Застосування диклофенаку для лікування ревматичного болю


Диклофенак є одним із найчастіше застосовуваних нестероїдних протизапальних препаратів при лікуванні болю, викликаного ревматичними захворюваннями. Результати численних досліджень доводять, що, призначаючи згаданий препарат, лікар має враховувати як індивідуальні особливості пацієнта, так і можливість обирати з багатьох доступних нині на фармацевтичному ринку лікарських форм цього засобу. До вашої уваги представлено огляд статті J. Kołodziejska, M. Kołodziejczyk «Diclofenac in the treatment of pain in patients with rheumatic diseases», опублікованої в журналі Reumatologia (2018; 56, 3: 174–183), у якій обговорюються особливості застосування диклофенаку при лікуванні ревматичного болю.

Захворювання кістково-м’язової системи уражають 70 % населення старше 50 років. Для знеболення або принаймні зменшення болю, спричиненого ревматичними захворюваннями ­застосовують лікування, спрямоване на підтримання ремісії. Часто аналгетики вважають засобом додаткової терапії. Протягом усіх етапів лікування болю їх призначають у комбінації із седативними препаратами, антидепресантами та протиепілептичними засобами, які сприяють ­зменшенню дози аналгетика. Якщо хронічний біль оцінено щонайменше у 50 % відсотків за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ: 0–100 мм), є підстави для призначення опіо­їдів (Niedziałek and Tłustochowicz, 2012).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є різноманітною за фармакокінетикою та фармакодинамікою групою засобів, які чинять вплив на різні форми циклооксигенази (ЦОГ) і відрізняються за механізмом дії, розподілом за вогнищами запалення та періодом напіввиведення. Доступні на ринку фармакологічні препарати різняться також за технологіями виготовлення та лікарськими формами. Щоб відшукати найбезпечні­ший і найефективніший засіб, нині активно проводять дослід­жен­ня (Pereira-Leite etal., 2013). НПЗП ефективні за різних показань. У ревматології їх засто­совують для лікування низки захворювань, зокрема ревмато­їдного артриту, червоного вовчаку, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, подагри та ревматичної гарячки (Międzyborski, 2004; Rupiński, 2017; Rajtar-Cynke, 2015).

Ефективність диклофенаку

2017 року було опублікувано результати ­порівняння різних препаратів і дозувань при лікуванні болю внаслідок остео­артриту (Costa etal., 2017). Аналіз проводили на ­основі публікацій Центрального Кокранівського реєстру контрольованих досліджень, починаючи з 1980 до 2015 року, у яких основна група становила щонайменше 100 пацієнтів. Загалом проаналізовано 8 тис. 973 публікації з даними щодо 58 тис. 451 пацієнта. Порівнювали ефективність парацетамолу та інших НПЗП (зокрема напроксен, ібупрофен, диклофенак, целекоксиб, луміракоксиб, рофекоксиб, еторикосксиб у різних дозах). Порівняння проводили між групами препаратів та з групою плацебо.

Встановлено, що диклофенак у дозуванні 150 мг на добу є найефективнішим для лікування болю при остеоартриті (ОА) і має перевагу над широко застосовуваними НПЗП (зокрема ібупрофен, напроксен та целекоксиб) у максимальних дозах. Ефективність еторикоксибу в максимальній дозі 60 мг на добу при лікуванні болю є порівнянною з дією диклофенаку в дозуванні 150 мг на добу, проте вплив ­першого на порушення фізичних функцій досі не визначений. ­Автори зазначають, що, відповідно до інформації про профіль безпеки диклофенаку, дозу препарату слід визначати для кожного пацієнта індивідуально (Costa etal., 2017).

В іншому рандомізованому контрольованому метааналітичному дослід­жен­ні на основі публікацій баз даних Embase, Ovid Medline, Ovid Medline In-Process & Other Non Indexed Citations також було продемонстровано ефективність диклофенаку (Pavelka, 2012). Аналіз включав дані 263 статей, опублікованих після 1999 року. У дослід­жен­нях переважно порівнювали терапевтичну ефективність диклофенаку та інших препаратів: еторикоксибу, целекоксибу, ­луміракоксибу, рофекоксибу, ацеклофенаку, декскетопрофену, етодолаку, лорноксикаму, мелоксикаму, набуметону, німесуліду, ацета­мінофену (парацетамолу), трамадолу, діацереїну та оксаце­птолу. За висновками авторів, у більшості дослід­жень доведено, що ефективність диклофенаку в терапевтичній дозі є такою самою, як в інших вищезгаданих препаратів і не нижчою, ніж у новіших аналгетичних засобів.

Отже, було підтверджено статус диклофенаку як препарату вибору при лікуванні ОА (Pavelka, 2012). У дослід­жен­ні Patnaik etal. (2012), присвяченому порівнянню ефективності ­лорноксикаму, ацеклофенаку та диклофенаку у пацієнтів із захворюван­нями опорно-­рухового апарату, було сформовано 3 ­групи по 50 пацієн­тів, які приймали препарати у дозах 4, 100 та 50 мг відповідно двічі на добу ­після їди. Було проведено порівняльну ­оцінку ефективності ­аналгетичних препаратів за рівнем болю, визначеним з допомогою ВАШ, на початку ­дослід­жен­ня та надалі щотижня протягом 3 ­тижнів (Supranowicz, 2003). Результати продемонстрували, що всі три препарати ­мають порівнюваний аналгетичний ефект (табл. 1).

Таблиця 1. Порівняння ефективності лорноксикаму, ацеклофенаку та диклофенаку

Таблиця 1. Порівняння ефективності лорноксикаму, ацеклофенаку та диклофенаку

Найчастіше порівнюють ефективність диклофенаку та ацеклофенаку через подібність їхньої структурної ­будови та механізмів дії (Henrotin etal., 2001). У дослід­жен­нях B. Hinz etal. (2003) оцінювали біотрансформацію ацекло­фенаку до метаболітів, зокрема 4’-гідроксиацеклофенак, диклофенак та 4’-гідроксидиклофенак, що ­сприяють пригніченню ізоферментів ЦОГ у дослідах in vitro та ex vivo. Короткотривалі ­тести in vitro продемонстрували, що ні ацеклофенак, ні 4’-гідроксиацеклофенак не впливають на ЦОГ-1 та ЦОГ-2, тоді як 4’-гідроксидиклофенак і дикло­фенак пригнічують обидві ізоформи. У довготривалому дослід­жен­ні in vitro як ацеклофенак, так і 4’-гідрокси­ацеклофенак пригнічували вказані ізоформи ЦОГ, проте цей ефект супроводжувався паралельною трансформацією метаболітів у диклофенак та 4’-гідроксидиклофенак відповідно. Так, у порівняльних дослід­жен­нях ацеклофенаку та диклофенаку встановлено максимальну концентрацію диклофенаку в плазмі після застосування як ­ацеклофенаку, так і диклофенаку — 0,39 та 1,28 мкмоль/л відповідно. Цих концентрацій достатньо для досягнення ступеня ­пригнічення ЦОГ-2 на понад 97 % (50 % пригнічення досягають при ­рівні концентрації 0,024 мкмоль/л). Ці результати однозначно довели, що пригнічення ізоферментів ЦОГ ­ацеклофенаком досягається завдяки його перетворенню на диклофенак. У таблиці 2 проілюстровано потенційний ­пригнічувальний ефект дослід­жуваних препаратів та їхніх метаболітів на ЦОГ за результатами коротко- та довготривалих досліджень (Hinz etal., 2003). На підставі дослід­жен­ня механізмів, які лежать в основі дії ацеклофенаку на первинну культуру синовіальних клітин, отриманих від 10 пацієнтів із ревматоїдним артритом, доведено, що ацеклофенак та 4’-гідроксиацеклофенак, основні сполуки, виявлені в крові людини, не мають інгібувального впливу на активність ЦОГ або експресію ЦОГ у культурі клітин (Yamazaki, 1999).

Таблиця 2. Ефективність пригнічувального ефекту ацеклофенаку, 4’-гідроксиацеклофенаку, диклофенаку та 4’-гідроксидиклофенаку на ЦОГ-1 та ЦОГ-2 за результатами коротко- та довготривалого досліджень in vitro

Таблиця 2. Ефективність пригнічувального ефекту ацеклофенаку, 4’-гідроксиацеклофенаку, диклофенаку та 4’-гідроксидиклофенаку на ЦОГ-1 та ЦОГ-2 за результатами коротко- та довготривалого досліджень in vitro

Ацеклофенак та 4’-гідроксиацеклофенак гідролізувався в синовіальних клітинах хворих на ревматоїдний артрит до інгібіторів ЦОГ: диклофенаку та 4’-гідроксидиклофенаку відповідно. Оскільки потужність дії ацеклофенаку і 4’-гідроксиацеклофенаку на продукцію простагландину Е2 пропорційно залежала від гідролітичної активності в препаратах синовіальних клітин пацієнтів із ревматоїдним артритом, дослід­ники припустили, що інгібувальна дія цих сполук на продукцію простагландину Е2 зумовлена процесом гідролізу в клітинах.

Отримані результати продемонстрували, що ­ін­гібувальна активність ацеклофенаку та його ­основного ­метаболіту 4’-гідроксиацеклофенаку в крові людини на продукування простагландину Е2 зумовлена не інгібуванням ­експресії та активності ЦОГ обома речовинами, а ­їхнім гідролізом до активних метаболітів — диклофенаку та 4’-гідроксидиклофенаку. Тобто ацеклофенак належить до НПЗП, що пригнічують продукцію простагландину Е2, а його інгібувальний ефект підсилюється гідролітичною активністю в місці запалення (Yamazaki 1999).

Побічні ефекти диклофенаку

НПЗП притаманний чітко визначений механізм дії, який робить їх терапевтично високоефективними, але й зумовлює побічні ефекти, зокрема при пероральному ­за­сто­суванні. За оцінками, близько 21–25 % відомих побічних реакцій на лікарські препарати зумовлені саме НПЗП. Найчас­тішими, особливо при тривалому прийманні препаратів із групи НПЗП, є розлади з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), нирок, серцево-судинної та центральної нервової системи. НПЗП значно варіюють щодо побічних ефектів, протипоказань та обмежень застосування (Kowalski etal., 2011; Lisowska etal., 2006; Tatarkiewicz, 2004; Zaremba etal., 2012; Wełnicki & Mamcarz 2012).

Добре відомо про вплив НПЗП на верхні відділи ШКТ, також на тонкий і товстий кишківник та інші ділянки ШКТ. Їх прийом може призводити до перфорації, виразкування та утворення стриктур у тонкій кишці, які потребують опера­тивного втручання, а також до ентеропатії — запалення, су­про­воджуваного втратою білків і крові через кишечник. Препарати зазначеного класу можуть викликати загострення супутніх захворювань кишківника або навіть індукувати первинні епізоди запальних захворювань кишечника. Крім того, після прийому препаратів із групи НПЗП можливі ураження печінки. В метааналітичному дослід­жен­ні ризику розвитку гепатотоксичності при вживанні целекоксибу, еторикоксибу та диклофенаку встановлено статистично значущий рівень гепатотоксичності лише у 8 із 18 клінічних випробувань (Sriuttha etal., 2018).

Інше епідеміо­логічне дослід­ження диклофенаку не встановило його стати­стично значущої гепа­тотоксичності (Rubenstein and Laine, 2010). Слід додати, що ці ­дослід­жен­ня базувалися на різних критеріях ­включення — від пошкод­жен­ня печінки через збільшення активності ферментів до тяжкого ураження, що ставало причиною госпіталізації. Результати досліджень побічних ефектів є досить супереч­ливими. Так, у дослідженні, у якому пацієнти приймали ­целекоксиб чи диклофенак у поєднанні з омепразолом ­ризик виникнення побічних реакцій становив 0,9 і 3,8 % ­відповідно, спостерігалися кровотечі, стриктури, перфорації верхнього відділу ШКТ і тонкого й товсто­го кишечника, клінічно значуща анемія (Reguła, 2010).

У дослід­жен­нях на тваринних моделях встановлено, що інгібітори протонної помпи не надають жодних терапевтичних переваг, та більше, можуть посилювати спричинену НПЗП ентеропатію (Wallace etal., 2011). Результати дослід­жен­ня за участю пацієнтів підтвердили, що комбінація НПЗП та інгібітора протонної помпи не дає значущого ефекту щодо захисту від пошкод­жен­ня тонко­го кишечника. Ендо­скопічне відеодослід­жен­ня продемонструвало, що у ­здорових добровольців, які ­отримували комбінацію вказаних препара­тів упродовж 2 тижнів, спостерігали високу частоту ураження ШКТ (55–75 %) (Święcicki and Antonienko, 2014).

Як бачимо, лікування НПЗП обмежене можливим розвитком побічних ефектів, тому пацієнтам із кардіоваксуляр­ними порушеннями слід уникати застосування коксибу, диклофенаку та ібупрофену у високих дозуваннях (Rell, 2014). Огляд 138 рандомізованих клінічних досліджень із загальною участю 145 тис. 373 пацієнтів засвідчив, що високі дози коксибу, як і диклофенаку, пов’язані зі зростанням ­частоти ускладнень з боку серцево-судинної системи, зокрема ін­фарк­ту міокарда (Trelle etal., 2011). Наймасштабніший мета­аналіз даних досліджень щодо кардіоваскулярного ризику, спричиненого НПЗП, включав результати 280 ­порівняльних контрольованих плацебо досліджень (124 тис. 513 ­пацієнтів) та 474 досліджень інших НПЗП для контрольної групи (229 тис. 296 пацієнтів). Продемонстровано, що ­диклофенак та ібупрофен у високих дозах призводять до зростання кардіо­васкулярного ризику, порівняно з коксибом, тоді як напроксен є відносно ­безпечним у цьому відношенні (Bhala etal., 2013).

У метааналізі даних 21 дослід­жен­ня за участю 2,7 млн пацієнтів, які отримували НПЗП, що включав 30 груп контро­лю, зафіксовано 184 тис. 946 скарг пацієнтів щодо ускладнень з боку серцево-судинної системи. Результати цього дослід­жен­ня свідчать, що коксиб і диклофенак ­збільшують ризик розвитку таких побічних ефектів, а при прийомі ­ібупрофену та напроксену цей ризик нижчий. Відзначали зростання ризику як у пацієнтів з ускладненим анамнезом захворювань серцево-судинної системи, так і в осіб, які раніше не мали подібних проблем. Виявлено, що НПЗП підвищують ризик фібриляції передсердь (McGettigan and Henry, 2011). Пацієнти з ішемічною хворобою серця, котрі зазвичай отримують низькі дози ацетилсаліцилової ­кислоти (АСК), ­іноді потребують лікування НПЗП через наявне ­ревматичне захворювання. Хоча поєднання двох препаратів НПЗП є радше терапевтичним винятком, до того ж між прийомами кожного з препаратів слід робити інтервали до 2 годин (Rupiński, 2017; Rell, 2011). Більшість НПЗП знижують ефективність кардіологічної дози АСК шляхом оборотного блокування ділянок рецепторів ЦОГ. Крім того, певні НПЗП чинять вплив на антитромбоцитар­ную активність АСК, тоді як інші не виявляють такого ефекту. Перша група включає ібупрофен, напроксен, німе­сулід та піроксикам, при цьому найменший ризик взаємодії з АСК мають диклофенак і кетопрофен (Niedziałek and Tłustochowicz, 2012; Samborski etal., 2016).

Доведено взаємозв’язок між гострим ураженням нирок та дією НПЗП. Однак мало відомо про ризик, пов’язаний з окремими НПЗЗ, зокрема специфічними ­інгібіторами ЦОГ-2. У метааналітичному дослід­жен­ні публікацій баз даних Medline, Embase та Cochrane, оприлюдненому 2014 року, вчені мали на меті оцінити безпеку використання традиційних НПЗЗ і двох специфічних ­інгібіторів ЦОГ. Використовували у дослід­жен­нях індометацин, піро­ксикам, ібупрофен, напроксен, суліндак, диклофенак, мелоксикам, рофекоксиб і целекоксиб. Не встановлено значних відмінностей щодо ступеня ризику гострого ураження нирок, пов’язаного з використанням традиційних НПЗЗ. Загалом коефіцієнти ризику були відносно стабільними і коливалася від 1,58 до 2,11. Не встановлено статистично значущої відмінності щодо коефіцієнтів ризику (p ≥ 0,19 при ­кожному ­порівнянні). Підвищений ризик гострого ураження нирок виявлено при призначенні диклофенаку, мелоксикаму, рофекоксибу та целекоксибу, проте результати не є статистично ­достовірними (Ungprasert etal., 2015).

Диклофенак досить доступний на сучасному фар­мацев­тичному ринку у різних лікарських формах із ­різ­номанітними шляхами введення, у вигляді різних ­сполук із солями калію та натрію (Joshi etal., 2017; Ali etal., 2016). Найчастіше диклофенак представлений у формі натрієвої солі.

Місцеві форми диклофенаку

Лікування НПЗП за допомогою введення препарату через шкіру є альтернативою оральній та ін’єкційній формам. Застосування місцевих форм дає змогу зменшити ­системний вплив препарату, оскільки зменшується ­ризик розвитку ускладнень з боку ШКТ, кардіоваскулярних захворювань та порушень функції нирок. У разі вико­ристання місцевих форм побічні ефекти виникають у 10–15 % пацієнтів, зазвичай вони представлені ­легкими виси­паннями та свербежем у місці застосування (Heyneman, 2000).

Низький рівень побічних реакцій після місцевого введення препарату є особ­ливо важливим при лікуванні хронічних станів. Введення через шкіру зручне для пацієнта та водночас є найменш інвазивним методом. Чинники, які впливають на ­всмоктування препарату через шкіру, включають властивості діючої речовини (ліпофільність, молекулярна маса, заряд), характерис­тики носія та лікарської форми, метод застосування та стан шкіри (Sznitowska, 2017).

Тому швидкість ­трансдермального проникнення диклофенаку може варіювати (Dehghanyar etal., 2004). Речовини, що підсилюють трансдермальне проникнення, підбір допоміжних засобів і реологічних парамет­рів лікарського препарату відіграють важливу роль у його фармакологічній і біологічній доступності.

Окремо ­вивчали роль допоміжних речовин у доставці лікарської речовини (Rainsford etal., 2008; Bookman etal., 2004). Також проводили дослід­жен­ня за участю здорових волонтерів , щоб ­оцінити біологічну доступність місцевої форми натрієвої солі диклофенаку у формі 1 % гелю та аналогічної дози в оральній формі (Kienzler etal., 2010). Системне всмоктування при застосуванні місцевої форми було в 5–17 разів нижчим, ніж оральної. Доведено, що місцеве застосування підвищує концентрацію в сусідній жировій тканині та скелетних м’язах, порівняно з пероральною формою (Miyatake etal., 2009).

При високих концентраціях диклофенак має здатність блокувати натрієві канали, зумовлюючи місцеву анестезуючу дію (Chen etal., 1997). У дослід­жен­ні на тваринах встановлено, що антагонізм до N-метил-D-аспартатних рецепторів може також сприяти знеболювальному ефекту, пов’язаному з місцевим ­введенням диклофенаку (Dong etal., 2009). Є свідчення, що дик­лофенак може пригнічувати кальцієві канали L-типу, які відіграють важливу роль у сприйнятті болю (Yarishkin etal., 2009). У порівняльному дослід­жен­ні різних місцевих форм НПЗП у ­формі крему, гелю, пластиру та розчину в лікуванні болю при захворюваннях опорно-рухового апарату доведено пере­вагу місцевих форм над плацебо (Derry etal., 2017). Найкращий терапевтичний ефект у цьому дослідженні фіксували для диклофенаку та кетопрофену. За ­місцевого засто­сування обох препаратів спостерігали перевагу при ­ліку­ван­ні гострого болю та нижчий рівень показника ­кількості пролікованих хворих на одного ­вилікуваного (NNT) (Bia­łecka etal., 2013). На підставі метааналізу 14 клініч­них досліджень за участю 1 тис. 500 пацієнтів доведено ефективність місцевих форм ­введення НПЗП у лікуванні ­хронічного болю при скелетно-­м’язових захворюваннях. При ­прийомі НПЗП упродовж двох ­тижнів фіксували статистично ­достовірне зменшення болю порівняно з плацебо у 50 % пацієнтів. У дослід­жен­ні не встановлено статистично достовірної різниці щодо ефективності його оральної та місцевої форм ­введення (Kwiatkowska etal., 2013).

Щодо безпеки та ефективності місцевої форми диклофенаку (1 % гелю) порівняно з оральною в пацієнтів віком від 25–64 років і > 65 років із діагностованою остеопатією колінних суглобів доведено пере­вагу саме місцевої форми. Пацієнти застосовували 4 г гелю ­двічі на добу протягом 12 тижнів. Ефективність оціню­вали за індексом вираженості ОА Університетів Захід­ного Онтаріо та МакМастера (WOMAC), значення якого ґрунту­ється на суб’єктивній оцінці власних скарг. ­Пацієнти оціню­вали рівень болю (0–20 балів), фізичну активність ­(0–68 балів) і давали загальну оцінку захворюванню за ВАШ ­(0–100 мм).

Результати дослід­жен­ня продемонстрували, що диклофенак у формі 1 % гелю ефективний та добре переноситься у дорослих незалежно від віку (Baraf etal., 2010).

Висновки

У пацієнтів із ревматичними захворюваннями ­най­частіше застосовують неопіоїдні аналгетики, зокрема парацетамол і нестероїдні протизапальні засоби. Дані багатьох мета­аналітичних дослід­жень свідчать, що диклофенак у терапев­тичних дозах є високоефективним засобом лікування болю та ­відновлення порушеної фізичної функції при ­ревматичних захворюваннях.

З огляду на профіль безпеки диклофенаку, слід враховувати всі ­доступні відомості щодо безпеки лікарського засобу, а його дозування визначати для кожного паці­єнта індивідуально. Терапевтичну ефективність ­пероральних лікарських форм диклофенаку встановлюють не лише ­дозою препарату, а й типом лікарської форми та відповідним вмістом допоміжних речовин. Для зменшення системного впливу застосовують різні форми препаратів, ­зокрема й місцеві.

Високу ефективність у ­терапії гострого болю та хронічних захворювань опорно-­рухового апарату довели ­місцеві форми диклофенаку. Натомість швидкість трансдермального проникнення диклофенаку може змінюватися залежно від низки ­чинників, таких як його форма (крем, гель, пластир, розчин), наявність транс­дермального підсилювача проникнення та допоміжних речовин, а також потенційні властивості основного препарату.

Підготувала Галина Смолій