О.В. Егоркина,
Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины, г. Харьков

Рассеянный склероз (РС) является, прежде всего, болезнью взрослых. Врачи редко распознают или диагностируют РС у детей. Тем не менее, это не «новое» заболевание. РС с началом болезни до 18 лет, педиатрический РС (пРС), получает все большее признание во всем мире, пройдя длинный путь от отрицания через частичное, начиная с 1922 г., признание и первое описание когортного исследования в 1958 г. до современного обсуждения применения у детей иммуномодулирующей терапии (ИМТ) 2-й линии [36]. Вплоть до конца XIX в. существовала значительная путаница относительно диагноза РС у детей. Различные метаболические и воспалительные заболевания, не признанные в то время, ошибочно диагностировались как РС. Возросшая в последние годы клиническая осведомленность преобразовалась в международном сообществе в увеличение интереса к исследованию пРС, а также числа публикаций о данной патологии. Распространенность пРС во всем мире неизвестна, но по данным популяционных испытаний и исследований типа случай – контроль в отдельных странах и центрах РС данный показатель колеблется в диапазоне от 1,7 до 10,5% от общей популяции РС [3, 13, 16, 17, 19, 20, 22-24, 30, 31, 34, 41, 45]. Однако следует отметить, что проведенные исследования включали пациентов разного возраста: одни – до 18 лет, а другие – только до 15-16 [3]. Больные с началом заболевания до 10-летнего возраста составляют менее 1% от всех случаев РС [3, 16, 30, 31, 34, 45].

Украина принадлежит к так называемой зоне высокого риска РС. В 2013 г. зарегистрировано 20 674 пациента с РС, и эта цифра растет с каждым годом. Это связано и с улучшением диагностики, и с увеличением возможностей лечения данной патологии, и, как следствие, со значительно большей продолжительностью жизни больных. Распространенность РС в Украине в 2013 г. составила 55,3 на 100 тыс. человек.

Диагностика пРС представляет определенные трудности для педиатров и детских неврологов, потому как, имея клинические проявления, во многом схожие с симптомами ремиттирующего РС и описанные у пациентов с началом заболевания во взрослом возрасте, он обладает важными особенностями, специфичными для детской популяции.

Международной исследовательской группой по изучению педиатрического рассеянного склероза (IPMSSG) опубликованы рабочие определения для пРС и связанных с ним заболеваний, составленные на основе консенсуса с учетом достижений в области методов диагностики [36, 37].

Центральная нервная система (ЦНС) человека, с точки зрения миелинизации, достигает полной зрелости примерно к 25 годам. При возникновении пРС патологические процессы (воспаление, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, демиелинизация) происходят одновременно с продолжающейся миелинизацией, способствующей лучшему восстановлению (нейропластичность), поэтому их последствия для развивающейся и развитой ЦНС могут отличаться. Вместе с тем, появляется все больше доказательств того, что в начале заболевания дети младшего возраста имеют особый фенотип РС по сравнению с подростками, в то время как у педиатрических пациентов старшего возраста часто отмечаются клинические, биологические особенности и данные магнитно-резонансной томографии (МРТ), подобные наблюдаемым у взрослых. В связи с этими различиями диагностирование РС у детей в возрасте до 11-12 лет затруднено.

У детей и подростков с РС ремиттирующее течение заболевания составляет до 100% случаев [7, 23, 30, 34, 44-46]. В первые годы пРС характеризуется более высокой частотой рецидивов по сравнению с РС такой же длительности у взрослых, зачастую с полным восстановлением неврологического дефицита после первого демиелинизирующего эпизода (лучшим у пациентов препубертатного возраста) и более быстрой, чем у взрослых, ремиссией после рецидивов (плохое восстановление после первой атаки является предиктором такового и после последующих рецидивов) [16, 21, 29, 32, 40, 46].

У пациентов с пРС отмечено более медленное, чем у взрослых, нарастание утраты трудоспособности, измеряемое по расширенной шкале статуса инвалидизации (EDSS), но с достижением рубежа инвалидности в более молодом возрасте по сравнению с пациентами, заболевшими после 18 лет [7, 30, 34, 45]. Поэтому среди больных с началом патологии в детстве больше инвалидов, чем среди заболевших во взрослом возрасте [7].

В среднем у лиц, заболевших РС в детстве, до трансформации заболевания во вторично прогрессирующую форму проходит больше времени, чем при развитии РС во взрослом возрасте, однако, учитывая раннее проявление болезни, эта фаза достигается у более молодых пациентов, противореча ожидаемому более благоприятному прогнозу в данной возрастной группе [40].

Частые рецидивы в первые несколько лет после начала РС коррелируют с более тяжелой формой патологии и более ранним вступлением во вторично прогрессирующую фазу РС. Это позволяет предположить, что у детей с РС воспалительный процесс выражен в большей степени по сравнению с взрослыми [7, 40, 46].

При сравнительном изучении данных МРТ у детей до 12 лет была показана большая насыщенность гиперинтенсивными очагами в режиме T2/FLAIR с выраженным перифокальным отеком, носящими псевдотумарозный характер (сливные очаги), а также гипоинтенсивными очагами в режиме T1, накапливающими гадолиний в виде кольца и полукольца, преимущественно в infratentorial и subtentorial областях [25, 50, 53].

Приблизительно у трети детей и подростков с РС в начале заболевания развивается значительная когнитивная дисфункция, негативно влияющая на академическую успеваемость и социальные отношения, которая со временем может нарастать [4, 12, 33, 39, 49]. Однако когнитивные изменения неоднородны. Так, наблюдаются как прогрессирование познавательной дисфункции у одних пациентов с пРС, так и потенциал для компенсации и улучшения у других [5]. Когнитивные ухудшения связаны не только с нарушениями возрастного развития мозга, но и с потерей его объема, свидетельствуя о вовлечении нейродегенерации в начале заболевания у лиц с пРС [48].

При пРС возможен как полифокальный, так и монофокальный варианты дебюта заболевания [6, 7, 32, 40, 42, 44]. Начальные симптомы у детей отличаются разнообразием клинической симптоматики, включая зрительные, двигательные и сенсорные расстройства, дисфункции мозжечка и ствола мозга [7, 9, 13, 16, 17, 32, 34, 40, 42, 45, 46]. При этом у больных препубертатного возраста чаще отмечаются двигательная симптоматика и дисфункция ствола мозга, тогда как у постпубертатных пациентов – неврит зрительного нерва и сенсорные симптомы, что существенно не отличается от начальных проявлений у взрослых [9, 32]. У детей с очень ранним началом заболевания (в возрасте до 10 лет) может наблюдаться атаксия [7]. В некоторых случаях неврологические симптомы пРС сопровождаются эпилептическими приступами, встречающимися примерно у 5% пациентов [7, 18].

В препубертатном возрасте спинномозговая жидкость чаще имеет негативный профиль на определение олигоклональных полос, сниженный индекс IgG, большое количество лейкоцитов и нейтрофилов. У детей в пубертатный период зачастую выявляются олигоклональные полосы и повышенный индекс IgG [9, 11].

В целом результаты исследований пациентов с пРС противоречат мнению о более благоприятном прогнозе, обычно ассоциируемом с началом заболевания в детском возрасте. Действительно, болезнь может быть доброкачественной с точки зрения скорости прогрессирования инвалидности, но не с точки зрения возраста утраты работоспособности, и больные пРС будут нетрудоспособны более длительную часть своей жизни. Однако, как и при начале РС во взрослом возрасте, существует значительная межличностная вариабельность течения патологии и долгосрочного прогноза.

Более того, для врачей постановка диагноза пРС является сложной задачей в связи с большим числом заболеваний, имитирующих РС, в данной возрастной группе.

Стратегии лечения

Лечение детей с пРС требует скоординированных усилий многопрофильной команды медиков. Так, в дополнение к знаниям невропатологов необходимы профессиональные навыки специалистов по физиотерапии, трудотерапии, социальной работе, психологии, психиатрии, а иногда и урологии, что должно быть направлено на максимизацию качества жизни больных. У большинства пациентов с пРС нет тяжелой инвалидности в детском возрасте, однако во время рецидива они испытывают инвалидизирующий неврологический дефицит. Реабилитация должна начинаться незамедлительно, для того чтобы свести к минимуму осложнения и обеспечить дальнейшее нормальное развитие ребенка. После разрешения неврологической симптоматики или уменьшения неврологического дефицита требуется тщательное клиническое наблюдение, то есть обследование через 3, 6 и 12 месяцев после демиелинизирующего события, а также два раза в год в дальнейшем, даже если все симптомы разрешены.

Цель лечения пРС состоит в том, чтобы ускорить восстановление, предотвратить инвалидность после рецидива, а также не допустить возникновение рецидивов, прогрессирование болезни и нейродегенерацию. Терапия пРС включает лечение острого рецидива, ИМТ, симптоматическую терапию и комплексную реабилитацию [14, 27].

Рандомизированные контролируемые исследования различных методов терапии при пРС не проводились, и их применение у детей основано на результатах, полученных у взрослых, а также на ретроспективных и обсервационных наблюдениях, поддерживающих безопасность лечения пРС. Именно поэтому данные методы используются у детей и подростков вне зарегистрированных показаний.

Терапия острых рецидивов пРС экстраполирована из исследований у взрослых с ограниченным клиническим опытом у детей, подтверждающим ее эффективность [8, 14, 27, 54, 55].

Основным методом лечения острых рецидивов являются кортикостероиды. У пациентов, рефрактерных к кортикостероидам или имеющих противопоказания к их применению, можно использовать внутривенный иммуноглобулин (IVIg). При тяжелых рецидивах, рефрактерных к лечению кортикостероидами или IVIg, проводится плазмаферез [1, 8, 14, 27, 28, 54, 55].

Общая схема лечения острого демиелинизирующего рецидива у детей с пРС представлена на рисунке [1].

При угрожающих жизни состояниях суточная доза метилпреднизолона может составлять 30 мг/кг, разделенная на два приема, но не более 1200 мг/сут.

Детям метилпреднизолон назначают в низких дозах; величина дозы в большей степени зависит от тяжести состояния, чем от возраста или массы тела, но суточная доза не должна быть ниже 0,5 мг/кг.

Риск развития осложнений при применении метилпреднизолона зависит от величины дозы и длительности лечения, поэтому в каждом конкретном случае необходимо подбирать оптимальную дозу препарата и продолжительность терапии.

Естественное течение ремиттирующего РС (без лечения) приводит к тому, что через 10 лет 30-50% больных нуждаются во вспомогательных средствах для ходьбы, через 30 лет до 80% не могут без них обходиться, а до 30% прикованы к кровати и имеют лишь нормальную координацию движений рук [52].

Последовательная монотерапия иммуномодулирующими препаратами первой линии является наиболее распространенной на сегодняшний день стратегией при РС и, как правило, принимается в качестве стандарта лечения [14]. С началом ИМТ начинается период наблюдения за клинической и МРТ-активностью заболевания, а также переносимостью, приверженностью и безопасностью лечения. Идеальный исход терапии – расширенная клиническая и рентгенологическая ремиссия (отсутствие рецидивов, прогрессирования инвалидности или новых очагов на МРТ) без значительных побочных эффектов. Если этого не удается достичь, лечение продолжается длительно, но с периодической переоценкой.

К иммуномодулирующим средствам первой линии относятся три препарата интерферона β – IFNβ-1a по 30 мкг внутримышечно раз в неделю, IFNβ-1а по 22 или 44 мкг подкожно три раза в неделю и IFNβ-1b по 250 мкг подкожно через день, а также глатирамера ацетат (GA) по 20 мг подкожно ежедневно, одобренные Европейским агентством по оценке лекарственных средств (EMA) и Управлением по контролю за лекарственными средствами и пищевыми продуктами США (FDA) для лечения ремиттирующего РС у взрослых. В ходе рандомизированных контролируемых испытаний I класса было показано положительное влияние данных препаратов на снижение уровня рецидивов и умеренное воздействие на замедление прогрессирования клинической инвалидности [27].

В настоящее время отсутствуют методы терапии пРС, утвержденные FDA, и существует лишь ограниченное разрешение EMA на использование IFNβ у подростков. Высокий уровень рецидивов и заболеваемости пРС побудил к применению у детей и подростков иммуномодулирующих препаратов первой линии, а именно IFNβ (Авонекс®, Biogen Idec; Бетаферон®, Bayer; Экставиа®, Novartis; Ребиф®, Serono) и GA (Копаксон®-Тева, Teva), о чем свидетельствуют опубликованные данные исследований IV класса, в общих чертах демонстрирующие краткосрочные профили безопасности и результаты эффективности у пациентов с пРС [8, 14, 15, 26, 27, 43, 47, 51].

В таблице приведены иммуномодулирующие средства первого выбора и возрастные ограничения их назначения, указанные в инструкциях.

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования при участии детей и подростков с пРС не проводились. Тем не менее, ограниченный опыт применения ИМТ первой линии в этой возрастной группе показывает, что использование IFNβ и GA является безопасным и хорошо переносится (доказательства IV класса). Ограниченные опубликованные данные по применению GA указывают на то, что профиль безопасности у детей от 12 до 18 лет, которые применяли препарат Копаксон®-Тева, подобный профилю, наблюдавшемуся у взрослых [14, 35, 38]. Экстраполируя результаты испытаний у взрослых, а также основываясь на имеющихся данных по применению этих препаратов у детей, консенсусы экспертов по пРС и IPMSSG рекомендуют IFNβ либо GA в качестве средств первого выбора для лечения пРС [14, 27]. ИМТ первой линии должна быть предложена детям и подросткам с ремитирующим РС как можно раньше, чтобы предотвратить возникновение рецидивов, усугубление инвалидности и повреждение ЦНС [27].

После подтверждения диагноза пРС откладывать начало ИМТ первой линии нельзя по следующим причинам. Во-первых, считается, что эффективность иммуномодулирующих препаратов первого выбора на ранней воспалительной стадии заболевания выше, чем на более поздних этапах (доказательства III класса при РС у взрослых). Во-вторых, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что IFNβ и GA показали свою безопасность и переносимость у детей, а также эффективность в снижении уровня рецидивов [8, 35, 38]. В-третьих, рецидивы мешают посещаемости образовательных учреждений и отрицательно влияют на качество жизни пациентов с пРС. Кроме того, тогда как выбор сроков начала лечения остается в компетенции врачей и семьи, рекомендации, основанные на консенсусе экспертов, поддерживают скорейшее начало терапии пРС независимо от клинических особенностей. Данные о том, что начало ИМТ первой линии на ранних стадиях заболевания пРС приводит к будущему ограничению терапевтических возможностей, отсутствуют. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

При терапии IFNβ серьезные побочные эффекты у пациентов с пРС встречаются довольно редко, а наиболее частые сопоставимы с таковыми у взрослых и включают гриппоподобные симптомы, реакции в месте инъекции и лабораторные отклонения, такие как лейкопения, тромбоцитопения, анемия и преходящее увеличение ферментов печени [8, 35]. У детей в возрасте до 10 лет, лечившихся IFNβ-1b, повышение трансаминаз возникало чаще, чем у пациентов старше 10 лет [43]. Серьезных различий между детьми (до 12 лет) и подростками (12-18 лет), получавшими IFNβ-1а подкожно, не наблюдалось [47].

Следует отметить, что утвержденных доз иммуномодулирующих препаратов первой линии при пРС нет. Помимо этого, поскольку даже у взрослых ИМТ применяется сравнительно недавно (около 20 лет), могут проявиться неожиданные отдаленные последствия, и, тем более, неизвестно, какой эффект окажет лечение на дальнейшее развитие детей с незрелой иммунной системой. Масса и площадь поверхности тела у детей и взрослых различны, тем не менее, обсервационные и ретроспективные исследования при пРС показали, что IFNβ безопасны и хорошо переносятся детьми в дозах, применимых у взрослых: 30 мкг IFNβ-1а внутримышечно один раз в неделю, 22 или 44 мкг IFNβ-1а подкожно три раза в неделю и 250 мкг IFNβ-1b подкожно через день [15, 47].

Дети в возрасте старше 10 лет хорошо переносят полные дозы IFNβ-1b, хотя в младшей возрастной группе (до 10 лет) переносимость может быть снижена.

К сожалению, отсутствуют исследования, в которых бы изучали графики титрования иммуномодулирующих препаратов первой линии при пРС. В соответствии с основанными на консенсусе европейских и IPMSSG экспертов рекомендациями, лечение IFNβ необходимо начинать с 25-50% взрослой дозы с постепенной, в течение 1-3 месяцев, эскалацией до полной взрослой или максимально переносимой дозы при обязательном контроле показателей функции печени. У детей младше 10 лет лечение может быть начато с 10% взрослой дозы [14, 27].

Лечение препаратом Копаксон®-Тева состоит из ежедневных инъекций по 20 мг подкожно. Исследования при участии взрослых показали, что GA и IFNβ оказывают схожий эффект на клиническую и МРТ-активность [10]. Исследования у детей ограниченны, однако по некоторым данным эффективны [14].

Согласно рекомендациям IPMSSG, нет необходимости в постепенном увеличении дозы GA [14]. GA может быть назначен в полной дозе (20 мг/сут подкожно) с самого начала. Считается, что GA имеет более благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению с другими вариантами терапий у пациентов с РС.

На консенсусе европейских экспертов по пРС было отмечено, что у 7-14% лиц с пРС, получавших лечение GA, наблюдались реакции в месте инъекции, одышка, чувство сдавливания в груди, преходящие системные реакции (гиперемия, сердцебиение, головокружение) и усталость, хотя имеющиеся данные ограничены лишь небольшой серией случаев. Никаких серьезных клинических побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей при лечении GA не было [27].

Отсутствуют данные, которые бы показывали, что какой-либо из иммуномодулирующих препаратов первой линии превосходит другие, а также нет информации об их долгосрочной безопасности при пРС. Выбор ИМТ первой линии при пРС зависит от конкретного пациента и его семьи. Следует тщательно рассмотреть и обсудить с ними потенциальные выгоды, сведения о пути (подкожно или внутримышечно) и частоте введения (ежедневно, через день или раз в неделю), а также возможные побочные эффекты, прежде чем отдать предпочтение одному из препаратов.

Необходимо подчеркнуть, что тогда как иммуномодулирующие препараты уменьшают число клинических рецидивов и задерживают прогрессирование функциональной инвалидности, естественное развитие РС приводит к возрастающему накоплению функционального дефицита.

Выводы

Педиатрический РС считается пожизненным аутоиммунным воспалительным заболеванием, которое характеризуется незначительной вариабельностью тяжести и значительным риском физической и умственной инвалидности пациентов в самом начале их взрослой жизни. В период развития ребенка пРС поражает ЦНС с острыми волнами воспаления и демиелинизации, прогрессируя с нейродегенеративным курсом.

Несмотря на вероятность того, что в Украине может быть около 1 тыс. пациентов с пРС, в нашей стране отсутствуют протоколы лечения РС у детей и подростков, и следует отметить, что лишь в немногих странах они есть [2, 51].

Лечение детей с РС должно быть основано на четких целях – ограничить или, в идеале, предотвратить физическую и когнитивную инвалидность, уменьшить число рецидивов и улучшить качество жизни.

Важные условия успешной ИМТ РС – раннее начало, длительность и комплайентность. Раннее начало лечения возможно только в случае, если диагноз установлен без задержек. В связи с этим очень важно, чтобы именно педиатры были осведомлены, что РС не ограничен взрослыми пациентами, а может развиться уже в раннем детстве.

Учитывая разнообразные особенности и значительную вариабельность симптомов у педиатрических пациентов и осознавая вероятность диагноза пРС, детские неврологи при необходимости могут обращаться за помощью к специалистам по демиелинизирующим заболеваниям ЦНС.

Подход к терапии пРС должен иметь дифференцированный и индивидуализированный характер. Рекомендации и решения о выборе терапии зависят от последней активности пРС (последняя частота рецидивов, тяжесть и восстановление), степени неврологических нарушений, «нагрузки» очагами (наличие очагов, накапливающих гадолиний), наблюдаемыми на МРТ головного и спинного мозга, наличия препаратов, их профиля риска/пользы и стоимости, сопутствующих заболеваний и приема средств для их лечения, профилей побочных эффектов, требований мониторинга и предпочтений пациента.

Литература

1. Волошина Н.П. Проект протокола лечения педиатрического рассеянного склероза / Н.П. Волошина, О.В. Егоркина, С.К. Евтушенко, М.А. Москаленко // Международный неврологический журнал. – 2012. – № 8 (54). – С.143-158.
2. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с рассеянным склерозом / Союз педиатров России. – Москва, 2013; www.pediatr-russia.ru.
3. Achiron A., Garty B.Z., Menascu S. et al. multiple sclerosis in Israeli children: incidence, and clinical, cerebrospinal fluid and magnetic resonance imaging findings // Isr Med Assoc J. – 2012. – 14 (4). – Р. 234-239.
4. Amato M.P., Goretti B., Ghezzi A. et al. Cognitive and psychosocial features in childhood and juvenile MS: two-year follow-up // Neurology. – 2010. – 75. – Р. 1134-1140; doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f4d821.
5. Amato M.P., Goretti B., Ghezzi A. et al. / MS Study Group of the Italian Neurological Society. Neuropsychological features in childhood and juvenile multiple sclerosis: Five-year follow-up // Neurology. – 2014. – 83 (16). – Р. 1432-1438; doi: 10.1212/WNL.0000000000000885.
6. Atzori M., Battistella P.A., Perini P. et al. Clinical and diagnostic aspects of multiple sclerosis and acute monophasic encephalomyelitis in pediatric patients: a single centre prospective study // Mult Scler. – 2009. – 15 (3). – Р. 363-370; doi: 10.1177/1352458508098562.
7. Banwell B., Ghezzi A., Bar-Or A. et al. Multiple sclerosis in children: Clinical diagnosis, therapeutic strategies, and future directions // Lancet Neurol. – 2007. – 6. – Р. 887-902.
8. Banwell B., Bar-Or A., Giovannoni G. et al. Therapies for multiple sclerosis: considerations in the pediatric patient // Nat Rev Neurol. – 2011. – 7 (2). – Р. 109-122; doi: 10.1038/nrneurol.2010.198.
9. Boesen M.S., Sellebjerg F., Blinkenberg M. Onset symptoms in paediatric multiple sclerosis // Dan Med J. – 2014. – 61 (4). – A4800.
10. Cadavid D., Wolansky L.J., Skurnick J. et al. Efficacy of treatment of MS with IFNbeta-lb or glatiramer acetate by monthly brain MRI in the BECOME study // Neurology. – 2009. – 72. – Р. 1976-1983; doi: 10.1212/01.wnl.0000345970.73354.17.
11. Chabas D., Ness J., Belman A. et al. Younger children with MS have a distinct CSF inflammatory profile at disease onset // Neurology. – 2010. – 74. – Р. 399-405; doi: 10.1212/WNL.0b013e3181ce5db0.

Полный список литературы, включающий 55 пунктов, находится в редакции.

Статья подготовлена и размещена при поддержке ООО «Тева Украина» («Тева»). «Тева» не оказывала влияние на содержание статьи. Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов.

УДК 616.832-004.2-053.2-08

---

Інструкція для медичного застосування препарату Копаксон®-Тева

Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 25.01.2012 № 47

Склад

Діюча речовина: glatiramer аcetate; 1 мл розчину для ін’єкцій містить 20 мг глатирамеру ацетату.

Допоміжні речовини: маніт (Е 421), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група

Імуностимулятори. Код АТС L03A X13.

Клінічні характеристики

Показання

Копаксон®-Тева призначається для:

• зменшення частоти загострень у пацієнтів з ремітуючо-рецидивуючим розсіяним склерозом;

• лікування пацієнтів, у яких був добре визначений перший клінічний епізод та встановлено, що вони знаходяться у групі високого ризику розвитку клінічно вираженого розсіяного склерозу;

• для відстрочення початку розвитку та повторного загострення клінічно вираженого розсіяного склерозу у хворих з клінічно ізольованим синдромом та зменшення тривалості захворювання.

Протипоказання

Підвищена чутливість до компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози

Для дорослих та дітей від 12 років рекомендована доза становить 20 мг глатирамеру ацетату (один заповнений шприц), що вводиться підшкірно 1 раз на добу.

Дотепер немає даних щодо тривалості застосування препарату.

Рішення щодо тривалості лікування приймається лікарем окремо для кожного випадку.

Дуже важливо вводити препарат Копаксон®-Тева належним чином:

• тільки у підшкірну тканину (див. нижче «Інструкції щодо застосування»);

• заповнений розчином препарату шприц для ін’єкцій призначений тільки для одноразового застосування;

• не слід змішувати препарат Копаксон®-Тева або вводити його паралельно з будь-яким іншим препаратом.

Інструкції щодо застосування

1. Перед введенням препарату переконайтеся в тому, що у Вас є все необхідне для ін’єкції:

• шприц, заповнений розчином препарату;

• утилізаційний контейнер для використаних шприців і голок.

2. Візьміть один блістер із заповненим шприцом із загальної упаковки. Зберігайте всі невикористані шприці у холодильнику.

3. Перед введенням препарату ретельно вимийте руки водою з милом.

4. Витримайте блістер із заповненим шприцом при кімнатній температурі протягом не менш ніж 20 хвилин та переконайтеся, що він нагрівся до кімнатної температури.

5. За наявності зважених частинок розчин не слід застосовувати. Почніть з кроку 1, застосовуючи інший шприц.

6. Виберіть ділянку тіла для ін’єкції. На рисунку 1 вказано сім можливих точок на тілі для ін’єкцій: руки, стегна, сідниці, живіт – припупкова ділянка. Щодня слід вибирати нове місце для уколу, таким чином можна зменшити неприємні відчуття і біль на ділянці шкіри у місці ін’єкції. Усередині кожної ін’єкційної ділянки є багато точок для уколу. Необхідно постійно змінювати точки ін’єкцій усередині конкретної ділянки. Не слід використовувати для ін’єкції болючі точки, знебарвлені ділянки шкіри або ділянки з ущільненнями і вузликами.

7. Дістаньте шприц із захисної блістерної упаковки, видаливши паперове маркування.

8. Візьміть шприц у руку, якою Ви пишете, та тримайте його так, ніби тримаєте олівець. Зніміть захисний ковпачок з голки.

9. Злегка зберіть шкіру у складку великим і вказівним пальцями (рис. 2А).

10. Введіть голку у шкіру (рис. 2Б). Вводьте препарат, рівномірно натискаючи на поршень шприца вниз до його повного спорожнювання.

11. Видаліть шприц з голкою рухом вертикально вгору.

12. Використаний шприц покладіть в утилізаційний контейнер.

Якщо Ви забули ввести препарат Копаксон®-Тева, зробіть ін’єкцію якнайшвидше, як тільки згадали про це, але введення подвійної дози препарату не допускається.

Вводьте наступну дозу тільки через 24 години.

Не припиняйте застосування препарату Копаксон®-Тева без консультації з лікарем.

Побічні реакції

Місцеві

Еритема, біль, свербіж, набряк, запалення і підвищена чутливість.

Загальні

Вазодилатація, біль у грудях, диспное, пальпітація або тахікардія.

Така реакція може з’явитися через кілька хвилин після застосування ін’єкції препарату Копаксон®-Тева. Більшість цих симптомів короткочасні та минають самі, не залишаючи наслідків.

Також можливі наступні побічні реакції: біль у вусі, зовнішній отит, алергічний риніт, кривошия, амнезія, атаксія, запаморочення, сонливість, цистит, біль у нирках, менструальні розлади, дисменорея, імпотенція, розлади яєчників, шкірні вузлики, зміни голосу.

Усі побічні реакції, що частіше спостерігалися серед пацієнтів, яких лікували препаратом Копаксон®-Тева, порівняно з пацієнтами, що отримували плацебо, представлені нижче.

Розрізняють дуже поширені (> 1/10), поширені (> 1/100, ≤ 1/10) та непоширені (> 1/1000, ≤ 1/100) побічні ефекти.

З боку ендокринної системи

Непоширені: зоб, гіпертиреоз.

З боку органів слуху

Поширені: розлад вушної системи.

З боку дихальної, торакальної та медіастинальної системи

Дуже поширені: задишка*.

Поширені: кашель, сезонний риніт.

Непоширені: апное, відчуття задухи, гіпервентиляція, носова кровотеча, ларингоспазм, захворювання легенів.

З боку імунної системи

Поширені: гіперчутливість.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Дуже поширені: артралгія, біль у спині*.

Поширені: біль у ділянці шиї.

Непоширені: артрит, біль у боці, бурсит, м’язова атрофія, остеоартрит.

З боку крові та лімфатичної системи

Поширені: лімфаденопатія*.

Непоширені: лейкоцитоз, лейкопенія, збільшення селезінки, тромбоцитопенія, аномальна морфологія лімфоцитів.

З боку метаболізму та системи харчування

Поширені: анорексія, збільшення маси тіла*.

Непоширені: непереносимість алкоголю, подагра, гіперліпідемія, підвищення натрію у крові, зниження феритину в плазмі крові.

З боку нервової системи

Дуже поширені: головний біль.

Поширені: дисгевзія, артеріальна гіпертензія, мігрень, мовні розлади, синкопе*, тремор*.

Непоширені: зап’ястний тунельний синдром, когнітивні розлади, судоми, дисграфія, дислексія, дистонія, моторна дисфункція, міоклонус, неврит, нейром’язова блокада, ністагм, параліч перонеального нерва, ступор, параліч, дефект поля зору.

З боку сечовидільної системи

Поширені: імперативні позиви до сечопускання, затримка сечі, полакіурія.

Непоширені: гематурія, нефролітіаз, розлади сечового тракту, порушення у загальному аналізі сечі.

З боку органів зору

Поширені: диплопія, розлади зору*.

Непоширені: катаракта, ураження рогівки, сухість очей, очна кровотеча, опущення верхньої повіки, мідріаз, атрофія зорового нерва.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз

Непоширені: гіперемія у грудях, еректильна дисфункція, пріапізм, опущення тазових органів, захворювання простати, аномальний мазок із шийки матки, тестикулярні розлади, вагінальна кровотеча, вульвовагінальні розлади.

З боку серця

Поширені: відчуття серцебиття*, тахікардія*.

Непоширені: екстрасистолія, синусова брадикардія, пароксизмальна тахікардія.

З боку судин

Дуже поширені: вазодилатація*.

Непоширені: варикозне розширення вен.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже поширені: висипання*.

Поширені: екхімози, гіпергідроз, свербіж, захворювання шкіри, кропив’янка*.

Непоширені: ангіоедема, контактний дерматит, вузликова еритема, потовщення шкіри.

З боку травного тракту

Дуже поширені: нудота*.

Поширені: аноректальні розлади, зубний карієс, дисфагія, запор, диспепсія, нетримання калу, блювання*.

Непоширені: коліт, кишковий поліп, ентероколіт, відрижка, виразка стравоходу, періодонтит, ректальна кровотеча, збільшення слинних залоз.

З боку гепатобіліарної системи

Поширені: порушення функціональних печінкових проб.

Непоширені: холелітіаз, збільшення печінки.

Інфекції та інвазії

Дуже поширені: інфекційні захворювання, грип.

Поширені: бронхіт, гастроентерит, герпес сімплекс*, середній отит, риніт, зубний абсцес, вагінальний кандидоз*.

Непоширені: абсцес, целюліт, фурункул, оперізувальний лишай, пієлонефрит.

Загальні розлади і стани у місці ін’єкції

Дуже поширені: астенія, біль у груднині*, реакція у місці ін’єкції**, біль*.

Поширені: озноб*, набряк обличчя*, місцева реакція*, атрофія шкіри у місці ін’єкції***, периферичний набряк, гіпертермія, набряк*.

Непоширені: кіста, похмільний синдром, гіпотермія, запалення, некроз шкіри у місці ін’єкції, порушення слизової оболонки.

Пошкодження, отруєння і процедурні ускладнення

Непоширені: післявакцинаційний синдром.

Психічні розлади

Дуже поширені: неспокій*, депресія.

Поширені: знервованість*.

Непоширені: аномальні сновидіння, сплутаність свідомості, ейфорія, галюцинації, ворожість, манія, розлад особистості, спроба самогубства.

Вагітність, післяпологовий період і перинатальний стан

Непоширені: аборт.

Доброякісні, злоякісні та невизначені пухлини (включаючи кісти та поліпи)

Поширені: доброякісна пухлина шкіри*, новоутворення.

Непоширені: рак шкіри.

Рідко поширені (> 1/10000, < 1/1000) та дуже рідко поширені (< 1/10000): анафілактоїдні реакції, судоми, зміни кількості лейкоцитів і підвищення рівня печінкових ферментів без клінічно значущих ускладнень.

Передозування

Було зареєстровано кілька випадків передозування препаратом Копаксон®-Тева (до 80 мг глатирамеру ацетату). Ці випадки не асоціювалися з іншими побічними реакціями, ніж ті, що зазначені у розділі «Побічні реакції». Немає клінічного досвіду щодо застосування дози більш ніж 80 мг глатирамеру ацетату.

Протягом клінічних досліджень щоденна доза до 30 мг глатирамеру ацетату впродовж 24 місяців не асоціювалася з побічними реакціями, відмінними від таких у розділі «Побічні реакції».

У разі передозування необхідно спостерігати за пацієнтами та призначити відповідну симптоматичну та підтримуючу терапію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Копаксон®-Тева протипоказаний для застосування у  період вагітності.

При застосуванні цього препарату необхідно використовувати контрацептивні засоби.

Немає даних щодо виділення глатирамеру ацетату, його метаболітів або антитіл у грудне молоко. У період годування груддю застосовувати препарат можна тільки з урахуванням співвідношення користь для матері/ризик для дитини.

Діти

Не проводилося перспективних рандомізованих контрольованих клінічних або фармакокінетичних досліджень за участю дітей або підлітків. Однак обмежені опубліковані дані вказують на те, що профіль безпеки у підлітків віком від 12 до18 років, які одержували 20 мг препарату Копаксон®-Тева підшкірно щодня, є подібним до профілю, що спостерігається у дорослих. Доступної інформації щодо застосування препарату Копаксон®-Тева у дітей віком до 12 років недостатньо для того, щоб надати будь-які рекомендації щодо його використання. Таким чином, Копаксон®-Тева не слід застосовувати дітям віком до 12 років, оскільки безпека та ефективність препарату для цієї групи пацієнтів не встановлені.

 

Особливості застосування

Копаксон®-Тева можна застосовувати тільки у вигляді підшкірних ін’єкцій. Препарат не можна використовувати у вигляді внутрішньовенних або внутрішньом’язових ін’єкцій.

Початок терапії препаратом Копаксон®-Тева повинен відбуватися під наглядом невролога або лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Лікар, який здійснює лікування, повинен роз’яснити пацієнту, що реакція, яка асоціюється хоча б з одним із наступних симптомів, а саме вазодилатація (приплив крові), біль у грудях, диспное, пальпітація або тахікардія, може з’явитися через кілька хвилин після ін’єкції препарату Копаксон®-Тева. Більшість із цих симптомів триває протягом незначного часу і зникає спонтанно, без будь-яких наслідків. У разі появи серйозного побічного ефекту пацієнт має терміново припинити терапію препаратом Копаксон®-Тева і звернутися до свого лікаря. У разі необхідності може бути призначене симптоматичне лікування.

Немає жодних доказів підвищеного ризику виникнення побічних реакцій для будь-якої групи пацієнтів. Незважаючи на це, потрібно з обережністю застосовувати Копаксон®-Тева пацієнтам із серцевими розладами. За такими хворими необхідно спостерігати регулярно протягом лікування.

Судоми та/або анафілактоїдні або алергічні реакції спостерігалися рідко. Іноді можуть з’являтися серйозні реакції гіперчутливості (наприклад, бронхоспазм, анафілаксія або кропив’янка). Якщо ці реакції є тяжкими, необхідно розпочати відповідне лікування та припинити застосування препарату.

Глатирамеру ацетат-реактивні антитіла були виявлені у сироватці крові пацієнтів протягом постійної терапії препаратом Копаксон®-Тева. Максимальні рівні досягалися у середньому через 3-4 місяці лікування, після чого вони знижувалися та стабілізувалися на рівні, що незначно вищий за базовий.

Не існує жодних даних, які б свідчили про те, що ці глатирамер ацетат-реагуючі антитіла є нейтралізуючими або що їх утворення впливає на клінічну ефективність препарату Копаксон®-Тева.

У пацієнтів із нирковою недостатністю необхідно стежити за функцією нирок протягом лікування препаратом Копаксон®-Тева. Хоча не існує жодних свідчень гломерулярного депонування імунних комплексів у пацієнтів, таку можливість не можна виключати.

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку застосування препарату Копаксон®-Тева не вивчалося.

Ниркова недостатність

Для пацієнтів з нирковою недостатністю використання препарату Копаксон®-Тева спеціально не вивчалося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами не вивчався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодія між препаратом Копаксон®-Тева та іншими лікарськими засобами офіційно не оцінювалася.

Не існує даних щодо взаємодії з β-інтерфероном.

Спостерігалася підвищена частота реакцій у місці введення ін’єкцій препарату Копаксон®-Тева у пацієнтів, які одночасно приймали кортикостероїди.

Дослідження in vitro свідчать про те, що глатирамеру ацетат у крові зв’язується з білками плазми крові, але він не заміщується і не заміщує фенітоїн або карбамазепін. Однак оскільки теоретично Копаксон®-Тева має здатність впливати на розподіл білокзв’язаних субстанцій, необхідно ретельно спостерігати за супутнім застосуванням таких лікарських засобів.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізми, за якими глатирамеру ацетат здійснює свій вплив на пацієнтів із розсіяним склерозом, повністю не з’ясовані. Проте вважається, що це відбувається шляхом модифікування імунного процесу, що, як гадають сьогодні, є відповідальним за патогенез розсіяного склерозу. Така гіпотеза підтримується даними досліджень, здійснених з метою вивчення патогенезу експериментального алергічного енцефаломієліту – стану, який був викликаний у кількох видів тварин шляхом імунізації на тлі одержаного матеріалу з центральної нервової системи, що містить мієлін, і який часто застосовується як експериментальна тваринна модель розсіяного склерозу. Дослідження на тваринах і за участю пацієнтів із розсіяним склерозом свідчать про те, що при його застосуванні на периферії рекрутуються та активуються глатирамеру ацетат-специфічні супресорні Т-клітини.

У клінічних дослідженнях пацієнтів із розсіяним склерозом, які отримували Копаксон®-Тева, спостерігалося значне скорочення кількості загострень порівняно з плацебо.

Копаксон®-Тева також продемонстрував терапевтичну дію порівняно з плацебо на параметри МРТ, що відображають перебіг з ремітуючо-рецидивуючим розсіяним склерозом.

Копаксон®-Тева не впливав на прогресування інвалідизуючих змін у пацієнтів з ремітуючо-рецидивуючим розсіяним склерозом.

Немає свідчень, що терапія препаратом Копаксон®-Тева впливає на тривалість рецидиву або його тяжкість.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів не здійснювалися. Дані in vitro та обмежені дані досліджень, проведених за участю здорових добровольців, вказують на те, що при підшкірному застосуванні глатирамеру ацетату активна речовина легко абсорбується, а велика частина дози швидко деградує на менші фрагменти вже у підшкірній тканині.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості

Розчин практично вільний від видимих частинок.

Несумісність

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, оскільки дослідження на сумісність не проводилися.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати препарат слід в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі 2-8 °C (в холодильнику) в недоступному для дітей місці. Не заморожувати. Якщо немає можливості зберігати заповнені шприци у холодильнику, їх можна зберігати при кімнатній температурі 15-25 °C не довше 1 місяця.

Якщо по закінченню цього одномісячного періоду заповнені шприци з розчином препарату Копаксон®-Тева по 20 мг/мл не були використані і знаходяться в оригінальній упаковці, їх необхідно зберігати в холодильнику при температурі 2-8 °C. Повторне зберігання цих самих шприців при кімнатній температурі не допускається.

Упаковка

По 1 мл препарата у попередньо наповненому шприці. По 1 попередньо наповненому шприцу в контурній чарунковій упаковці. По 28 попередньо наповнених шприців у контурних чарункових упаковках в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.).

Нортон Хелскеа Лтд. Т/А АЙВЕКС Фармасьютикалз ЮК (Norton Healthcare Ltd. T/A IVAX Pharmaceuticals UK).

Місцезнаходження

Вул. Елі Хурвіц 18, Інд. зона, Кфар-Саба, Ізраїль (18 Eli Hurvitz St., Ind. Zone, Kfar Saba, Israel).

Астон Лейн Норс, Вайтхауз Вейл Індастріел Естейт, Престон Брук, Ранкорн, Чешир, WA7 3FA, Велика Британія (Aston Lane North, Whitehouse Vale Industrial Estate, Pres-ton Brook, Runcorn, Cheshire, WA7 3FA, United Kingdom).

 

---