скрыть меню

Центральні та периферичні ефекти диклофенаку при лікуванні хронічного м’язово-скелетного болю

страницы: 50-55

Однією з найпоширеніших причин страждань пацієнтів є м’язово-скелетний біль, при виникненні якого необхідний швидкий, ефективний і безпечнийзасіб знеболення. Призначення своєчасного та адекватного лікування залишається актуальним питанням у повсякденній практиці лікаря.До вашої уваги представлено огляд статті «A Review of Chronic Musculoskeletal Pain: Central and Peripheral Effects of Diclofenac» авторів F. Atzeni et al., опублікованої в журналі Pain therapy (2018; 7: 163–177), у якій описано механізми дії диклофенаку, найпоширеніші побічні ефекти при його застосуванні та перспективи призначення в онкології.

Диклофенак, ібупрофен і кетопрофен — це нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), які широко використовують для лікування хронічних запальних і дегенеративних захворювань суглобів протягом останніх 30 років. Мультифакторна протизапальна й аналгетична дія цих засобів полягає не лише в інгі­буванні ферменту циклооксигенази (ЦОГ), а також у впливі на медіатори болю й запалення та внутрішньоклітинні метаболічні шляхи.

На фармацевтичному ­ринку диклофенак (2-[2,6-дихлоранілін] фенілоцтова кислота) доступний у формі пероральних препаратів ­диклофенаку натрію, диклофенаку калію, комбінації ­диклофенаку ­натрію з мізопростолом та диклофенаку гідро­ксіетил­піролідину і ­рекомендований для лікування остео­артриту, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спон­диліту, позасуглобового ревматизму та ­післяопераційного ­больового синдрому (Moore etal., 2004). Основний механізм аналгетичної дії диклофенаку — це інгібування ЦОГ і, як результат, зниження проду­кування простагландину Е2 та тромбоксану, але описані також й інші периферичні та центральні механізми дії (Gan, 2010; Vane and Botting, 1996).

Механізми дії диклофенакуМеханізми периферичної дії

вгору

Дані досліджень in vitro та in vivo продемонстрували, що НПЗП інгібують синтез простагландинів і тромбоксанів (Vane and Botting, 1996). Ефективність зниження диклофенаком активності ЦОГ у крові та синовіальній рідині, ­тобто синтезу прозапальних і ноцицептивних простагландинів, у 3–1000 разів вища, ніж в інших НПЗП, а рівень інгібування простагландину E2 корелює з рівнем концентрації препарату в плазмі (Tegeder etal., 1999; Wittenberg etal., 1993; Ku etal., 1986; Giagoudakis etal., 2007). ЦОГ має дві ізоформи: ЦОГ-1 конститутивно і відносно стабільно експре­су­ється у більшості типів тканин, де вона опосередковує нормальну функцію тромбоцитів, регулює нирковий крово­обіг та відіграє роль цитопротектора слизової оболонки шлунка завдяки дії простагландину I2 (простациклін); експресія ЦОГ-2 збільшується при пошкод­жен­ні тканин і наявності прозапальних медіаторів, які підвищують продукування простагландинів, тромбоксанів, лейкотрієнових медіаторів запалення та болю (Tegeder etal., 2001).

Диклофенак учетверо більш селективний щодо ЦОГ-2, ніж інші НПЗП, а у терапевтичній концентрації препарату в крові (80 %-інгібувальна концентрація) ­сприяє пригніченню активності ЦОГ-1 на 70 %, чим пояснюються його компенсувальний ефект щодо несприятливих наслідків із боку серцево-судинної системи (Warner etal., 1999). Раніше вважали, що диклофенак безпосередньо не інгібує фосфоліпазу А2, але дані подальших дослід­жень під­твердили, що у відносно високих дозуваннях препарат ­пригнічує на 93 % активність фосфоліпази А2 екстра­панкреатичного поход­жен­ня у пацієнтів із гострим панкреатитом (Dennis, 1994; Walsh etal., 1981; Kothari etal., 1987; Nevalainen etal., 1993; Makela etal., 1997). Ці все ще суперечливі дані можливо пояснити наявністю різних ізоформ ферменту у внутрішньоклітинному (група IV фосфоліпаз A2) і позаклітинному (секретовані, або група II фосфоліпаз A2) просторах. Останні можуть ініціювати запалення, сприяючи продукуванню ейкозаноїдів та акти­вуючи прозапальні клітини (Triggiani etal., 2006).

Він пригнічує на 90 % активність фосфоліпази A2, виді­леної зі зміїної отрути; в інших дослід­жен­нях було виявлено, що вказаний препарат також інгібує ферменти дегідрогеназу і гідроксидегідрогеназу, чим спричинює інактивацію протизапальних ейкозаноїд-асоційованих медіаторів (Singh etal., 2006; Clish etal., 2001).

Зокрема, в експериментах на тваринах із ­використанням двох різних моделей болю знеболювальна дія ­диклофенаку, окрім пригнічення активності ЦОГ, пов’язана з функціо­нальною регуляцією сенсибілізованих периферичних больових рецепторів шляхом стимуляції шляху L-аргініну/оксиду азоту (NO)/­циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) за типом негативного (зворотного) ­зв’язку (Tonussi and Ferreira, 1994). Підвищення рівня цГМФ, інду­кованого NO, ­сприяє відкриттю різних іонних каналів. На тваринній моделі продемонстровано, що аналоги цГМФ індукують периферичну антиноцицепцію через активацію аденозинтрифосфат (АТФ)-чутливих ­калієвих каналів (Fagni and Bockaert, 1996; Armstead, 1996; Soares and Duarte, 2001). Очевидно, що диклофенак має подібний ефект, оскільки індукована ним активація АТФ-чутливих калієвих каналів може пригнічуватися застосуванням інгібітора синтази NO, інгібітора гуанілатциклази та активатором ATФ-чутливих калієвих каналів (Alves etal., 2004). Диклофенак натрію може прискорювати регенерацію нервової тканини і загоєння пошкоджень. Тератогенність диклофенаку полягає в порушенні товщини мієлінової оболонки та структури аксонів, проте ­ймовірні переваги та обмеження цього ефекту досі невідомі.

Механізми центральної дії

Результати досліджень на тваринах і клінічних моделях дають підстави припустити, що диклофенак може мати пряму або опосередковану дію на центральну нервову ­систему (Okuyama and Aihara, 1984; Sacerdote etal., 1985). R. L. Bjorkman etal. (1992) встановили, що ін’єкції 1–10 нг диклофенаку в різні ділянки мозку миші дозозалежно знижували рівень етакринової кислоти та зумовлювали мимо­вільне скорочення м’язів, а центральні анти­ноцицептивні ефекти диклофенаку у щурів могли бути частково інверто­вані дією антагоніста опіоїдних рецепторів налоксону.

Імовірна роль центральних опіоїдних шляхів підтверд­жується тим, що після внутрішньочеревного введення диклофенаку у щурів протягом 30 хв знижується концентрація гіпофізарного β-ендорфіну (ендогенний опіоїд) таодночасно підвищується рівень β-ендорфіну у плазмі крові, що є показником ноцицептивної ­відповіді в центральній нервовій системі, а також повідомлялося, що диклофенак збільшував концентрацію β-ендорфіну в ­плазмі осіб, які не страждали від болю (Sacerdote etal., 1985; Martini etal., 1984). N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептори задіяні в синаптичному ноцицептивному передаванні сигналу в спинному мозку. В експериментах на щурах продемонстровано, що диклофенак ослаблює опосередковану NMDA-рецепторами гіпералгезію через вплив на L-аргінін/NO/цГMФ шлях; а також є селективним і конкурентним інгібітором NMDA-­рецепторів у щелепних м’язах щурів і помітно збільшує концентрацію кінуренової кислоти — антагоніста NMDA-рецепторів, асоційованого з антиноцицептивними ефектами, у спинному мозку та проміжному мозку (Bjorkman etal., 1996; Dong, 2009; Gan, 2010).

Нововиявлені механізми дії


Як відомо, ядерні рецептори, які активують проліферацію пероксисом типу гама (PPARγ), задіяні в процесах запалення та обміну жирних кислот, конт­ролюють ди­ференціацію адипоцитів і макрофагів, а також відіграють певну роль у пригніченні проліферації пухлинних ­клітин (Tegeder etal., 2001). Дані досліджень свідчать, що афінність диклофенаку до PPARγ майже у 50 разів вища, ніж в інших НПЗП, оскільки він діє на спінальний ноцицептивний процесинг шляхом активації PPARγ та інгібування синтезу простагландинів (Gan, 2010; Adamson etal., 2002). Стимулювання PPARγ пригнічує активацію мікро­глії, тому диклофенак може бути корисним у разі хронічного нервово-запального болю (Gehrmann etal., 1995).

Так, R. Yamazaki etal. (2002) під час своїх дослід­жень продемонстрували, що диклофенак підвищує активність PPARγ у синовіальних клітинах хворих на ревматоїдний артрит і знижує проліферацію клітин шляхом ­зменшення їх життєздатності та індукування апоптозу. Було доведено, що ліганди PPARγ мають протизапальну дію за допомогою блокування активації ядерного фактора «каппа-бі» (­NF-κB, ядерний фактор енхансера гена поліпептиду легкого ланцюга каппа в активованих В-клітинах) і білка-­активатора 1 (AP1), а також здатні ­зв’язуватися зі специ­фічними послідовностями промоторів генів запальної відповіді (Naet al., 2003; Sandri, 2016).

Диклофенак через PPARγ-шлях у макрофагах індукує ­вивільнення низки протизапальних цитокінів, зокрема інтерлей­кіну-10 (IЛ-10) і трансформувального фактора росту-β (TФР-β) (Ayoub etal., 2009). Субстанція Р — прозапальний нейропептид, пов’язаний із цілою низкою запальних захворювань, її виявляють у плазмі та синовіальній рідині хворих на артрит (O’Connor etal., 2004). НПЗП застосовують для купірування болю, пов’язаного з артритом, тому висунуто гіпотезу, що вони можуть також перешкоджати хемотаксичному впливу субстанції Р на моноцити і полі­морфноядерні клітини — критичному кроку в розвитку артриту. Результати дослід­жен­ня хворих на ревматоїдний ­артрит підтвердили, що застосування диклофенаку нат­рію (50 мг) і напроксену (250 мг ­тричі на день протягом 7 днів), але не індометацину (25 мг) сприяло ­достовірному зниженню рівня субстанції Р у сино­віальній рідині. ­Тобто аналгетичний ефект диклофенаку може бути принаймні частково пов’язаний з інгібуванням лейкотрієнового ­шляху через зниження концентрації субстанції Р (Gan, 2010).

У розвитку початкової стадії запалення задіяно багато цитокінів: простагландини коригують вивільнення IЛ-6; IЛ-10 за принципом негативного (зворотного) зв’язку регулює експресію ІЛ-6 та інших прозапальних цитокінів. НПЗП можуть знижувати рівень прозапальних ­цитокінів за простагландин-незалежним механізмом, оскільки кето­профен, індометацин і диклофенак за механізмом негативного (зворотного) зв’язку регулюють експресію і продукування IЛ-6 незалежно від рівня синтезу ПГ E2 у Т-клітинах людини, а диклофенак повністю блокує синтез простагландину E2 у хондроцитах людини (Tsuboi etal., 1995; Henrotin etal., 2001). У пацієнтів, які після хірургічних втручань отримували диклофенак протягом 12 год, ­рівень ІЛ-6 був значно нижчим, а IЛ-10 — суттєво вищим, аніж у тих, хто отримував плацебо (Mahdy etal., 2002). Рівні ІЛ-6 у плазмі та синовіальної рідини достовірно знижувалися у пацієнтів із ревматоїдним артритом після 7-­денного курсу диклофенаку, а також у хворих на остеартрит ­після тривалого (протягом 180 днів) лікування диклофенаком (Sacerdote etal., 1995; Gonzalez etal., 1994).

Тканинний ацидоз спричинює відчуття болю шляхом прямого збуд­жен­ня ноцицептивних сенсорних нейронів через протон-чутливі іонні канали (ASICs). N. Voilley etal. (2001) продемонстрували, що диклофенак селективно інгібує ASIC3, а ібупрофен селективно інгібує ASIC1a в SV40-трансформованій лінії клітин мавпи (COS-клітини). Зазначені НПЗП здатні запобігати індукованій запаленням експресії ASIC у сенсорних ­нейронах. Диклофенак та ібупрофен інгібують протон-­індуковані потоки в інтернейронах гіпокампа щурів (Dorofeeva etal., 2008). При місцевому застосуванні диклофенак зменшує біль, зумовлений тканинним ацидозом, ймовірно, шляхом послаблення активності ASICs (Jones etal., 2004).

Хронічний м’язово-скелетний більОстеоартрит

вгору

Захворюваність на остеоартрит є домінуючою причиною виникнення м’язово-скелетного болю та основним чинником обмежень життєдіяльності й інвалідизації. Цей показник варіює залежно від віку, статі, місця ­проживання хворих та способу виявлення вказаної патології. У США 2005 року на це захворювання страждали понад 26 млн осіб (Litwic etal., 2013; Lawrence etal., 2008). ­Остеоартрит негативно позначається на якості життя і є значним ­со­ціально-економічним тягарем, що призводить до ­втрати робочих днів, спричиняє достроковий вихід на пенсію, збільшує витрати на соціальне забезпечення (Salaffi, 2003; Salaffi etal., 2005). Біль, пов’язаний з остео­артритом, зумов­лений складними взаємодіями між місцевим пошкод­жен­ням тканини, запаленням і реакцією периферичної й центральної нервової системи у відповідь на запуск ­ноцицептивного і нейропатичного механізмів (Mease etal., 2001; Dray and Read, 2007).

Ноцицептивний біль виникає внаслідок стимулювання периферичних ноцицепторів і передачі сигналу нейротранс­мітерами (глутамат аспартат, субстанція P та ін.) до головного мозку висхідними шляхами спинного мозку, які представлені трьома типами нервових волокон (Schaible etal., 2006). Мієлінізовані Аδ-волокна (група III) і немієліновані С-волокна (група IV) задіяні в ­іннервації синовіальної мембрани, суглобової капсули, періартику­лярних ­зв’язків, менісків, а також прилеглого окістя та субхондральної кістки; мієлінізовані Aβ-волокна (група II) іннервують ­синовіальну мембрану, суглобову капсулу, періартикулярну сумку, жирові подушки, зв’язки, меніски і прилегле окістя кісток (Soares and Duarte, 2001; Alves etal., 2004). ­Волокна Aβ переважно активуються за допомогою руху суглобів, тоді як Аδ- і C-волокна — механічних, хімічних або ­термічних ­подразників (Mease etal., 2011; Dray and Read, 2007).

Остеоартрит є однією з форм незапального артриту, хоча чутливість до тиску на багатьох ділянках наштовхує на ­думку про дефекти центрального процесингу болю. Нині стрімко зростає кількість доказових даних на користь того, що запалення відбувається через ­вивільнення цитокінів і метало­протеїназ у суглобах (Salaffi etal., 2014). ­Маркери запалення в суглобах, задіяні у процесі дегенерації хряща при типовому остео­артриті — цито­кіни, такі як фактор ­некрозу пухлин (ФНП), прозапальні інтер­лейкіни, хемокіни, фактор­ росту нервів (ФРН), лейко­трієни, простагландини і мат­ричні металопротеї­нази — ініціюють каскад реакцій, що призводять до периферичної сенсибілізації (Salaffi etal., 2014). Це підвищує чутливість ноцицептивного первинного аферентного нейрона та гіперзбудливість ноцицептивних нейронів у центральній нервовій системі (Schaible etal., 2002). У разі ушкод­жен­ня хряща вивільнюються брадикінін, субстанція Р та інші медіатори хондроцитів, які зменшують ноци­цептивний поріг і збільшують збудливість нейро­нальної мембрани, що зумовлює гіпералгезію та алодинію, сприяючи ­розвитку хибного кола (Mease etal., 2011; Dray and Read, 2007). Макрофаг-опосередковане запалення може ­індукувати продукування ендотеліальними клітинами та фібробластами судинного ендотеліального фактора росту, а гіпо­ксія в тканині із запаленням — стимулювання ангіогенезу, зумовлюючи подальший патологічний процес (Bonnet and Walsh, 2005). Виникнення пов’язаного з остеоартритом болю переважно зумовлене поєднанням ноцицепції та місцевого запалення, але до цього можуть також залучатися нейропатичні механізми. Для лікування ноцицептивного болю характерний послідовний ієрархічний підхід із первинним застосуванням НПЗП, заміни одного препарату на інший або повне припинення їх у разі недостатнього ефекту знеболювання (Porcheret etal., 2007; Juni etal., 2006; Gore etal., 2011).

Низку систематичних оглядів присвячено ­порівнянню знеболювальних ефектів НПЗП і плацебо (McAlindon etal., 2014; Bjordal etal., 2007). У 93 рандомізованих клінічних дослід­жен­нях (РКД) не виявили різниці між неселективним і селективними щодо ЦОГ-2 НПЗП (Chen etal., 2008; Chou etal., 2011). Порівнюючи ­ефективність різних НПЗП і парацетамолу, останній виявився клінічно недієвим не­залежно від дозування, а диклофенак (150 мг на добу) ефективніший для лікування болю та фізичної ­непрацездатності, ніж ібупрофен, напроксен або целекоксиб у високих дозу­ваннях. Еторикоксиб (60 мг на день) так само був ефективний, як і диклофенак (150 мг на день) для втамування ноцицептивного болю, але оцінка впливу ­цього препарату на фізичну непрацездатність доволі ­хитка, проте й еторикоксиб (90 мг на день) і рофекоксиб (50 мг на день) — обидва ­перевищують максимальні добові дозування — можуть бути ефективними (daCosta etal., 2016).

Диклофенак (150 мг на добу) та еторикоксиб (60 мг на добу) мали схожу дію, але перший препарат був ефективнішим, аніж інші схеми лікування НПЗП, включно з диклофенаком (100 мг на день) (van Walsem etal., 2015). На пов’язаний з остеоартритом біль має вплив і ­локальне запалення, за даними різних досліджень, центральна больо­ва сенсибілізація може розвиватися і ­підтримуватися за допомогою надмірного ноцицептивного ­висхідного та слабкого гальмівного сигналів (Latremoliere and Woolf, 2009). Зміни у нормальній регуляції з боку супраспінальних низхідних шляхів можуть сенсибілізувати нейрони кісткового мозку і ­стимулювати периферичні ноцицептивні сигнали. Стимуляція супра­спинального центра або знижена гальмівна активність може змінювати больовий поріг (Treede etal., 1999).

Ревматоїдний артрит

Ревматоїдний артрит — хронічне системне захворювання сполучної тканини імунного ґенезу та невідомої етіо­логії, яке характеризується неспецифічним ­симетричним артритом, позасуглобовими змінами і системними симпто­мами (Kazis etal., 1983). Пацієнти з ревматоїдним арт­ритом скаржаться на біль як на значущу ­проблему, що призводить до втрати працездатності (Atzeni etal., 2015; Odegard etal., 2007). Біль є не лише маркером запалення, що свідчить про активність захворювання, він також є предиктором рентгенологічних змін, виявлених у структурі суглоба (Atzeni and Sarzi-Puttini, 2012). При регулярному моніторингу активності хвороби інтенсивне раннє лікування базисними протиревматичними препаратами, які модифікують перебіг хвороби, і кортикостероїдами сприяє зниженню рівня больових відчуттів, хоча цей ефект може не бути повним або постійним (Andersson etal., 2013). Інтенсивність больових відчуттів не завжди пов’язана з тяжкістю перебігу або ­загостренням захворювання (Atzeni etal., 2011). Ревматоїдний біль може мати різні причини як на ранніх і пізніх стадіях ­захворювання, так під час загострень і періодів інтервенцій. Його інтен­сивність залежить від індиві­дуальних особ­ливостей пацієнта. Синовіальне запалення стимулює виділення простагландинів, брадикініну і прозапальних цитокінів, таких як ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-6 і ТФР-β, що значно підвищують чутливість периферичних нервів, зумовлюючи у такий спосіб виникнення та підтримання больових відчуттів (Woolf, 2010; Raychaudhuri etal., 2011). Чутливі нерви також наявні в суглобових капсулах і зв’язках, у зовнішній частині менісків, субхондральній кістці, оболонках сухожилля та м’язах, хоча зазвичай не іннервований суглобовий хрящ і внутрішні дві ­третини меніска роблять можливими рух суглобів і ­навантаження без болю (Woolf, 2010).Розвиток синовіту пов’язаний з активацією мікроглії та астроцитів спинного мозку, а також із модифікацією γ-аміномасляної кислоти (ГАМК), субстанції Р, кальцитонін ген-регульованого пептиду, нейротрансмітерів та їхніх рецепторів у спинному мозку, які продукують ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-6 і сприяють передаванню больових сигналів (Raychaudhuri etal., 2011; Schaible etal., 2010). ­Такий шлях ­проходження може бути додатково збільшений ­через низхідну активацію і зменшений внаслідок низхідного гальмування; центральна сенсибілізація також може впливати на нерви в запаленому суглобі та зменшувати больовий поріг у прилеглих тканинах (Atzeni etal., 2015). НПЗП не придатні для довго­тривалого лікування, але їх часто призначають пацієнтам із ревматоїдним артри­том саме для купірування болю. Важливо починати лікування з базисних протиревматичних препаратів, що модифікують перебіг захворювання.

Європейська антиревматична ліга (EULAR) у разі наявності болю рекомендує НПЗП для пацієнтів із ранніми ознаками хвороби, у котрих ретельно оцінено стан шлунково-­кишкового тракту, нирковий і серцево-судинний статус (Sarzi-Puttini etal., 2013). Дані ­систематичного огляду літе­ратури засвідчили ефективність, безпечність та переносимість НПЗП у 146 тис. 524 пацієнтів, що брали участь у 176 дослід­жен­нях, які увійшли до мережі ­метааналізу. Отримані результати продемонстрували, що диклофенак (150 мг на добу) ефективніший для полегшення болю, ніж целекоксиб (200 мг на добу), напроксен (1000 мг на добу) або ібупрофен (2400 мг на добу), і так само дієвий, як еторикоксиб (60 мг на добу). Ефект меншого дозування диклофенаку (100 мг на добу) порівнянний з усіма іншими ­методами ­лікування. Основні несприятливі серцево-­судинні ­ознаки були спільними, хоча під час приймання диклофенаку виникало менше проблем з боку верхнього відділу шлунково-­кишкового тракту, ніж при застосуванні напроксену або ібупрофену, проте частота побічних ефектів була схожою у пацієнтів, які отримували целекоксиб, і нижчою у тих, хто отримував еторикоксиб (van Walsem etal., 2015).

Глюкокортикостероїди і традиційні базисні протиревматичні препарати, що модифікують перебіг хвороби, такі як метотрексат, здебільшого застосовують для ­лікування ревматоїдного артриту (Boers etal., 1997). Біологічні препарати слід використовувати тільки для лікування пацієнтів із прогресуючим або тяжким перебігом захворювання (Boers etal., 1997; Emery, 2012). Аналгетичні ефекти глюкокортикостероїдів можуть тривати до трьох місяців, завдяки ранній супресії активності запальних захворювань можна уникнути розвитку больового синдрому через 12 місяців після встановлення діагнозу, до того ж комбіноване лікування базисними проти­ревматичними препаратами може бути ефективнішим, аніж одним препаратом із цієї групи (Ramiro etal., 2011).

Запалення є лише одним із чинників, що підсилює біль, симптоматичне полегшення часто має лише частковий характер, навіть при зниженні набряку суглоба, рівня ­гостро-фазових показників і результатів ­ультразвукового дослід­жен­ня, що свідчать про конт­рольовану активність патологічного процесу. Аналгетичні препарати, такі як парацетамол, часто використовують, навіть попри відсутність належних достовірних доказових даних РКД (Wienecke and Gotzsche, 2004). Однак є опубліковані рекомендації спільного проекту співпраці 17 країн «3e» (evidence, expertise, exchange — докази, експертиза, обмін), які ґрунтуються саме на практичних порадах із позиції доказової медицини в ревматології. Більшість із них створені на основі серії систематичних оглядів Кокранівської бази даних, які проводили впродовж 2011–2012 рр., де пропонують використовувати парацетамол та НПЗЗ для конт­ролю хронічного болю (Whittle etal., 2012).

Диклофенак завдяки його впливу на субстанцію Р, β-ендорфін та NMDA-рецептори рекомендований як засіб, що усуває біль. Це достовірно підтверджено даними бага­тьох клінічних досліджень. Пацієнти, які страждають на мігрень і відчувають центральну сенсибілізацію з алодинією та не отримують знеболювального ефекту при застосуванні інших ліків, можуть також приймати диклофенак із його ЦОГ-блокувальною активністю (Joshi and Rapoport, 2017). Вказаний препарат доступний для лікування болю у різних формах випуску (пероральний, внут­рішньом’язовий, місцевий і т. д.). Диклофенак місцевого застосування може проникати глибше до тканин, із меншим відношенням концентрацій у плазмі та ­тканині, ніж пероральна форма, хоча такої концентрації достатньо для отримання ­очікуваного терапевтичного ефекту (Hagen and Baker, 2017). Деякі форми місцевого диклофенаку і кетопрофену дієві в разі гострого болю при розтягуваннях зв’язок, із низьким (хорошим) показником кількості пролікованих хворих на одного вилікуваного, тоді як при хронічному м’язово-скелетному болю з оцінкою після 6–12 тижнів, місцевий диклофенак і кетопрофен мали обмежену ефективність у пацієнтів з остеоартритом суглобів верхніх кінцівок і коліна, подібну до місцевого капсаїцину у високій концентрації для лікування болю при постгерпетичній невралгії (Derry etal., 2017).

Побічні ефекти

вгору

Сьогодні диклофенак широко застосовують при лікуванні остеоартрозу та ревматоїдного артриту, але як і інші НПЗП, він має підвищений ризик серйозних дозозалежних побічних ефектів із боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), серцево-судинної системи та нирок (Gan, 2010; CNT, 2013; Kuo etal., 2010; Kontogiorgis etal., 2016). Побічні ефекти з боку ШКТ виникають внаслідок зниженого синтезу простаноїдів, обмеження секреції слизу і бікарбонату, які беруть участь у захисті слизової оболонки шлунка (Warner etal., 1999). НПЗП із більшою селективністю до ЦОГ-1, як правило, мають вищий ­ризик токсичного впливу на ШКТ, проте диклофенаку притаманний відносно низький ризик таких ускладнень, особливо при низькому дозуванні — 75 мг на добу (Laporte etal., 2004).

За даними метааналізу 280 досліджень, НПЗП проти дії плацебо (124 тис. 513 учасників, 68 тис. 342 людино-­років) і 474 випробувань, де порівнювали два препарати НПЗП між собою (22 тис. 296 учасників, 165 тис. 456 людино-років), відносний ризик (ВР) гастроінтес­тинальних ускладнень для диклофенаку — 1,89, коксибу — ВР 1,81; вищим фіксували ризик для ібупрофену — ВР 3,97 та напроксену — ВР 4,22 (Kontogiorgis etal., 2016).

Простагландин 12 є основним продуктом ЦОГ-2-опосередкованого метаболізму арахідонової кислоти в ендотеліальних клітинах судин, який спричинює вазодилятаційний та антиагрегантний ефекти. Зокрема, при супресії синтезу простагландину 12 збільшується ризик розвитку гіпертонії та тромбозу. Серцево-судинний ризик диклофенаку (понад 150 мг на добу) порівнянний із ­застосуванням рофекоксибу та целекоксибу, а також ібупрофену у високих дозуваннях (Altman etal., 2015). Варіабельний ризик розвитку інфаркту міокарда внаслідок приймання препаратів НПЗП, пов’язаний із неповним пригніченням ЦОГ-1 та з інгібуванням ЦОГ-2 (Gan, 2010; Altman etal., 2015). ­Безпечний профіль щодо інфаркту ­міокарда притаманний напроксену, тоді як диклофенак, ібупрофен та коксиби дещо підвищували цей ­ризик. ­Порівняно з плацебо, відносний ризик серйозних коронарних ускладнень був аналогічним для диклофенаку —ВР 1,70; коксибів — ВР 1,76 та ібупрофену — ВР 2,22. Наразі маємо обмежені доказові дані підвищеного ­ризику гострих судинних катастроф протягом перших шести місяців від початку застосування коксибів і диклофенаку. Дані для всіх інших НПЗП недоступні через брак добре розроблених РКД (CNT, 2013).

У дослід­жен­ні за участю 440 пацієнтів, які страждали на хронічний поперековий біль, що є прикладом цент­ральної сенсибілізації та зміни процесингу болю на централь­ному рівні, порівнювали дію диклофенаку (150 мг на добу) проти еторикоксибу (60 мг на добу) протягом 4 тижнів. Так, між когортами не було виявлено істотних відмінностей щодо побічних явищ, особливо ­стосовно ШКТ (Zerbini etal., 2005; Roussel etal., 2013).

Висновок

вгору

Гострий біль може бути пов’язаний з ­ноцицептивними подразниками, такими як запалення та/або ­периферичні структурні ушкод­жен­ня; тоді як хронічний (­триває щонайменше 3 місяці), ймовірніше, із подразненням у ЦНС. Біль, який виникає при остеоартриті та ревматоїдному ­артриті, має складну та багатофакторну природу через фізіологічну взаємодію між центральною та периферичною час­тинами нервової системи.

Диклофенак завдяки його фармако­логічним властивостям є ефективним засобом лікування ­ноцицептивного і хронічного болю центрального генезу. Нові меха­нізми дії препарату дають клініцистам підстави, щоб змінити клінічний підхід до лікування осіб із нейро­патичною, центральною сенсибілізацією і модифікованим центральним болем. Він має низку ефектів, які можуть бути цікавими для його застосування в онкології. ПГ E2 утворюється внаслідок ­розпаду арахідонової кислоти до простагландину Н2 через вплив ЦОГ-1 та ЦОГ-2 із подальшим процесингом мікро­сомальною простагландин-синтазою 1 (мПГЕС-1). Підвищені рівні мПГЕС-1 та простаглан­дину E2 виявляють при різних типах раку, які пов’язані з хронічним запаленням у пропухлинному мікрооточенні (Pantziarka etal., 2016). Подібно до інших інгібіторів ферментів ЦОГ, диклофенак сприяє зменшенню синтезу простагландину E2. Йому притаманні такі механізми, як анти­ангіогенний, імуномодулювальний і проапоптозний. Диклофенак чинить вплив на функцію тромбоцитів, метаболізм глюкози та чутливість до лікування. ­Експресія ЦОГ-2 може корелювати з чутливістю до хіміо- або променевої терапії, що було підтверджено доклінічними та клінічними дослід­жен­нями для різних типів раку, ­як-от фібросаркоми, нейро­бластоми та колоректального раку (Pantziarka etal., 2016). Ефективність місцевого застосування 3 % диклофенаку в комбінації з гіалуроновою 2,5 % кислотою для лікування актинічного кератозу підтверд­же­на в декількох клінічних дослід­жен­нях, хоча точний механізм взаємодії цих препаратів не вивчений (Maltusch etal., 2011). Розроблені протипухлинні кон’югати платини (II), що містять нестероїдний протизапальний засіб диклофенак, мають антипроліферативні властивості та селективну цитотоксичну дію проти клітин пухлини. Їх ефективність продемонстровано на резистентних до цисплатину і ЦОГ-2 позитивних лініях пухлинних клітин (Intini etal., 2017). Один із цих комплексів, що містить молекули діацетату дихлорфлуоресцеїну (ДЦФ), поєднано з платиною (II) через їхню карбонову групу, є дієвішим засобом, аніж парентеральний цисплатин, вільний ДЦФ і трикомпонентні сполуки, у яких ліганди ДЦФ кон’юговані з платиною (II) через діамін. Після накопичення цих сполук у клітинах вивільняються кон’югати протипухлинної платини (II), здатні до зв’язування/ушкод­жен­ня ДНК, і ліганди ДЦФ, що чинять вплив на розподіл клітин в ­окремі фази клітинного циклу, інгібують гліколіз і транспортування лактату, порушують передавання потенціалу на ­мембрани міто­хондрій, пригнічують метастатичну прогресію клітин (Intini etal., 2017).

Автори зазначають, що мали на меті не лише акцентувати увагу на ­механізмах дії диклофенаку, які ­асоційовані з впливом на хронічний і гострий біль у суглобах, і на його побічних ефектах, а й привернути увагу клініцистів до перспектив застосуван­ня цього препарату в онкології.

Підготувала Ольга Мороз

Поделиться с друзьями:

Партнеры