DISCOVERY-NEURO: депрессия и ее соматические проявления в неврологической практике

 

 

О.С. Чабан,
Украинский научно-исследовательский институт социальной, судебной психиатрии и наркологии МЗ Украины,
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев

Депрессия является распространенной психической патологией и серьезной медико-социальной проблемой, занимая ведущее место среди причин потери трудоспособности. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), уже к 2020 г. депрессия займет первое место в мире среди всех заболеваний, обогнав сегодняшних лидеров – инфекционные и сердечно-сосудистые заболевания [1]. На сегодняшний день в США депрессия является второй «по популярности» причиной, по которой дают больничный, в Швеции – первой. Ситуация же в Украине существенно отличается. Почему это происходит? Возможно, украинские пациенты менее подвержены депрессии, чем жители других стран?

К сожалению, это не так. По данным эпидемиологического исследования, проведенного ВОЗ в 1998-2002 гг., депрессивным расстройством, по крайней мере, один раз в течение жизни страдают 14,5% украинцев [2]. Согласно официальным данным Министерства здравоохранения (МЗ) Украины, в 2010 г. этот показатель составил порядка 0,1% [3]. Такой ужасающий разрыв между официальной и реальной распространенностью аффективных расстройств связан с несколькими факторами: это и низкая обращаемость пациентов за специализированной помощью, обусловленная стигматизацией психиатрической службы как среди населения, так и среди врачей, и законодательные ограничения, не позволяющие врачам общей практики выставлять «психиатрические» диагнозы, и недостаточная информированность населения о депрессивных расстройствах, вследствие чего они зачастую воспринимаются как «слабость характера» или «временные трудности»… Как результат – на прием к психиатру попадают только больные с тяжелыми формами заболевания. Пациенты же с легкими и умеренными формами депрессивного расстройства обращаются на прием к соматическим врачам, предъявляя различные соматовегетативные жалобы, зачастую не находящие подтверждения объективными методами обследования.

Неудивительно, что около 80% антидепрессантов в большинстве стран Западной Европы, США, Канады выписывают именно врачи общей практики. При этом из всех пациентов с симптомами депрессии, попадающих в поле зрения доктора, адекватную терапию получают лишь 25-30% больных [4]. Очевидно, что в Украине, где докторам соматического профиля не свойственна изначальная настороженность относительно выявления депрессивной симптоматики, эти цифры существенно ниже. Между тем, такая настороженность чрезвычайно важна, поскольку пациент редко озвучивает жалобы на сниженное настроение или другие симптомы эмоционального спектра. Так, в работе Zung et al. было показано, что у 21% пациентов в общесоматической амбулаторной практике депрессивные симптомы были клинической основой болезненного состояния, тогда как только 1,2% больных указывали на ухудшение эмоционального состояния как на причину обращения к врачу [5].

Традиционно основной «удар» по диагностике и терапии депрессии в непсихиатрической практике принимают на себя врачи-неврологи – большинство депрессивных больных, осознавая или не осознавая причины своего страдания, обращаются за помощью именно к ним. К неврологам же направляют на консультацию «сложных» пациентов терапевты и семейные врачи.

Согласно общемировой статистике, распространенность депрессии в неврологической практике достаточно высока: по данным Всемирной психиатрической ассоциации, у постинсультных пациентов депрессию диагностируют в 47% случаев, при болезни Паркинсона – в 39%. Также депрессивными расстройствами сопровождаются эпилепсия, рассеянный склероз и другие неврологические патологии [6]. Для получения данных об эпидемиологии депрессивных расстройств в неврологической практике в Украине было проведено клинико-эпидемиологическое исследование DISCOVERY-NEURO.

Целью этого всеукраинского исследования было изучить распространенность и структуру депрессивных расстройств у пациентов с хронической неврологической патологией, а также характер их жалоб на приеме у невролога. Клиническая часть испытания была посвящена изучению эффективности и переносимости антидепрессивной терапии препаратом мелитор в дозе 25 мг в данной категории больных.

Материалы и методы исследования

В данном исследовании приняли участие 58 амбулаторных врачей-неврологов из всех регионов Украины. Каждый невролог включал в исследование первых 15 пациентов, пришедших на прием, которые соответствовали следующим критериям:

• возраст – 18-65 лет;
• отсутствие алкогольной и наркотической зависимости в настоящее время;
• наличие хронической неврологической патологии;
• нет данных по поводу перенесенного инфаркта миокарда и/или инсульта в течение последних 6 месяцев;
• больной не принимал антидепрессанты на момент включения в наблюдение;
• подписанное информированное согласие.

В ходе исследования регистрировались жалобы, с которыми обращались пациенты, данные объективных методов обследования, диагноз, а также изучались распространенность и структура депрессивных расстройств в популяции больных, обратившихся на прием к неврологу.

На последующих визитах (через 2, 4 и 6 недель) оценивали динамику жалоб пациентов, данных объективных методов обследования, выраженность симптомов депрессии и динамику общего состояния.

Скрининг на наличие симптомов депрессии проводился с помощью опросника здоровья пациента (PHQ-9), разработанного для диагностики депрессии в первичной медицинской сети. PHQ-9 состоит из 10 вопросов, касающихся эмоционального состояния больного в течение последних двух недель. Опросник заполняет сам пациент, врач может пояснить некоторые утверждения.

PHQ-9 позволяет также оценить тяжесть депрессивного состояния и целесообразность назначения антидепрессантов:

• 1-4 симптома, нарушение ежедневного функционирования – менее 10 баллов: минимальные проявления депрессии (наблюдение у врача, эмоциональная поддержка);
• 2-4 симптома, положительный ответ на пункты 1 и 2, нарушение ежедневного функционирования – 10-14 баллов: легкая депрессия (наблюдение у врача, поддержка; при отсутствии динамики в течение двух недель целесообразно назначить антидепрессивную терапию);
• 5 симптомов, положительный ответ на пункты 1 и 2, нарушение ежедневного функционирования – 15-19 баллов: депрессия средней степени тяжести (назначение антидепрессанта, психотерапия);
• ≥ 5 симптомов, положительный ответ на пункты 1 и 2, нарушение ежедневного функционирования – более 20 баллов: тяжелая депрессия (назначение антидепрессанта, психотерапия).

В исследовании DISCOVERY-NEURO пациентам, набравшим ≥ 15 баллов по PHQ-9, был рекомендован прием агомелатина (мелитора) в дозе 25 мг.

Состояние пациентов оценивалось на четырех визитах: в начале (Н0), на 2-й неделе (Н2), на 4-й неделе (Н4) и на 6-й неделе (Н6).

Врач оценивал изменение эмоционального состояния пациента по шкале общего клинического впечатления для оценки улучшения (CGI-I) по сравнению с началом исследования:

• очень выраженное улучшение;
• значительное улучшение;
• незначительное улучшение;
• без изменений;
• незначительное ухудшение;
• значительное ухудшение;
• очень выраженное ухудшение.

Пациент оценивал эффективность проводимой терапии с помощью опросника PHQ-9. Помимо этого, больной определял изменения в своем самочувствии с момента начала терапии по шкале общего клинического впечатления для оценки изменений пациентами (PGIC):

  1. • очень выраженное улучшение;
  2. • значительное улучшение;
  3. • незначительное улучшение;
  4. • без изменений;
  5. • незначительное ухудшение;
  6. • значительное ухудшение;
  7. • очень выраженное ухудшение.

Кроме того, на каждом визите проводился анализ динамики жалоб пациентов.

Результаты исследования: эпидемиологическая часть

В эпидемиологическую часть DISCOVERY-NEURO был включен 1041 пациент.

Оценка жалоб пациентов

Среди наиболее частых жалоб на приеме у невролога были головные боли – 77% пациентов, повышенная утомляемость – 76%, нарушение сна – 72% и тревога – 71% (рис. 1).

pic-7809449946.jpg 

Характер жалоб пациентов в данном исследовании подтверждает наличие эмоционального (депрессивного) компонента наряду с хроническим неврологическим заболеванием. Так, лидирующие жалобы на приеме у невролога (головная боль, повышенная утомляемость, плохой сон, тревога, снижение концентрации) являются диагностическими критериями депрессии [7].

Среди пациентов, у которых во время скрининга было обнаружено депрессивное расстройство, на повышенную утомляемость жаловались 87%, на плохой сон, тревогу и головные боли – 86%. Следующей по частоте была типичная для депрессивного расстройства жалоба на снижение концентрации – 77% пациентов в сравнении с 61% среди всех обратившихся к неврологу (рис. 1).

Учитывая приведенные данные, неудивительно, что 69% пациентов из всех обратившихся к неврологу имели опыт применения различных психотропных средств. Зачастую это были препараты растительного происхождения (52% случаев) и анксиолитики (33%). При этом лишь 4% больных имели ранее диагноз психиатрического регистра; так, у них диагностировали астено-невротический синдром, астено-депрессивный синдром, депрессию и невроз.

Полученные данные свидетельствуют о том, что в большинстве случаев пациенты с симптомами депрессии остаются не диагностированными. В то же время многие из них получают терапию (препараты растительного происхождения, анксиолитики), которая, как правило, оказывается неэффективна.

Оценка по опроснику PHQ-9

Распространенность депрессии и тяжесть депрессивного состояния в исследовании DISCOVERY-NEURO оценивали с помощью PHQ-9. Из 1041 обследованного пациента 77% (n = 800) набрали ≥ 10 баллов, что при наличии клинического подтверждения указывает на диагноз депрессивного эпизода.

По тяжести депрессивного эпизода согласно PHQ-9 больные были распределены следующим образом (рис. 2):

• легкая депрессия (10-14 баллов) – 44% пациентов;
• депрессия средней степени тяжести (15-19 баллов) – 28% пациентов;
• тяжелая депрессия (≥ 20 баллов) – 28% пациентов.
pic-3139269724.jpg 

Посимптомная оценка пациентами своего состояния по PHQ-9 показала, что наиболее тягостными симптомами, беспокоившими почти каждый день, были чувство усталости, нарушение сна и подавленность. Далее следовали отсутствие заинтересованности и проблемы с концентрацией внимания (табл. 1). Это коррелирует с жалобами больных на приеме у невролога, описанными выше.

pic-4101183954.jpg

В соответствии с комментариями к опроснику PHQ-9, пациенты с 10-14 баллами нуждаются в наблюдении и психотерапевтической поддержке, а при отсутствии динамики в течение двух недель следует рассмотреть возможность назначения антидепрессивной терапии. В то же время пациенты с ≥ 15 баллами нуждаются в немедленном назначении антидепрессанта.

Таким образом, исследование DISCOVERY-NEURO продемонстрировало, что на приеме у невролога распространенность депрессивных расстройств очень высока и достигает 77% пациентов, при этом 47% больных нуждаются в назначении антидепрессанта.

Важно подчеркнуть, что депрессия часто сопровождает наиболее «типичные» диагнозы в неврологической практике. Так, самыми распространенными диагнозами были остеохондроз позвоночника (69%), дисциркуляторная энцефалопатия (54%), а также нейроциркуляторная дистония (35%). Среди этих наиболее «типичных» на приеме у невролога пациентов 8 из 10 имели симптомы депрессии (≥ 10 баллов по PHQ-9) и более половины нуждались в назначении антидепрессанта (≥ 15 баллов по PHQ-9) (рис. 3).

pic-6582125397.jpg 

Результаты исследования: клиническая часть

В исследовании DISCOVERY-NEURO 47% обследованных пациентов (n = 488) набрали ≥ 15 баллов по PHQ-9 и были включены в клиническую часть наблюдения. Средний исходный показатель в группе, вошедшей в клиническую часть, составил 19 баллов по PHQ-9.

Согласно рекомендациям к опроснику, такие больные нуждаются в антидепрессивной терапии. Пациентам был назначен мелитор в дозе 25 мг на ночь.

Следует отметить, что для пациентов с хронической неврологической патологией, помимо собственно антидепрессивной эффективности, важно противотревожное действие препарата, а также его способность восстанавливать сон. Мелитор обладает рядом доказанных преимуществ перед другими препаратами по всем вышеперечисленным параметрам [8-10].

При выборе антидепрессанта для применения в общесоматической практике, помимо доказанной эффективности, следует также уделять внимание безопасности, профилю межлекарственных взаимодействий и простоте применения препарата.

Имея очень короткий период полувыведения (1,5-2 часа), мелитор практически не вступает в межлекарственные взаимодействия с другими препаратами и обладает наиболее благоприятным профилем переносимости среди всех существующих антидепрессантов [11]. Кроме того, мелитор прост и удобен в применении – одна таблетка однократно вечером. Также он не нуждается в титрации ни при назначении, ни при отмене.

Оценка эффективности терапии мелитором в данном исследовании проводилась на трех этапах: через 2 недели (визит Н2), через 4 недели (визит Н4) и через 6 недель (визит Н6) как врачом, так и самим пациентом.

Оценка динамики жалоб пациентов

К концу исследования уменьшилась частота всех жалоб, предъявляемых пациентами. Наиболее выраженной была динамика таких жалоб: 89% пациентов перестали жаловаться на нарушения сна, 88% – на ощущение перебоев в работе сердца, 87% – на тревогу и постоянное волнение, 85% – на внутреннюю дрожь и 84% – на одышку (табл. 2). Интересно, что многие из этих жалоб, формально являясь соматическими, могут быть вегетативными проявлениями депрессии и тревоги [7].

pic-5096533172.jpg

У всех пациентов, включенных в исследование, измеряли уровень АД и ЧСС. Средние показатели АД снизились с 137/85 мм рт. ст. в начале наблюдения до 128/79 мм рт. ст. на визите Н6, а ЧСС – с 78 до 73 уд./мин соответственно. Вероятно, такая динамика была связана с тем, что больные получали базовую терапию по поводу основного заболевания (коррекция лечения основного расстройства допускалась, но не была обязательной в соответствии с дизайном исследования). Вместе с тем, предположение, что снижение средних показателей АД и ЧСС может быть следствием антидепрессивного и противотревожного эффектов также представляет определенный клинический интерес.

Динамика симптомов тревоги, продемонстрированная в данном исследовании, заслуживает особого внимания. Не секрет, что именно симптомы тревоги являются основным поводом для назначения различных психотропных препаратов врачами-интернистами. Пациент с тревогой не требует дополнительных диагностических усилий, его видно буквально «с порога». Он жалуется на ощущение внутреннего напряжения, множество вегетативных симптомов: сердцебиение, ощущение перебоев в работе сердца, одышку, головную боль. Расспросив такого больного более подробно о его эмоциональном состоянии, доктор с высокой вероятностью обнаружит полный спектр депрессивных жалоб.

Очень полезным в повседневной практике может оказаться простой скрининговый инструмент, как, например, опросник PHQ-9. Убедившись в наличии помимо тревоги нарушений сна, снижения интересов, постоянной усталости, становится очевидной нецелесообразность назначения такому пациенту анксиолитиков или растительных средств. Лица с симптомами депрессии нуждаются в применении эффективного современного антидепрессанта с доказанными противотревожными свойствами.

Результаты исследования DISCOVERY-NEURO продемонстрировали выраженную эффективность мелитора в отношении как психических, так и соматических симптомов тревоги. К концу данного исследования 87% пациентов перестали жаловаться на тревогу и постоянное волнение и 85% – на внутреннюю дрожь (табл. 2). Важно, что количество больных, жаловавшихся на тревогу и внутреннюю дрожь, уменьшилось на 40% уже через две недели терапии мелитором, а через 4 недели эта динамика составила -70 и -74% соответственно.

Аналогично снижению выраженности тревоги уменьшались и ее вегетативные проявления (сердцебиение, ощущение перебоев в работе сердца, одышка и т. д.). Так, через две недели терапии от ощущения сердцебиения и перебоев в работе сердца избавились 43 и 56% пациентов соответственно, а от одышки – 45%. Через 4 недели лечения эта динамика составила -61, -78 и -70% соответственно. К концу исследования 8 из 10 больных перестали жаловаться на сердцебиение и одышку и 9 из 10 – на ощущение перебоев в работе сердца (табл. 2).

Интересно, что наряду с последовательной положительной динамикой таких типичных для депрессивного состояния жалоб, как повышенная утомляемость, снижение концентрации, проблемы в половой сфере, противотревожная эффективность клинически опережала развитие антидепрессивного эффекта как такового. Особенно очевидно это проявлялось в уменьшении вегетативных проявлений тревоги, столь характерных для лиц с хронической неврологической патологией.

Опережающее влияние мелитора на вегетативные проявления тревоги было отмечено также в международных исследованиях. Так, в объединенном анализе результатов исследований было показано эффективное уменьшение всех симптомов депрессии в ходе терапии мелитором, при этом наиболее высоко достоверные результаты (р < 0,001) наблюдались в отношении таких симптомов, как соматическая тревога, подавленность, работоспособность и трудности засыпания (рис. 4) [12].

pic-6054579932.jpg 

Наряду с тревогой, еще одной жалобой, часто встречающейся на приеме у невролога и вызывающей определенные диагностические и терапевтические трудности, является нарушение сна. Пытаясь решить проблему симп-томатически, врачи-интернисты часто назначают таким пациентам гипнотики, бензодиазепины или другие препараты, обладающие седативным эффектом. Формально восстанавливая длительность ночного сна, эти лекарс-твенные средства, как правило, не влияют на его структуру, грубо нарушенную у лиц с депрессией. Прием этих препаратов сопровождается дневной сонливостью, что в свою очередь приводит к еще большему снижению социально-бытовой активности пациентов.

Мелитор, нормализуя циркадные ритмы, восстанавливает физиологическую структуру сна у пациентов с депрессией, что было доказано полисомнографически [10]. Клинически это проявляется сокращением времени засыпания, уменьшением количества ночных пробуждений, нормализацией времени утреннего пробуждения и, самое главное, чувством насыщения сном, которое утрачивают депрессивные больные.

Результаты исследования DISCOVERY-NEURO подтвердили эффективность мелитора в отношении нормализации сна у пациентов с депрессией и хронической неврологической патологией. Так, уже через 2 недели терапии 43% пациентов избавились от проблем со сном, а через 4 и 6 недель эта динамика составила 73 и 89% соответственно.

Опережающая эффективность мелитора в отношении вегетативных симптомов тревоги и депрессии, а также в восстановлении сна может быть с успехом использована как в неврологической, так и в общесоматической практике.

Оценка антидепрессивной эффективности по опроснику PHQ-9

Оценка антидепрессивной эффективности проводилась в соответствии с динамикой общего балла по PHQ-9 на неделях 2, 4 и 6. Также оценивалось изменение эмоционального состояния пациента (очень выраженное улучшение, значительное улучшение, незначительное улучшение, без изменений, незначительное ухудшение, значительное ухудшение, очень выраженное ухудшение) как врачом, так и самим пациентом.

На рисунке 5 видно, что средняя оценка по PHQ-9 в ходе терапии мелитором уменьшилась с 19 при включении в исследование до 6 на Н6. При этом наиболее выраженная динамика наблюдалась в первые две недели лечения. Так, уже после двух недель приема мелитора средний показатель по PHQ-9 снизился до 14 баллов (динамика составила 26%). Следует отметить, что начиная со второго визита и далее эта динамика была высоко достоверной (p < 0,01).

pic-8062693425.jpg 

Динамика состояния по шкале CGI-I и PGIC

Динамика по шкале CGI-I подтверждает таковую по PHQ-9. Объективная (по мнению врача) и субъективная (по мнению пациента) оценка состояния практически полностью совпадает на всех визитах, начиная с визита Н2. Так, по оценке врача, уже после двух недель приема мелитора у 85% пациентов было отмечено улучшение состояния, при этом у трети оно оценивалось как «значительное». На 4-й неделе терапии на улучшение состояния указывали более чем 97% испытуемых. У 59% больных улучшение состояния было «значительным». И наконец, после 6 недель приема мелитора выраженное улучшение состояния наблюдалось у 100% пациентов.

Терапия мелитором хорошо переносилась пациентами. Ни один больной не сообщал о серьезных побочных эффектах, связанных с приемом препарата.

Выводы

В исследовании DISCOVERY-NEURO среди украинской популяции пациентов с хронической неврологической патологией были получены данные о распространенности и структуре депрессивных расстройств, о характере жалоб, а также о динамике состояния больных в ходе терапии мелитором в дозе 25 мг. В частности, было продемонстрировано следующее.

1. В исследуемой популяции распространенность симптомов депрессии составила 77%, при этом у 47% заболевание имело умеренные и тяжелые формы, и такие больные нуждались в назначении антидепрессанта.

2. Наиболее частыми жалобами, которые отмечали пациенты с депрессией на приеме у невролога, были повышенная утомляемость (87%), тревога и постоянное волнение (86%), плохой сон (86%), головная боль (86%), снижение концентрации (77%). Данные симптомы следует относить, скорее, к аффективным проявлениям, чем к общесоматическим.

3. Мелитор в дозе 25 мг продемонстрировал раннее и выраженное антидепрессивное действие, эффективность в отношении тревоги, ее соматических проявлений и нарушений сна.

Таким образом, можно заключить, что депрессия часто сопровождает хроническую неврологическую патологию и нуждается в более тщательном выявлении со стороны врача-невролога. Мелитор, обладая рядом доказанных преимуществ для таких пациентов, может по праву считаться препаратом первого выбора для терапии депрессии в неврологической практике.

Литература

  1. Официальный сайт ВОЗ www.who.int.
  2. Bromet E.J., Gluzman S.F., Paniotto V.I., Webb C.P.M., Tintle N.L., Zakhozha V., Havenaar J.M., Gutkovich Z., Kostyuchenko S., Schwartz J.E. Epidemiology of psychiatric and alcohol disorders in Ukraine Findings from the Ukraine World Mental Health survey // Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. – 2005. – Vol. 40. – P. 681-690.
  3. Официальный сайт МЗ Украины www. moz.gov.ua.
  4. Kelly D., France R. A Practical Handbook For the treatment of Depression // Parphenon Publishing Group, New Jersey, 1987.
  5. Zung W.W., Broadhead W.E., Roth M.E. Prevalence of depressive symptoms in primary care // J Fam Pract. – 1993. – 37. – Р. 337-344.
  6. Schiffer R.B. Depression in neurological practice: diagnosis, treatment, implications // Semin Neurol. – 2009. – 29 (3). – Р. 220-233.
  7. Hamilton М. A rating scale for depression // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. – 1960. – 23. – Р. 56-62.
  8. Kasper S., Corruble E., Hale A. et al. Antidepressant efficacy of agomelatine versus SSRI/SNRI: results from a pooled analysis of head-to-head studies without a placebo control // Int Clin Psychopharmacol. – 2013. – 28. – P. 12-19.
  9. Stein D., Picarel-Blanchot F., Kennedy S. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine for anxiety symptoms in major depression // Hum Psychopharmacol. – 2013. – 28. – P. 151-159.
  10. Corruble E. et al. Int Clin Psychopharmacol, 2013 .
  11. Lam R.W. et al. CANMAT guidelines // Journal of Affective Disorders. – 2009. – 117 (Suppl 1). – S26-S43.
  12. Lоo H. et al., 2002; Kennedy S.H., Emsley R., 2006; Oliе J.P., Kasper S., 2007. Pooled analysis.

Автор выносит благодарность всем исследователям,
без активного участия которых выполнение данного исследования было бы невозможным:

Александрова О.И., Березовская Л.В., Боженко Н.Л.,
Будниченко Л.Н., Варбанець Е.И., Веклич Т.В., Воскобойникова Е.В., Гловацкая С.Ф.,
Гоцуцова А.А., Еременко Е.А., Заруба М.В., Заярная Т.Н., Ильченко Е.Н.,
Калинина В.В., Кимаш Н.М., Кинденко В.В., Клопотий Е.В., Ковальчук А.К.,
Коляда Л.Н., Коробова М.Н., Корсунская Л.Л., Коцюк Н.Б.,
Красовская Н.Е., Кулик Л.И., Куприненко В.С., Леута С.В., Лисак З.З., Маркова Т.Е.,
Матвейчук В.В., Мещерякова А.В., Милейковский М.Ю., Петрученко В.А.,
Пекелис М.А., Польща Л.В., Посвятенко Р.Д., Пригородова Е.Е., Прокопович Е.Е.,
Решетова И.В., Соколова С.Б., Сорокин Ю.Н., Сорокина В.В., Старовойтова Н.А.,
Супруненко Е.И., Ткаченко Е.Г., Ткаченко С.А., Томах Н.В., Трофименко Т.А.,
Турчина Е.А., Фальштинский Р.В., Федак О.Ф., Филь С.Д., Флис О.М., Хворостинко Т.В.,
Хижази И.А.,Хубетова-Бондар И.В., Чернявская И.И., Шульженко Е.В., Щербина Т.Н.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип