Разделы: Обзор |

Терапия депрессий через призму современных нейробиологических исследований

И.А. Марценковский, Украинский НИИ социальной, судебной психиатрии и наркологии МЗ Украины, г. Киев

Окончание. Начало в № 4 (09) 2008 г.

Поиск новых возможностей для терапии депрессий: результаты фармакогенетических исследований

Большой интерес в последние годы вызывают результаты фармакогенетических исследований в нейропсихофармакологии депрессий. Генетические механизмы ответов на фармакотерапию при аффективной патологии стали объектом научных исследований с конца 80-х годов прошлого века [67]. Серия исследований определила значимость генетического дефекта серотониновой системы для возможной вариабельности эффективности антидепрессантов группы СИОЗС у больных с биполярной депрессией.

Фармакодинамическое направление молекулярной фармакогенетики позволило подтвердить перспективность исследований гена 5-НТТ, как предиктора эффективности СИОЗС. Было установлено, что короткая форма SLC6A4 полиморфизма промоутера 5-НТТ снижает эффективность флувоксамина и пароксетина [68, 69]. Эти результаты получены в ходе исследований с участием пациентов-европеоидов. Однако в проведенных на монголоидах результаты были противоположными [70, 71].

Еще один геномный маркер выявлен при изучении гена триптофангидроксилазы, замена в котором аденозина 218 на цитозин коррелирует с менее выраженным ответом на флувоксамин [72]. Этот полиморфизм связан с некодирующей областью гена и не отражается на структуре фермента, возможно, он представляет собой эпифеномен, обусловленный каким-либо сопряженным, еще не геномным дефектом.

В другом исследовании установлено, что у пациентов с депрессией и коморбидным тревожно-фобическим расстройством наличие гомозиготного гаплотипа CRHR1 (по локусам rs1876828, rs242939, rs242941) является предиктором хорошего ответа на терапию антидепрессантами. У больных депрессией без коморбидной тревоги описанные мутации с чувствительностью к тимоаналептической терапии не коррелировали [73].

Функциональный полиморфизм гена NMDA-рецепторов и гена, регулирующего транспортер серотонина (5-HTTLPR), предположительно является фактором предиспозиции аномальной реакции амигдалярной области мозга на стресс. При остром стрессе наблюдается аномальное увеличение функциональной активности миндалин мозга, при хроническом – уменьшение их объема вследствие атрофического процесса. Закономерным следствием нейроанатомических изменений в амигдалярной области являются когнитивные, в том числе эмоционально-когнитивные нарушения: затруднения при усвоении новой информации, дезавтоматизация процесса обучения, ухудшение памяти, затруднения при понимании обращенных эмоций и тонкого эмоционального контекста ситуации, смещение спектра эмоционального реагирования к полюсу отрицательных эмоций.

Функциональный полиморфизм генов, ассоциированных с нейротрофическим фактором мозга (brain derived neurotrophic factor – BDNF) и плотностью минералокортикоидных рецепторов, по-видимому, является предиктором повышенной уязвимости к стрессу гиппокампальных структур мозга. Нейроанатомические изменения в гиппокампе (левосторонний медиобазальный склероз) патогномоничны для ТДР, височной эпилепсии, болезни Альцгеймера (БА) и ассоциированы с функциональным полиморфизмом b-лимфоцитарного гена (bcl-2) и CREB (белка закрепления cAMP ответа, связанного с долгосрочной памятью).

Фармакогенетические исследования проблемы резистентности депрессий

При помощи методов нейровизуализации установлено, что плотность в мозге 5-НТ-ауторецепторов, которые, как известно, принимают участие в ингибировании по механизму обратной связи трансмиссии серотонина, увеличивается у больных с полиморфизмом гена 5-НТ-рецепторов (G(-1019)) [74-75]. Мутация гена G(-1019) рассматривается как ведущий фактор предиспозиции резистентности депрессий к терапии антидепрессантами. Экспрессию гена предположительно вызывают нарушения баланса между:
• количеством серотонина, выделяемого в пресинаптическую щель через пресинаптическую мембрану, и серотонина, подвергающегося обратному захвату;
• уровнем серотонина и норадреналина в межсинаптической щели.

С учетом приведенных данных естественно предположить, что терапия СИОЗС сопряжена с наибольшим риском экспрессии G(-1019) и увеличения плотности 5-НТ-рецепторов.

Клиническая практика свидетельствует, что причиной формирования резистентной депрессии может быть применение как СИОЗС, так и антидепрессантов с другими механизмами действия (СИОЗН, СИОЗСН). Препараты, сбалансированно усиливающие трансмиссию серотонина и норадреналина (милнаципран, имипрамин), имеют меньший риск формирования резистентности, связанной с экспрессией G(-1019).

Прием антидепрессантов не позволяет нормализовать измененный при депрессиях уровень плотности 5-НТ-рецепторов, что обусловливает относительно низкую эффективность всех антидепрессантов [76].

Как решить эту клиническую проблему? Позволяют ли исследования в области молекулярной биологии повысить эффективность тимоаналептической терапии и получить методы преодоления терапевтической резистентности?

В результате генетической селекции созданы и валидизированы экспериментальные модели депрессии, демонстрирующие существенное по сравнению со здоровыми животными снижение трансмиссии серотонина, обусловленное повышенной активностью 5-НТ-ауторецепторов [77-78]. Эти модели стали базой для создания новых методов преодоления фармако-резистентности при лечении депрессий.

На полученных моделях показано, что при длительном введении блокаторов NK1-рецепторов происходят десенситизация пресинаптических 5-НТ-ауторецепторов в дорсальном ядре шва и выраженное увеличение выделения серотонина в переднем мозге крыс [79].

С использованием новых моделей также установлено, что для достижения у больных уменьшения выраженности депрессивной симптоматики по HDRS17 не менее чем на 50%, антидепрессанты следует принимать, минимум, 2-4 недели. За этот период в мозге возникают адаптивные изменения – сенсибилизация постсинаптических рецепторов, обеспечивающая формирование тимоаналептического эффекта и сенсибилизация различных типов (5-НТ, 5-НТ, ADa2) пресинаптических рецепторов, представляющая нейробиологическую основу для формирования терапевтической резистентности [80, 81]. Исследователи предприняли попытки обеспечить достижение более быстрого антидепрессивного ответа за счет дополнительного приема препаратов, являющихся агонистами или антагонистами рецепторов, предотвратить сенситизацию 5-НТ-ауторецепторов, медленно развивающуюся при приеме СИОЗС введением блокатора 5-НТ-ауторецепторов в самом начале лечения. При этом были получены положительные
результаты, позволяющие рассматривать препараты, влияющие на транспортеры моноаминов и селективно блокирующие ауторецепторы (5-НТ, 5-НТ, ADa2), в качестве прототипов при разработке в будущем более эффективных антидепрессантов [82-84].

Как и некоторые другие ксенобиотики, антидепрессанты метаболизируются в печени с помощью цитохрома Р450 подтипа 2D6. Его генетические варианты различаются по функциональной активности и фактически определяют концентрацию ТЦА, СИОЗС, венлафаксина и дулоксетина в плазме крови [85, 86]. Вместе с тем, различия в структуре гена Р450 2D6 не связаны с различиями в эффективности антидепрессантов при идентичных уровнях стабильных концентраций в плазме крови [87]. Сочетанный анализ влияния гена Р450 2D6 и ассоциированного с ним гена дебризохингидроксилазы (фермента, также метаболизирующего антидепрессанты) выявил значимую корреляционную связь [88].

Приведенные молекулярно-генетические исследования достаточно убедительно свидетельствуют о различии фармакодинамики и фармакокинетики как антидепрессантов различных классов, так и отдельного препарата у пациентов с генным полиморфизмом. Уровень развития фармакогенетики уже сейчас позволяет проводить генотипирование по CYP 2D6 и CYP 2C19 для прогнозирования эффективности и выбора режима дозирования антидепрессантов. При этом следует отметить, что уникальным, по существу, единственным антидепрессантом, для которого генотипирование по цитохромальным системам печени для прогнозирования клинического эффекта не имеет смысла, является милнаципран. Этот препарат не метаболизируется в печени, не имеет активных метаболитов и практически в неизменном виде выводится почками [89]. Сывороточная концентрация милнаципрана в случае политерапии не зависит от печеночного метаболизма и лекарственных взаимодействий с препаратами ксенобиотиками.

Нейроанатомические нарушения при депрессиях как предиктор новых подходов к их терапии

Нейропсихологические исследования позволяют рассматривать атрофию гиппокампа и передней сингулярной коры в качестве нейробиологической причины формирования реактивной лабильности (повышенной чувствительности к воздействию психоэмоционального стресса) и ангедонии. Формирование ангедонии принято также связывать со снижением функциональной активности лобной коры. Таким образом, нейро-дегенеративные процессы в миндалинах мозга, гиппокампе, сингулярной и префронтальной коре могут рассматриваться в качестве связанных с полиморфизмом генов нейроанатомических маркеров ТДР.

У большинства больных с ТДР удается обнаружить структурные и функциональные нарушения в лобных и височных отделах мозга. Как у пожилых, так и у молодых пациентов наблюдаются структурные корковые дисплазии во фронтоорбитальной, префронтальной областях и поясной извилине, ассоциированные с тяжестью депрессивного эпизода и его длительностью. Речь идет о снижении толщины коры, размера нейронов и их плотности на единицу объема ткани в II, III, IV слоях ростральной части фронтоорбитальных областей мозга. В каудальной части фронтоорбитальной коры мозга имели место существенное снижение плотности нейроглии в V и VI кортикальных слоях и уменьшение размеров нейронов. У пациентов с рекуррентной депрессией описано двухстороннее уменьшение объемов гиппокампов. Степень атрофии гиппокампа, в отличие от тяжести лобных корковых дисплазий, не коррелировала с продолжительностью депрессивного эпизода и длительностью применения антидепрессантов. Как оказалось, атрофические процессы у больных с ТДР не ограничиваются гиппокампальными структурами мозга, существенное уменьшение числа глиальных клеток и нейронов выявляют также в зоне миндалевидного тела.

Нейродегенеративные изменения в лобных отделах мозга при ТДР, БА, височной эпилепсии и шизофрении во многом подобны, что объясняет высокий уровень взаимной коморбидности этих расстройств. С одной стороны, структурно-функциональные нарушения в лобных отделах мозга могут способствовать развитию депрессии при шизофрении, БА и височной эпилепсии, а с другой ТДР, шизофрения и височная эпилепсия могут осложняться формированием деменции. С известной степенью осторожности можно утверждать, что медиобазальный склероз является нейробиологическим предиктором тяжести течения, а микроанатомические изменения в лобной коре определяют природу когнитивного снижения при многих психических и неврологических заболеваниях.

Генез атрофических процессов в мозге объясняют двумя патобиологическими процессами: нарушение в системе нейротрофных факторов, связанное с генным полиморфизмом и высокой концентрацией в сыворотке крови глюкокортикоидов, обусловленной дисфункцией гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковой системы.

В качестве возможной причины описанных нейроэндокринных нарушений активно изучается роль психосоциальных стрессоров. Например, не вызывает сомнений патопластическая роль детской психотравмы и реактивной лабильности личности. Повышенная индивидуальная чувствительность к психосоциальному стрессу, по всей видимости, также связана с экспрессией ряда генных мутаций. Длительный прием антидепрессантов уменьшает уязвимость мозга к стрессу, повышает нейропластичность гиппокампально-амигдалярных мозговых структур, усиливая выработку нейротрофических мозговых факторов (BDNF и CREB). На настоящий момент подобные механизмы действия описаны для ТЦА, СИОЗСН, тианептина и вальдоксана.

Результаты нейропсихологических исследований пациентов с ТДР подтверждают данные об уязвимости лобно-височных структур мозга. У большинства больных имеют место нарушения избирательности внимания, оперативной (рабочей) и долгосрочной памяти, процесса произвольного воспроизведения информации и исполнительных когнитивных функций (проблемно-решающего поведения). Многие познавательные проблемы пациентов с ТДР взаимосвязаны со снижением мозгового кровотока и метаболизма в лобной и сингулярной коре головного мозга. Данный факт, например, имеет значение для объяснения клинической эффективности некоторых механизмов когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) депрессий.

Антидепрессанты, усиливающие нейротрансмиссию норадреналина и дофамина в префронтальной коре, например милнаципран и бупропион, в отличие от СИОЗС, вызывают у больных депрессией улучшение концентрационной функции внимания и проблемно-решающего поведения. ТЦА также усиливают трансмиссию норадреналина и дофамина, но не приводят к улучшению познавательных функций из-за побочных эффектов, связанных с центральным холинолитическим действием.

Нейропсихологические исследования с функциональной нейровизуализацией позволили сформулировать модель лимбико-кортикальной дисрегуляции ТДР. Предполагается, что базовыми при депрессии являются нарушения высшего уровня организации психической деятельности, обеспечивающей согласованную деятельность автономных нейрональных систем, ассоциированных со специализированными подкорковыми функциями лимбической системы, обеспечивающей позитивное и негативное подкрепление элементарных форм целенаправленной деятельности, ассоциативных и ответственных за проблемно-решающее поведение корковых полей мозга.

Дисфункциональные нейрональные сети, интегрированные лимбико-кортикальными трактами у больных с ТДР могут быть модифицированы как в результате КПТ, так и приема антидепрессантов. При терапии депрессивного эпизода нейрофункциональные изменения происходят на корковом (cortex lobus frontalis, cortex lobus parietalis), паралимбическом (gurus cinguli, insula) и подкорковом (nucleus caudatus, thalamus) уровнях. Изменения на различных уровнях нейрональной регуляции способны привести к терапевтическому эффекту при лимбико-кортикальной дисфункции. Например, КПТ может модифицировать корковую нейродинамику, в то время как антидепрессанты могут улучшать нейродинамику в мезолимбической системе или восстанавливать функциональность корково-подкорковых связей. Результирующее влияние обоих вмешательств может запускать адаптивные изменения всей системы.

Особенно интересной с точки зрения результатов нейропсихологических исследований областью мозга в генезе и саногенезе депрессий является поясная извилина, поле Бродмана (Cg25), которое модулирует негативные эмоции и демонстрирует высокую функциональную активность у больных с ТДР. Эффективность многих антидепрессантов, как было установлено в последние годы, связана с подавлением этой активности. В предварительных исследованиях по электромагнитной терапии резистентных депрессий поле Бродмана рассматривается в качестве объекта для глубинной мозговой стимуляции.

Выше приведенные данные не следует понимать таким образом, что лечение депрессий, так или иначе сводится к повышению уровня трансмиссии моноаминов. Исследования последнего десятилетия продемонстрировали, что ключевые молекулярные механизмы терапевтического действия антидепрессантов очень разнообразны. Определена роль так называемого нейротрофического фактора мозга и циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [66]. Основой рецептора являются гликопротеиды, вкрапленные в двойной слой липидов в клеточной мембране. Они способны обнаруживать минимальные количества определенных лигандов (нейротрансмиттеров, гормонов). Взаимодействие между рецептором и лигандом происходит в рамках системы клеточной трансдукции (энзимы, ионные каналы), управляющей внутриклеточными процессами нейротрансмиссии. Установлено, что некоторые депрессии являются результатом нарушений в системе вторичных мессенджеров: появления помех между основными системами внутриклеточного преобразования информации аденилатциклазой и системой фосфолипазы, снижения активности циклических монофосфатов, опосредующих клеточную реакцию, повышения активности инозитолтрифосфата и диацилглицерола.

Нейроэндокринные нарушения при депрессиях

Аффективные и поведенческие расстройства нередко связывают непосредственно с гиперкортизолемией. Кортизол вступает во взаимодействие с рецепторами клеточных ядер, активирует транс-крипционный механизм, модифицирует протекание большинства поведенческих, когнитивных, гомеостатических процессов: сон, аппетит, либидо, вигинитет, мотивационную сферу, концентрационную функцию внимания, память. Количество глюкокортикоидов в гиппокампе зависит от того, как протекали первые три недели жизни ребенка: от уровня удовлетворения насущных потребностей, дефицита материнской заботы и ощущения безопасности. Доказана также роль патологических родов, эмоциональной депривации, детской травмы и сексуальных домогательств у девочек.

Функциональный полиморфизм генов, регулирующих плотность минералокортикоидного, глюкокортикоидного и аффинного к кортикотропин-рилизинг фактору (corticotrophin releasing hormone – CRH1R) рецепторов является предиктором дисфункции кортикотропин-рилизинг гормональной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Описанные нейрогормональные нарушения принимают участие в формировании целого ряда диагностически значимых при ТДР клинических проявлений: ухудшения исполнительных когнитивных функций (проблемно-решающего поведения), развития психомоторной ретардации или ажитации, усиления реактивной лабильности, формирования негативного эмоционального фона.

Нарушения сна и циркадной ритмики

Жалобы на нарушения сна (бессонницу и повышенную сонливость) всегда относились к числу ключевых симптомов депрессии.

Дискуссионным остается вопрос, какие нарушения первичны: депрессия вызывает нарушения сна или наоборот. Некоторые исследования свидетельствуют в пользу того, что нарушения сна являются маркерами, появление которых предшествует началу эпизода ТДР или рецидива депрессии.

Естественно предположить, что терапия антидепрессантами, если она обеспечивает достижение ремиссии, должна приводить к нивелированию полисомнографических маркеров депрессии. Агомелатин как агонист мелатонинергических MT1- и MT2-рецепторов и антагонист 5-HT-рецепторов усиливает трансмиссию моноаминов в лобной коре, восстанавливает нарушенный ритм сон–бодрствование, оказывает антидепрессивное действие [101].

Полисомнографические исследования позволили выявить несколько биологических маркеров депрессии, связанных с дисрегуляцией сна. К их числу относят:
• снижение латентного периода наступления сна с быстрыми движениями глаз (REM-фазы);
• увеличение продолжительности REM-сна;
• увеличение плотности REM-сна;
• уменьшение продолжительности медленно-волновой (SWS) фазы сна;
• нарушения архитектуры SWS-сна, его дисрегуляция во второй половине ночи.

Результаты исследований, в которых изучали влияние антидепрессантов на структуру ночного сна, противоречивы. Различные препараты неоднонаправленно влияют на сомнографические маркеры депрессии. Например, ТЦА уменьшают продолжительность REM-фазы и удлиняют SWS-сон. СИОЗС и большинство СИОЗСН снижают длительность и нарушают архитектуру REM-сна, практически не оказывая действия на SWS-сон. Тразодон увеличивает продолжительность как REM-, так и SWS-сна и дезорганизует их периодику. Бупропион снижает продолжительность SWS-, но продлевает REM-фазу сна. Агомелатин нормализует архитектуру SWS-сна, не влияя на его REM-фазу. Милнаципран увеличивает латентный период и сокращает общую продолжительность REM-фазы сна, увеличивает продолжительность и восстанавливает архитектуру SWS-сна. В клинической практике давно используют такие методы терапии депрессий, как люкс-терапия и депривация сна.

Приведенные данные позволяют говорить о нарушениях сна, как об одном из звеньев патогенеза депрессивных расстройств, но не подтверждают надежности полисомнографических критериев для оценки эффективности их лечения.

Теории сна интегрируют представления о гомеостатических и циркадных факторах. Модель с двумя процессами предполагает формирование баланса между гомеостатической потребностью во сне, которая пропорционально увеличивается при психической и физической нагрузке и длительности периода бодрствования, с одной стороны, и циркадной склонностью ко сну, связанной с суточным ритмом чередования сна и бодрствования, с другой. Депрессия влияет на циркадные ритмы, например суточную периодичность секреции кортизола, мелатонина, гормонов щитовидной железы, изменяя длительность фазы и амплитуду колебаний. Нарушения суточной периодики, по-видимому, особенно значимы для механизмов развития аффективных эпизодов в рамках биполярного расстройства. С нарушениями циркадианных ритмов связывают сезонные аффективные расстройства, чувствительные к терапии ярким светом и депривацией сна.

Побочные эффекты антидепрессантов, связанные с различной аффинностью к пресинаптическим и постсинаптическим рецепторам

Частота возникновения и выраженность побочных эффектов у антидепрессантов различны, так как эти препараты, помимо влияния на основные точки приложения (транспортеры серотонина и норадреналина), взаимодействуют с другими молекулярными структурами, в частности с рецепторами пресинаптической и постсинаптической мембраны.

В экспериментах с использованием радиолигандного метода была определена тропность различных анти-депрессантов к рецепторным местам связывания [32, 33, 90-92]. Эти данные представлены в таблице 2 и на рисунке 8. Анализируя таблицу, следует учитывать тот факт, что аффинность антидепрессантов к мускариновым рецепторам (AchR) несравнимо слабее, чем у атропина, а по блокирующему действию на дофаминовые рецепторы (D2) они несопоставимо сильно уступают нейролептику галоперидолу.

Большинство антидепрессантов, за исключением амоксапина, слабо блокируют дофаминовые рецепторы. Исключением является ТеЦА амоксапин, который может вызывать экстрапирамидные нарушения.

Сила действия антидепрессантов на адренорецепторы по сравнению со специфическими средствами, используемыми в соматической медицине, более существенна.

Выделяют два вида адренорецепторов ЦНС: альфа и бета. Пресинаптические a2-адренорецепторы локализованы на холинергических и серотонинергических нервных окончаниях и на телах адренергических нейронов. Они опосредуют ингибирование высвобождения ацетилхолина, серотонина и гиперполяризацию норадренергических нейронов. В ЦНС существуют и постсинаптические a2-адренорецепторы. Предполагается, что они участвуют в регуляции функций сердечно-сосудистой системы, опосредуют седативный и противосудорожный эффекты других лекарственных средств, регулируют температуру тела, процессы саливации и высвобождение АКТГ.

Длительное ингибирование антидепрессантами реаптейка норадреналина вызывает снижение плотности пресинаптических a2-адренорецепторов и усиление выделения норадреналина пресинаптической мембраной. Если блокада пресинаптических a2-адренорецепторов ассоциирована с дополнительной тимоаналептической активностью и улучшением когнитивного функционирования, то блокада постсинаптических a1-адренорецепторов и a2-адренорецепторов коррелирует с такими побочными эффектами, как рефлекторная тахикардия, потенцирование эффекта гипотензивных препаратов, ортостатическая гипотензия, сухость или заложенность носа, нарушения эякуляции и приапизм у мужчин, аноргазмия у женщин.

Наибольшим сродством к a1-адренорецепторам из антидепрессантов обладают амитриптилин, доксепин и тразодон. По силе аффинности к адренорецепторам ТЦА сопоставимы с неселективным a-адрено-блокатором фентоламином. Антидепрессанты с сильным блокирующим действием на a1-адренорецепторы могут вызывать ортостатическую гипотонию с сопутствующим головокружением и рефлекторной тахикардией. При их сочетании с празозином, который является мощным блокатором a1-адренорецепторов, может усиливаться антигипертензивный эффект. Наибольшее сродством к a2-адрено-рецепторам характерно для миансерина и тразодона. Влиянием на a2-адренорецепторы в сочетании с практическим отсутствием антагонистического действия в отношении AchR можно объяснить случаи развития приапизма при применении тразодона.

Длительная терапия антидепрессантами также влияет на плотность постсинаптических b-адренорецепторов. Феноменом уменьшения плотности b-адренорецепторов, в частности, объясняется отсроченность на 2-3 недели их тимоаналептического эффекта. Например, при длительном введении имипрамина у крыс плотность b-адренорецепторов в коре головного мозга и полосатом теле уменьшалась на 25%.

ТЦА, по-видимому, как и большинство других антидепрессантов с высокой аффинностью к адренорецепторам, в начале приема вызывают снижение плотности пресинаптических a2-адренорецепторов и сенсибилизацию (повышение чувствительности) b-адренорецепторов. Через 2-3 недели терапии увеличивается плотность a1-адренорецепторов и снижается чувствительность (уменьшается плотность и функциональная активность) в кортикальных структурах мозга b-адренорецепторов.

Милнаципран (CИОЗСН) не обнаруживает аффинности к b-адренорецепторам, что, по-видимому, обусловливает быстроту наступления клинического эффекта. В сравнительном исследовании с флуоксетином показано, что из числа больных, у которых терапия милнаципраном была эффективной, 10% отреагировали на прием препарата в течение первой, 50% – двух недель исследования. В группе флуоксетина к концу второй недели исследования зарегистрировано только 6,6% респондеров [93].

Наиболее хорошо изучено влияние антидепрессантов на серотонинергическую систему мозга. Как известно, серотонин взаимодействует с несколькими подтипами специфических рецепторов (5-HT). В настоящее время известно, по крайней мере, 15 таких подтипов.

Агонисты постсинаптических 5-НТ-рецепторов (тандоспирон, флезиноксан, гепирон, ипсапирон, буспирон) и антагонисты 5-НТ2-рецепторов (сетоперон, кетансерин, амисергид, нефазодон, миансерин, миртазапин) проявляют отчетливые анксиолитические и некоторые тимоаналептические свойства. Воздействие на 5-НТ2-рецепторы, по-видимому, частично ответственно за антиагрессивный, антипсихотический и антидефицитарный эффекты атипичных нейролептиков. С воздействием на постсинаптические 5-НТ-рецепторы связывают антимигренозный эффект суматриптана, который, возможно, оказывает антиагрессивное и антиобсессивное действия. Блокадой 5-НТ-рецепторов объясняют антиагрессивный эффект эльтопразина, блокадой 5-НТ-рецепторов – антипсихотические свойства бефиперидина [94, 95].

Многие антидепрессанты способны конкурентно блокировать 5-HT-рецепторы, в большей степени оказывая влияние на их второй тип. Клинические последствия блокады этих рецепторов точно не известны. Возможно, что, помимо психотропных эффектов, это обусловливает повышение аппетита (увеличение массы тела) и улучшение сна [96]. Блокада 5-НТ2-рецепторов может также приводить к нарушениям эякуляции у мужчин. Механизм гипотензивного действия некоторых антидепрессантов, возможно, аналогичен таковому у кетансерина (антигипертензивное средство) и связан с влиянием на 5-НТ2-рецепторы. Кроме того, серотонин, вызывая сокращение гладкой мускулатуры сосудистой стенки, вероятно, принимает участие в возникновении цереброваскулярной головной боли, устранению которых способствует известный серотонинергический антагонист метисергид. Общеизвестно, что по силе блокирующего действия на 5-НТ2-рецепторы амоксапин превосходит метисергид в 11 раз, а тразодон, нефазодон и миансерин очень близки к нему. Не исключено, что антидепрессивный эффект СИОЗС отчасти обусловлен воздействием на гиппокампальные постсинаптические 5-НТ2-рецепторы. Антагонисты лимбических постсинаптических 5-НТ3-рецепторов (ондасетрон, трописетрон, гранисетрон) обладают отчетливыми анксиолитическим, антиэметическим и антипсихотическим свойствами, а также оказывают положительный эффект при деменциях.

В рецепторном профиле действия миртазапина значимой является блокада 5-НТ-рецепторов [97-99]. С блокадой 5-НТ-рецепторов и реципрокной активацией нейротрансмиссии дофамина в мозге связывают компенсирующие эффекты препарата, предупреждающие возникновение сексуальных расстройств и повышение уровня пролактина, свойственные для СИОЗС [98-99]. Кроме того, сочетание усиления нейротрансмиссии серотонина и блокады 5-НТ-рецепторов потенцирует его антидепрессивное действие и, по меньшей мере, частично профилактирует усиление тревоги и появление симптомов, ассоциируемых с серотониновым синдромом [99, 100].

Некоторые ТЦА (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, дезипрамин) могут связываться с опиатными рецепторами, что имеет значение для формирования антиноцицептивного действия препаратов.

Блокада гистаминовых Н1-рецепторов проявляются в виде выраженного седативного действия, увеличения аппетита и массы тела, постуральной гипотензии. Побочные эффекты вследствие блокады Н1-рецепторов у доксепина, амитриптилина, имипрамина, кломипрамина, миртазапина проявляются в виде выраженного седативного действия и существенного увеличения массы тела.

Таким образом, с влиянием антидепрессантов на рецепторы постсинаптической мембраны обычно связаны их побочные эффекты, с воздействием на пресинаптические серотониновые и адреналовые рецепторы – формирование терапевтической резистентности.

Среди современных антидепрессантов только эсциталопрам можно считать истинным СИОЗС, а милнаципран – истинным СИОЗСН, поскольку в используемых in vivo дозах они, скорее всего, взаимодействуют исключительно с транспортерами серотонина и серотонина с норадреналином соответственно. Значит ли это, что при лечении данными препаратами не возникает побочных эффектов, обусловленных воздействием на рецепторы пост-синаптической мембраны?

Как известно, серотонин влияет не только на настроение и поведение, но и контролирует ряд периферических функций, например, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Повышение внеклеточной концентрации серотонина неизбежно приводит к диспепсическим нарушениям [33]. Тошнота и другие побочные эффекты со стороны ЖКТ в начале терапии эсциталопрамом и другими СИОЗС вызваны стимуляцией 5-НТ3-рецепторов ЖКТ. С этим связаны и особо значимые для клинической практики, более или менее выраженные сексуальные нарушения (снижение либидо, аноргазмия, задержка эякуляции) [33, 34].

Выраженность этих побочных эффектов у эсциталопрама и милнаципрана существенно ниже, чем у других антидепрессантов. В начале лечения милнаципраном тошнота встречается у 11,2% пациентов, при лечении флуоксетином – у 21,1%, пароксетином – у 26% [59, 61, 102].

Заключение

Успех терапии депрессий зависит от творческого подхода врачей, использующих в своей деятельности весь арсенал современных антидепрессантов и социально-реабилитационных мероприятий, определяющих оптимальные для каждого конкретного больного препараты и дозы, осуществляющих тщательный контроль за возникающими побочными явлениями, динамично изменяющих схемы терапии в соответствии с состоянием пациента.

Особое значение имеет установление партнерских отношений больного и врача: понимание пациентом сущности его расстройства, методов лечения, мотивированность его участия в процессе терапии, наличие информированного согласия на выбор той или иной схемы терапии. Врач должен преодолеть предубеждение пациента против использования основного (как с точки зрения клинической эффективности, так и экономической целесообразности) метода лечения депрессий – психофармакотерапии. При выборе антидепрессанта предпочтение следует отдавать средству, удовлетворяющему ряду требований.
1. Иметь хорошую переносимость, минимальное количество побочных эффектов: ТЦА, обладающие отрицательным инотропным действием на миокард, удлиняющие PQ-интервал, вызывающие тахикардию и ортостатическую гипотонию, провоцирующие у части больных развитие желудочковой экстрасистолии, не могут быть рекомендованы для применения в кардиологической практике; СИОЗС нередко плохо переносят пациенты с патологией ЖКТ, они приводят к сексуальным нарушениям, изменяют ночной сон; ТеЦА приводят к увеличению массы тела, сонливости и не могут быть рекомендованы лицам с повышенной массой тела, управляющим автотранспортом;
амитриптилин, пароксетин, бупропион могут вызывать экзацербацию галлюцинаторно-бредовой симптоматики при шизофрении и тикозной симптоматики при синдроме Туретта.
2. Обладать способностью вызывать гармоничную редукцию как полиморфной депрессивной (меланхолической и астено-апатической), тревожно-фобической симптоматики, так и ассоциированной с ней психомоторной ретардации.
3. Не иметь лекарственных взаимодействий с иными нейротропными и соматотропными препаратами, связанных с влиянием на цитохромальные системы печени (риск лекарственных взаимодействий при применении флуоксетина, ингибирующего три цитохрома печени, значительно выше, чем при применении препаратов, не влияющих на эти цитохромы).

Всем этим требованиям отвечает милнаципран. Препарат быстро абсорбируется, легко проникает в ткани мозга, не имеет тропности к внутренним органам, не метаболизируется в печени, имеет низкий уровень связывания с белками крови, по своей тимоаналептической активности не уступает ТЦА, а по переносимости и безопасности – СИОЗС. В комплексе лечебных воздействий, без которых эффект терапии психотропными средствами будет неполным или недостаточно устойчивым, не следует недооценивать значение психотерапии, используемой не только в сочетании с медикаментозным лечением, но и в качестве альтернативного метода. Наиболее обоснованным считается применение КПТ, построенной на концепции А. Бека, и включающей психообразование пациента (осознание логики болезни и терапии), собственно когнитивные вмешательства (выявление дезадаптивных «автоматических» мыслей, поддерживающих разочарованность, неудачливость, угнетенность) и поведенческую интервенцию (использование специальной стратегии, обучающей пациента самоуважению и формирующей позитивную мотивацию).

Литература

1. Richelson E. Interactions of antidepressants with neurotransmitter transporters and receptors and their clinical relevance // J Clin Psychiatry. – 2003. – Vol. 64 (Suppl. 13). – P. 5-12.
2. Ainsworth K., Smith S.E., Zetterstrom T.S.C., Pei Q., Franklin M., Sharp T. Effect of antidepressant drugs on dopamine D1 and D2 receptor expression and dopamine release in the nucleus accumbens of the rat // Psychopharmacology. -1998. – Vol. 140. – P. 470-477.
3. Koch S., Perry K.W., Nelson D.L., Conway R.G., Threlkeld P.G., Bymaster F.P.R. Fluoxetine increases extracellular DA, NE, as well as 5-HT in rat prefrontal cortex and hypothalamus: An in vivo microdialysis and receptor binding study // Neuropsychopharmacology. – 2002. – Vol. 27. – P. 949-959.
4. Takamori K., Yoshida S., Okuyama S., Repeated treatment with imipramine, fluvoxamine and tranylcypromine decreases the number of escape failures by activating dopaminergic systems in a rat learned helplessness test // LifeSci. – 2001. – Vol. 69. – P. 1919-1926.
5. Nakayama K. Effect of paroxetine on extracellular serotonin and dopamine levels in the prefrontal cortex // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. – 2002. – Vol. 365. – P. 102-105.
6. Kapur S., Mann J.J. Role of the dopaminergic system in depression // Biol Psychiatry. – 1992. – Vol. 31. – P. 937-946.
7. Report to the European National Counterparts for the WHO Mental Health Programme // 10th meeting of the European national counterparts for the WHO mental health programme (Edinburg, 24-26 October 2007): Regional Office for Europe. – Copenhagen, 2007. – 58 p.
8. Shiloh R., Nutt D., Weizman A. Atlas of psychiatric pharmacotherapy. – London: Martin Dunitz, 2000. – 233 p.
9. Richelson E. The clinical relevance of antidepressant interaction with neurotransmitter transporters and receptors // Psychopharmacol Bull. – 2002. – Vol. 36. – P. 133-150.
 

Полный список литературы, включающий 102 пункта, находится в редакции.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип