рандомизированных управляемых исследований позволил изучить эффективность и безопасность TПM, используемого в качестве дополнительной терапии при рефрактерной парциальной эпилепсии у взрослых (Ben­Menachem et al.,1996; Faught et al., 1996; Privitera et al., 1996; Sharief et al., 1996; Tassinari et al., 1996; Kore­­an Topiramate Study Group, 1999). Суммарный анализ шести таких исследований показал, что частота ответа на терапию (уровень удержания, сокращение числа приступов на 50%) составила 43%, отсутствие приступов регистрировалось у 5% исследуемых. У 7% больных терапия была отменена вследствие развития выраженных побочных реакций (Reife et al., 2000).
Результаты рандомизированных исследований показали преимущество TПM в сравнении с плацебо при дополнительной терапии рефрактерной эпилепсии (свидетельство, соответствующее классу I).
Однако при интерпретации полученных результатов необходимо учитывать:
• ограниченный срок наблюдения в исследовании;
• быстрое титрование дозы;
• использование плацебо вместо активного препарата;
• определенные требования к контролю побочных эффектов;
• выбор пациентов, удовлетворяющих строгим критериям включения.
В ряде обзорных работ отмечено, что частота ответа на терапию варьировала от 47 до 83%, уменьшение числа приступов на 50% наблюдалось у 10­23% пациентов, а уровень удержания на препарате в течение первого года лечения составил от 60 до 85%. О побочных эффектах сообщалось в 14­51% случаев, отмена терапии в результате их развития проводилась у 5­20% больных (Abou­Khalil, 2000; Stephen et al., 2000; Giannakodimos et al., 2005; Krakow et al., 2007).

Следует отметить, что сложность анализа подобных данных вследствие включения гетерогенных групп пациентов, различных проектов изучения и методологического разнообразия определяет неоднозначное отношение к результатам проведенных исследований.

Методы исследования
В исследование были включены 385 пациентов, получавших TПM с 2000 по 2002 гг. (Severance Hospital, Tertiary epilepsy center, Korea).
Критерии включения в исследование:
• установленный диагноз эпилепсии в соответствии с Международной классификацией эпилепсии и эпилептических синдромов (Международная противоэпилептическая лига,1989);
• назначение TПM в качестве дополнительной терапии;
• продолжительность заболевания не менее 3 лет;
• критерии, соответствующие определению тяжелой эпилепсии (Berg et al., 2001):
– наличие по крайней мере одного судорожного приступа в месяц на протяжении 18 месяцев;
– наличие 2 и более неэффективных вариантов ПЭТ;
– наличие интервала между приступами длительностью менее 3 месяцев при последующем наблюдении.
Этим критериям соответствовало 125 пациентов, данные обследования которых и были использованы в анализе. Начальная доза TПM составила 25 мг дважды в сутки, в дальнейшем корригировалась индивидуально, в соответствии с клиническими показаниями.
Больным провели комплексное клиническое обследование с учетом успешности инициальной и базовой терапии. Дополнительные методы исследования включали электроэнцефалографию и магнитно­резонансную томографию (МРТ). Исходная частота приступов определялась как число регистрируемых судорожных приступов в месяц, изучаемая в течение 3 месяцев до начала терапии TПM. В последующем этот показатель наряду с уровнем удержания на препарате оценивали через 3 месяца после начала терапии, а затем ежегодно на протяжении 5 лет. Определяли также среднее число сокращения частоты приступов. Их отсутствие оценивали как период без наличия судорожных приступов длительностью 12 или более месяцев. Показатели ответа на терапию и среднее число сокращения частоты приступов были проанализированы у всех участников исследования (n = 125), включая завершивших 5­летнее лечение TПM (n = 80). Побочные эффекты терапии, в том числе и приводившие к отмене TПM, изучали в течение всего периода наблюдения.
Статистистическая обработка данных включала расчет средних величин вариационного ряда и стандартного отклонения. В исследовании использовали ITT­анализ (intention­to­treat), то есть изучали данные обследования всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата. При анализе были использованы критерий хи­квадрат Фридмана и ранговые критерии Уилкоксона. При анализе подгрупп использовали также тест Фишера и t­тест для независимых выборок.

Уровень удержания на препарате (фактический) был рассчитан путем определения числа пациентов, принимавших TПM при ежегодной регистрации, а также используя метод Каплана – Мейера (оценка уровня удержания). Прогностические факторы для данного показателя были проанализированы при помощи регрессионной модели Кокса. Оценку факторов содействия позитивному ответу на терапию (уменьшение числа приступов на 50%, их отсутствие) проводили методом многомерной логистической регрессии. Статистически достоверными считались результаты при значении р для исследуемых критериев менее 0,05.

Результаты исследования
Из 125 пациентов 63 (50,4%) составили женщины (средний возраст – 32,8 года). Заболевание дебютировало в возрасте 14,5 ± 10,3 года, средняя продолжительность – 18,29 года. Исходная частота приступов у обследуемых была 4,53 ± 8,22 эпизодов в месяц, средняя частота насчитывала два эпизода в месяц.
Соответствующие антецеденты выявлялись у 42,4% больных (фебрильные судороги – 14,4%, инфекции ЦНС – 12,8%, клинически значимая задержка умственного развития – 5,6%). По данным МРТ наиболее часто выявляемой патологией являлся гиппокампальный склероз (18,4%). Симптоматическая эпилепсия была выявлена у 67,2% пациентов, психомоторная эпилепсия регистрировалась у 52,8%. Неэффективность инициальной ПЭТ составила 4,78 ± 1,76. При дополнении базовой терапии TПM 57,6% пациентов (n = 72) получали комбинированную терапию из двух противоэпилептических препаратов (ПЭП), 20,8% (n = 26) и 17,6% (n = 22) принимали три и четыре ПЭП соответственно. В качестве монотерапии чаще всего использовали карбамазепин (n = 9, 40,9%), ламотриджин и вальпроат наиболее часто применяли в 2­компонентной ПЭТ. Среди пациентов, требующих комбинации трех препаратов, к ламотриджину и вальпроату чаще подключали зонизамид (n = 12, 46,2 %).
Инициальная доза TПM составила 50 мг/сут, через 3 месяца средняя суточная доза была 100 мг/сут, через один год и в последующем – 200 мг/сут. При оценке уровня удержания на препарате выявлено, что спустя один год терапии 87,2% больных продолжили его прием. Уровень удержания по методу Каплана – Мейера составил 84,8% в течение первого года лечения и 64,0% – пятого. Отмену TПM в связи с побочным действием либо недостаточной эффективностью чаще проводили на протяжении первого года терапии, тогда как прекращение его приема, не связанное с этими факторами, наблюдалось позднее.
В целом введение TПM значительно уменьшало число эпиприступов. Это стало очевидно уже после 3 месяцев терапии при соотношении инициального числа приступов и частоты их уменьшения. Подобная тенденция сохранялась на протяжении 24 и более месяцев.
Однако анализ данных не показал статистически значимое дальнейшее сокращение частоты приступов несмотря на постепенное увеличение среднесуточной дозы TПM. Так, уровень удержания на препарате составил 51,2% на первом и 43,2% на пятом году терапии; уменьшение числа приступов на 50% наблюдалось у 32,8 и 32,8% больных соответственно. Совокупный показатель отсутствия приступов в течение первого года составил 30,4%, а у 57,9% пациентов (n = 22) они отсутствовали на протяжении 2 лет. Модификация ПЭТ (уменьшение дозы/количества препаратов) наблюдалась у 28,8% больных, однако при этом статистически значимых изменений частоты снижения приступов или уровня удержания на препарате не выявлено.
При анализе факторов, связанных с эффективностью терапии, только морфологические изменения по данным МРТ были связаны со сниженным уровнем удержания на препарате.
При унивариантном анализе лица, достигшие контроля над эписиндромом (отсутствие приступов), имели более низкую базовую частоту припадков, а у больных с морфологическими изменениями структур головного мозга (по данным МРТ) выявляли более низкий показатель снижения частоты приступов (12,2%), чем у пациентов, не имевших изменений (28,2%). Однако анализ методом логистической регрессии не подтвердил подобной тенденции.
Побочные эффекты наблюдались у 39,2% пациентов, и 14,4% вынуждены были прекратить терапию в течение первого года ее дополнения TПM. Чаще всего регистрировались: анорексия (n = 20; 16,0%), уменьшение массы тела (n = 13; 10,4%), расстройство функции желудочно­кишечного тракта (n = 11; 8,8%), когнитивная дисфункция (n = 8; 6,4%), головокружение (n = 6; 4,8%), психоз (n = 6; 4,8%). Развитие психоза стало основной причиной прекращения приема TПM.

В целом после 11 месяцев дополнения базовой терапии TПM снижение частоты приступов более 75% (от 1,33 до 0,33 эпизодов в месяц) отмечалось при приеме препарата по 200 мг/сут (поддерживающая доза).

Выводы
Это ретроспективное исследование показало, что дополнение к базовой терапии TПM связано со значительным достижением контроля над приступами у пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией. Этот вывод соотносится и с ранее полученными данными (Abou­Khalil, 2000; Stephen et al., 2000; Giannakodimos et al., 2005; Krakow et al., 2007). Так, Abou­Khalil (2000) сообщал, что после добавления TПM уровень удержания на препарате составил 58%, и у 10% пациентов выявлено достижение контроля над приступами на протяжении 6 месяцев. Уровень удержания на препарате в других иследованиях находился в пределах 70­83%, 6­месячный период отсутствия приступов регистрировался в 10­23% случаев (Stephen et al., 2000; Giannakodimos et al., 2005; Krakow et al., 2007).
Для оценки эффективности терапии по истечении срока наблюдения (в конце 5­го года) в данном исследовании оценивали уровень удержания на препарате, который составил 67,5%, и снижение частоты приступов (20,0%). Полученные результаты отражают общую тенденцию эффективности терапии ТПМ, а уровень удержания на препарате является наиболее точным индикатором долгосрочной клинической полноценности вводимого ПЭП (Lhatoo et al., 2000). Основной причиной отмены терапии, как сообщает большинство исследователей, стало развитие побочных эффектов (50­70% всех причин прекращения приема), наиболее часто отмечались когнитивные и речевые нарушения.
Данные исследований Peltola et al. (2009) позволяют сделать вывод относительно предпочтения более медленного и индивидуализированного повышения дозы и использования более низких поддерживающих дозировок для улучшения переносимости терапии ТПМ.
Число психических нарушений, выявленных в данном исследовании (4,8%), было сопоставимо с данными других авторов (Torta, Keller, 1999). Так, Mula et al. (2003) сообщали о развитии психоза у 3,7% больных, поведенческих нарушений – у 9,5%, что, по­видимому, было связано с более высокой инициальной дозой ТПМ и быстрым ее увеличением. При низких инициальных дозах и медленном наращивании подобных эффектов не наблюдалось. Предыдущие исследования показали, что уровень удержания на препарате при приеме TПM был сопоставим с таковым при терапии ламотриджином и леветирацетамом (Lhatoo et al., 2000; Simister et al., 2007; Peltola et al., 2009). Однако причины отмены терапии были различными: наличие побочных эффектов при терапии TПM и недостаточная эффективность – при приеме ламотриджина и леветирацетама.
Основная характеристика данного исследования – строгие критерии включения, в том числе и при определении рефрактерной парциальной эпилепсии, и длительный период наблюдения. Так, Berg и Kelly (2006) сравнивали результаты исследований при шести различных вариантах тяжелой эпилепсии. Результаты был согласованными, хотя и не полностью. Их определению тяжелой эпилепсии соответствовало только 9% больных, из числа которых только 4 пациента достигли 2­летнего контроля над эписиндромом. Недавние исследования (Callaghan et al., 2007; Luciano & Shorvon, 2007) показали, что прогноз при рефрактерной эпилепсии может быть лучше ожидаемого.
Luciano и Shorvon (2007) выявили, что введение нового ПЭП у 28% больных рефрактерной эпилепсией приводило к достижению контроля над эпиприступами в течение 12 и более месяцев.
Callaghan et al. (2007) также определили, что приблизительно у 5% пациентов с рефрактерной эпилепсией могут не выявляться судорожные эпизоды на протяжении 6 месяцев при подборе адекватной ПЭП.

В заключение следует отметить, что по результатам исследования дополнительная терапия TПM у лиц с рефрактерной парциальной эпилепсией была эффективной и связана с увеличением уровня удержания на препарате. Кроме того, использование более медленного и индивидуализированного повышения дозы и более низких поддерживающих дозировок является целесообразным для улучшения переносимости терапии ТПМ. Заслуживает внимание и выявленное снижение частоты приступов у данной категории больных, что, несомненно, свидетельствует о пользе дополнительной терапии ТПМ.

Подготовила Евгения Соловьева
Статья печатается в сокращении.
Epilepsia 2009, 50(8): 1910­1919
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип