Разделы: Практика |

Эффективное лечение деменции – от теории к практике

 

 

 

Т.Н. Слободин,Национальная медицинская академия последипломного образования
имени П.Л. Шупика МЗ Украины, г. Киев

Прогресс последних десятилетий, связанный с результатами фундаментальных исследований по изучению патогенеза нейродегенеративных заболеваний, проливает свет на понимание отдельных звеньев патологического каскада и приближается к созданию единой патогенетической цепи, позволяющей создать эффективные средства лечения и обосновать их применение. Однако на сегодняшний день истинные причины возникновения этих болезней пока остаются в сфере непостижимого.

При изучении болезни Альцгеймера (БА) в центре внимания продолжает оставаться b-амилоид (Аb), являющийся маркером заболевания, которому до последнего времени отводилась роль причинного фактора патологии. Он образуется в результате необъяснимого повышения активности g-секретаз путем протеолиза аполипопротеина, запуская процесс гиперфосфорилирования тау-белка с формированием еще одного маркера – фибриллярных клубков. Вместе с тем, данные нейровизуализации свидетельствуют о наличии амилоидных бляшек у когнитивно сохранных лиц и их отсутствии у больных БА (это относится и к отложениям a-синуклеина в мозге при болезни Паркинсона [БП]). Однако моделирование гиперпродукции b-амилоида у экспериментальных животных не приводило к нейродегенерации, что ставит под сомнение постулат о его ключевой роли в неуклонно прогрессирующем нейродегенеративном процессе (Govoni, 2012).

Недаром в последние годы попытки клинических исследований новых препаратов для лечения БА, сфокусированные на b-амилоиде (например, вакцинация против образования Аb-агрегатов, подавление синтеза g-секретаз или фосфорилирования тау-белка), пока не дали обещанных результатов. Grant (2012) проливает свет на «двуликость» b-амилоида, способного в одних случаях формировать амилоидные бляшки в мозге лиц с БА, запуская процесс неуклонно прогрессирующей гибели нейронов, а при других обстоятельствах превращаться в «хорошего парня», являясь фактором иммунологической защиты мозга, например при рассеянном склерозе, когда его фракции Аb 42 и Аb 40 появляются в очагах воспаления. К удивлению исследователей введение b-амилоида при экспериментальных аутоиммунных энцефаломиелитах, являющихся моделью рассеянного склероза, показало существенное улучшение симптоматики: исчезновение параличей у экспериментальных животных и регресс воспалительных реакций как в ЦНС, так и в лимфоидной ткани.

Дальнейшие испытания продемонстрировали, что введение b-амилоида снижало пролиферацию CD4+T-клеток и синтез провоспалительных цитокинов, в частности g-интерферона, в моделях рассеянного склероза. Эти неожиданные находки, изложенные также Hohfeld и Wekerle (2012), ведут к новому пониманию роли b-амилоида как при БА, так и при рассеянном склерозе. Как амилоидные бляшки при БА, так и a-синуклеиновые агрегаты в виде телец Леви в настоящее время сравниваются с «могильными камнями», то есть рассматриваются в качестве «свидетелей», а не причин гибели нейронов. Более того, внеклеточные отложения Аb, похоже, играют защитную роль по отношению к потенциально нейротоксичным фибриллам и олигомерам (Heneka, 2011). В противовес этому Borchelt (2013) высказывает подтвержденное экспериментально мнение о том, что аккумуляция внеклеточного Аb нарушает белковую гомеостатическую машину и предвосхищает синтез и агрегацию других патологических протеинов, таких как тау-, a-синуклеин, TDP-43.

Cho (2012) указывает на нарушение важнейшего пути деградации внеклеточного Ab в мигроглии путем аутофагии, что приводит к избыточному его отложению и запускает порочный круг с участием серьезных воспалительных реакций в микроглие, в еще большей степени нарушающих процесс деградации и элиминации патологических протеинов.

Вместе с тем, появляется все больше доказательств существования других, не зависящих от Аb, этиологических факторов БА, дающих представление о ее неоднозначной, комплексной этиологии (возможно, различной, при наследственных и спорадических вариантах).

Вторым важнейшим направлением воссоздания патогенетической цепочки нейродегенерации является изучение процессов, происходящих в нейроглии. Воспаление в нейроглии рассматривается, с одной стороны, как ответная реакция на процесс аккумуляции патологических протеинов, с другой – как возможный инициальный фактор, снижающий активность лизосомальной системы и нарушающий элиминацию патологических белков. Недаром черепно-мозговая травма и ишемия мозга, которые провоцируют активацию микроглии, одновременно являются факторами риска развития нейродегенеративных заболеваний (Beyereuther, 2010), а подавление активности провоспалительных цитокинов в экспериментальных моделях останавливало нейрональную гибель (Duff, 2011).

Исследования Appel (2012) характеризуются логичностью в описании патологического каскада с участием микроглии в развитии БП. Не вызывает сомнений, что связь между микроглией и Т-клетками играет решающую роль в обеспечении баланса между цитотоксичностью и нейропротекцией при БП. В процессе взаимодействия нейрон – микроглия – нейрон связь между микроглией и нейроном опосредуется свободными радикалами (NO, O2> и H2O2) и провоспалительными цитокинами (TNF-a, IL-1b), которые в свою очередь усиливают дегенеративный процесс в нейронах, способствуя развитию оксидативного стресса и нарушению укладки a-синуклеина в соседних, нетронутых нейродегенеративным процессом, нейронах. Кроме того, они распространяют запущенный микроглией нейродегенеративный процесс и замыкают порочный круг нейродегенерации (рис. 1).

pic-6822425336.jpg 

Продолжаются поиски терапевтических подходов, связанных с иммунизацией к патологическим протеинам, с подавлением воспалительной активности микроглии, угнетением эксайтотоксичности, повышением активности нейротрофических факторов, генной терапией.

Исследования последних лет расширяют представление о роли ацетилхолина как медиатора мозга, обеспечивающего не только когнитивные функции (Costa et al., 2012). Оказывается, что при связывании с никотиновыми рецепторами Т-лимфоцитов мозга, ацетилхолин играет неотъемлемую роль в подавлении иммунного ответа, являясь противовоспалительным медиатором и подавляя синтез провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1, IL-6, IL-18) без влияния на синтез противовоспалительного цитокина IL-10. Повышение уровней ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БХЭ), уменьшая количество ацетилхолина, усиливает иммунную активность Т-лимфоцитов в синтезе провоспалительных цитокинов, а АХЭ и БХЭ рассматриваются как провоспалительные маркеры при моделировании паразитарных энцефалитов у животных (Kawashima, Fujii, 2003; Pavlov, Tracey, 2005). Darreh-Shori (2011) высказывает предположение о регуляторной противовоспалительной функции ацетилхолина в целом и при БА, в частности, указывая на патогенетическое значение ингибиторов холинтрансферазы (иХТ) в лечении БА. Вовлечение в нейродегенеративный процесс источников синтеза ацетилхолина – nucleus basalis и pedunculopontine nucleus, а также драматический холинергический дефицит, который, однако, вовлекает различные области мозга при разных нейродегенеративных заболеваниях, – характерные и объединяющие черты почти всех деменций нейродегенеративного происхождения. Причем снижение ацетилхолина в избирательных регионах мозга сопровождается уменьшением фермента холинацетилтрансферазы (ХАТ), принимающей участие в синтезе ацетилхолина из ацетил-коэнзима А (КоА) и холина (рис. 2), а также потерей никотиновых и мускариновых рецепторов.

pic-7385289412.jpg 

Нарушение механизмов синтеза ацетилхолина сопровождается также снижением фермента АХЭ, регулирующей уровень ацетилхолина в синаптической щели путем его разрушения. Однако, наряду с этим, несмотря на гибель ацетилхолиновых нейронов, отмечается значительное повышение (почти в геометрической прогрессии) второго фермента, разрушающего ацетилхолин, – БХЭ, синтезируемой глией и играющей важную роль в метаболизме ацетилхолина, что только усиливает доказательство важнейшей роли глии в нейрональной передаче. Кроме того, с увеличением плотности амилоидных бляшек в мозге уровень БХЭ продолжает неуклонно возрастать (Arendt et al., 1992). В норме БХЭ в минимальной степени участвует в катаболизме ацетилхолина (соотношение АХЭ : БХЭ в нормальном мозге составляет 10 : 1). Однако уровни БХЭ резко повышаются по мере развития нейродегенеративного процесса, причем гораздо существеннее, чем аналогичные АХЭ, и у пациентов с выраженными формами деменций соотношение АХЭ : БХЭ меняется на противоположное – 1 : 10 (Greig et al., 2002).

Из двух известных изоформ АХЭ и БХЭ – G1 (представленную преимущественно в ЦНС – в коре, гиппокампе и лимбической системе в целом) и G4 (в периферических органах) при деменциях избирательно повышается содержание именно изоформы G1 (Greig et al., 2002). Высокие концентрации БХЭ выявлены в сенильных бляшках, фибриллярных клубочках и стенке сосудов (при амилоидной ангиопатии). БХЭ обладает выраженной нейротоксичностью – ее добавление к b-амилоиду в клеточной культуре активирует образование нейрофибрилл в большей степени, чем добавление АХЭ, поэтому БХЭ рассматривается как существенный фактор формирования амилоидных бляшек (Guillozet et al., 1997). С повышением активности БХЭ связывают и нарастание выраженности церебральной атрофии при прогрессировании когнитивных нарушений. Кроме того, повышение активности БХЭ в лимбической системе может определять выраженность аффективных и поведенческих расстройств у пациентов с деменцией (Bullock, 2002).

Таким образом, необходимость фармакологического воздействия на БХЭ как на один из важнейших механизмов развития деменций и процессов нейродегенерации в целом внесла существенные коррективы в стратегию разработки и критерии выбора препаратов основной группы лекарственных средств, применяемых в фармакотерапии деменций – ингибиторов холинэстеразы (иХЭ).

Прямая корреляционная связь при нейродегенерациях между уровнем Аb (избирающим для своей кумуляции источники синтеза ацетилхолина в мозге), а также АХЭ и БХЭ позволяет сделать предположение об «атаке» на ацетилхолин и его угнетении для усиления провоспалительных процессов в микроглие, которым он в норме противостоит. К сожалению, иммунотерапия при нейродегенеративных заболеваниях для «уборки» токсических протеиновых олигомеров не привела к ожидаемым результатам, так как усиливала воспалительные и аутоиммунные эффекты (Masliah, 2011). Аккумуляция Аb, как и a-синуклеина, происходит на очень ранних стадиях заболеваний, поэтому на стадии клинически значимых изменений, когда установлен диагноз, Аb уже запускает губительный каскад реакций, в котором принимает участие неуклонное подавление синтеза ацетилхолина за счет повышения холинэстераз. Влиянием ацетилхолина на снижение провоспалительных процессов в микроглие, играющих ключевую роль в распространении аномального белка в мозге, можно объяснить замедление синтеза и отложения Аb в мозге больных БА на фоне лечения иХЭ. иХЭ активно изучаются с конца 90-х гг. ХХ ст. и показали свою доказанную эффективность для лечения деменции при БА.

Деменция является клиническим проявлением большинства нейродегенеративных заболеваний, причем, за редким исключением, причина ее кроется в ахетилхолиновом дефиците, а при БП и деменции с тельцами Леви (ДТЛ) она ассоциирована с появлением Ab в мозге, как и при БА. Хотя при БП и ДТЛ клинический двигательный дефицит не является отражением уровня агрегации a-синуклеина в мозге, когнитивные нарушения имеют четкую связь с отложениями Ab. Lees (2013), основываясь на последних данных Британского банка мозга и данных прижизненного выявления Ab в мозге с помощью биомаркера (Pittsburg B compound PET traser), указывает на связь Ab не только со степенью когнитивного снижения, но и с вариантом БП, сопровождающимся нарушением ходьбы и равновесия при отсутствии тремора и, по всей вероятности, имеющим патогенетическое родство к ДТЛ и БА. Кроме того, известно, что корковый холинергический дефицит выражен более чем в два раза при ДТЛ и деменции при БП по сравнению с БА (Shimada et al., 2011). На рисунке 3 показаны участки мозга (красно-желтого цвета) со сниженной активностью АХЭ у больных на ранней и поздней стадиях БП, деменцией и БП, ДТЛ (Shimada et al., 2009). Поэтому использование иХЭ для лечения деменции при БП и ДТЛ в настоящее время активно изучается.

pic-6051793419.jpg 

Для лечения деменции в настоящее время доказана эффективность четырех препаратов с двумя механизмами действия: иХЭ – донепезила, галантамина, ривастигмина и блокатора глутаматных NMDA-рецепторов мемантина. иХЭ повышают концентрацию ацетилхолина благодаря обратимому ингибированию АХЭ и тормозят отложение b-амилоида в структурах мозга. Они считаются симптоматическими средствами лечения, по сути являясь заместительной терапией, компенсирующей дефицит ацетилхолина в мозге. Поэтому все руководства по лечению деменции указывают на то, что, несмотря на улучшение клинических проявлений относительно повседневной активности, поведенческих и когнитивных нарушений у больных деменцией, препараты этой группы не влияют на прогрессирование заболевания. В то же время, доказано замедление прогрессирования симптомов деменции на фоне их приема у больных БА, что подтверждается экспериментальными работами по торможению отложения b-амилоида в мозге на фоне приема иХЭ (Scarpini et al., 2011). Поэтому их рекомендуется рассматривать в качестве лечебной стратегии сразу, как только установлен диагноз, и продолжать их назначение на любой стадии болезни.

Несмотря на то, что все три иХЭ ингибируют процесс разрушения ацетилхолина, механизм действия у них различный. Ривастигмин очень схож своей химической структурой на ацетилхолин, поэтому способен конкурентно связываться и метаболизироваться АХЭ и БХЭ, повышая таким образом его уровень. Донепизил и галантамин метаболизируются не АХЭ и БХЭ, а системой цитохромов Р450 в печени. Все три препарата снижают уровень АХЭ, галантамин к тому же оказывает модулирующее действие на никотиновые рецепторы, но существенный ингибирующий эффект на БХЭ имеет только ривастигмин. Кроме того, он является селективным ингибитором для G1 изоформы ХЭ мозга, то есть влияет на активность этих ферментов преимущественно в лобно-темпоральных зонах коры, гиппокампе и лимбической системе – основных регионах холинергического дефицита, с которыми связано формирование когнитивной, аффективной и психотической симптоматики при деменциях (Bullock, 2002, Greig et al., 2002). При этом он не влияет на активность АХЭ и БХЭ в других регионах ЦНС, в частности в базальных ганглиях (с этим связано практическое отсутствие у ривастигмина экстрапирамидных побочных эффектов). Ривастигмин также не влияет на G4-изоформу АХЭ и БХЭ, представленную в периферических органах, что непосредственно определяет безопасность лечения и минимизирует риск развития брадикардии, аритмий, выраженной астении, мышечных подергиваний и других типичных для иХЭ осложнений.

В исследовании с применением ривастигмина у больных БА было показано, что степень снижения БХЭ в цереброспинальной жидкости прямо коррелирует с улучшением показателей когнитивных шкал (Giacobini et al., 2002). Ингибирование АХЭ сопряжено с уменьшением образования амилоидных бляшек в мозге экспериментальных животных, однако подавление БХЭ существенно усиливает этот процесс освобождения мозга от b-амилоида (Harcutunian еt al., 1997). БХЭ является маркером прогрессирования БА – чем выше уровень БХЭ, тем быстрее прогрессирует заболевание, сопровождаясь быстрым отложением в мозге амилоидных бляшек и фибриллярных клубков. В эксперименте показано влияние ривастигмина на торможение образования b-амилоида за счет ингибирования БХЭ (Farlow, 2003). Ривастигмин оказывает терапевтический эффект у пациентов с БА, уже утративших клинический ответ на другие иХЭ (Bullock, Ritchie, 2007). Поэтому именно ривастигмин за счет двойного механизма действия может выявить новые терапевтические возможности данной группы средств.

Фармакокинетические особенности препаратов одной группы также являются критерием выбора для пациента. Ривастигмин полностью и быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, и пик его концентрации в плазме достигается уже через один час после приема, то есть гораздо быстрее, чем у других иХЭ. Препарат быстро выводится из организма (90% в течение 24 часов), что существенно снижает риск кумуляции его в организме, особенно в пожилом и старческом возрасте, когда эта проблема становится особенно актуальной. Очень важным преимуществом ривастигмина является его метаболизм не через систему цитохрома Р450 в печени (как у других иХЭ), а путем реакций гидролиза с участием ХЭ и дальнейшей почечной экскреции.

Это означает, что ривастигмин имеет минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия с подавляющим большинством других препаратов, нейро- и соматотропного типа действия, метаболизирующихся через систему цитохрома Р450, а значит может безопасно применяться при различных вариантах комбинированной терапии, неизбежной у пациентов с деменциями, в том числе и при сопутствующей соматической патологии. Наконец, ривастигмин имеет четкую линейную дозозависимую фармакологическую активность, что упрощает дозовый режим и минимизирует риск развития неожиданных побочных эффектов (Birks, 2006).

Важно подчеркнуть долгосрочность когнитивных эффектов ривастигмина, сохраняющихся в течение двух лет непрерывного приема препарата (Corey-Bloom, 2002; Shanks et al., 2009). К концу указанного срока выявлялось существенное торможение прогрессирования когнитивного дефицита по сравнению с плацебо. Даже при максимально длительном исследовании приема ривастигмина – в течение 5 лет – пациенты, получавшие препарат, были когнитивно более сохранны, чем таковые в группе плацебо (Small et al., 2005).

Все вышеупомянутые данные о механизмах действия и фармакологических преимуществах ривастигмина послужили основой для его широкого клинического изучения при различных формах деменций. По некоторым данным, ривастигмин для коррекции когнитивного дефицита при БП даже более эффективен, чем при БА (Weintraub et al., 2009). Особенно выраженно ривастигмин уменьшает проявления зрительных галлюцинаций при деменции + БП, как и при ДТЛ (Bullock, Cameron, 2002). На фоне приема данного препарата снижается потребность в сопутствующей терапии антипсихотическими средствами (Burn et al., 2006). Учитывая, что нейролептики крайне нежелательны для пациентов с БП, поскольку способны усиливать экстрапирамидную симптоматику, упомянутые эффекты ривастигмина заслуживают особого внимания. Личный опыт применения ривастигмина у лиц с деменцией на фоне БП и ДТЛ показывает существенное улучшение социального функционирования уже на протяжении двухнедельного приема препарата в дозе 1,5 мг дважды в день. Так, отмечалось исчезновение галлюцинаций, беспокойства, дезориентации, поведенческих нарушений в фазу быстрого движения глаз во время сна, а при повышении дозы до 3 мг дважды в день расширялась самостоятельность пациентов в повседневном функционировании. Если до назначения ривастигмина больные принимали атипичные нейролептики (чаще кветиапин или клозапин) для купирования галлюцинаций и поведенческих нарушений, то на фоне его приема появилась возможность их отмены.

Практические рекомендации по назначению иХЭ

Все иХЭ одобрены FDA для лечения БА, а ривастигмин дополнительно – для терапии деменции при БП. Однако в американских и британских руководствах последних лет по лечению деменции использование данных препаратов рекомендуется также при ДТЛ и сосудистой деменции, а донепезил – при аутизме и синдроме гиперактивности с дефицитом внимания, а также деменции, связанной c вирусом иммунодефицита человека (Silberstein, Marmura, 2010). Имея в арсенале три препарата одного механизма действия, у практического врача возникает вопрос, какому из них отдать предпочтение?

Особенности механизма действия и фармакокинетика являются критериями первого выбора. Различия заключаются также в дозировании: донепезил принимается один раз в день, галантамин и ривастигмин – дважды.

В известных руководствах (Silberstein, Marmura, 2010) рекомендуется пробный метод выбора различных иХЭ у больных БА, причем указывается, что один иХЭ может быть непредсказуемо более эффективным и иметь лучшую переносимость в одних случаях, а в других – преимущества имеют место у другого препарата этой же группы (Auriacombe et al., 2002; Bartorelli et al., 2005).

Единственное правило, которому необходимо следовать, – при переводе пациента с одного препарата на другой следует избегать периода вымывания предыдущего, для того чтобы не допустить ухудшения состояния больного. Необходимо также помнить, что впечатление об эффективности иХЭ создается не ранее 2-6-й недели от начала лечения, однако для решения вопроса о целесообразности дальнейшего их назначения за пациентом следует наблюдать в течение нескольких месяцев. В случаях, когда иХЭ не дает ожидаемого результата, рекомендуется ограничить прием седативных, снотворных, антиэпилептических средств, трициклических антидепрессантов, а также использовать немедикаментозные средства ведения больного (поддерживать регулярную повседневную деятельность, избегать продолжительных путешествий, мест большого скопления людей, предупреждать развитие неотложных состояний по поводу других заболеваний, проводить лечение коморбидных состояний (например, гипергликемии, нарушений мочеиспускания).

При терапии депрессии предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС), избегая назначения трициклических антидепрессантов. Если эта рекомендация адекватна для лиц с БА, у пациентов с ДТЛ назначение СИОЗС может вызвать возбуждение, галлюцинации, причем маркером их появления на фоне СИОЗС являются поведенческие нарушения во время сна, в фазу быстрого движения глаз (в виде двигательной и речевой активности во время сна). При появлении дезориентации или ажитации (особенно при ДТЛ) целесообразно назначать только атипичные нейролетики (рисперидон, кветиапин, оланзапин, клозапин).

Комбинация с мемантином может повысить эффективность иХЭ, однако мемантин рекомендуется назначать только при средней и тяжелой стадии БА.

При возникновении побочных реакций следует вначале отменить менее важные препараты центрального действия, чтобы убедиться, что появление нежелательных эффектов ассоциировано с приемом иХЭ. Если эта связь подтвердилась, дозу иХЭ необходимо снижать постепенно. Резкая отмена иХЭ у больных со средней и тяжелой степенью БА, может привести к значительному ухудшению познавательных функций и активности. Риск ухудшения состояния больного при прекращении терапии иХЭ должен быть соизмерен с появлением побочных эффектов на фоне их применения и затрат на лечение в случае его продолжения.

Прекращение терапии рекомендуется в случае, если:

  • это желание пациента или лица, принимающего решение, при условии, что они осведомлены о пользе и рисках в случае продолжения или прекращения терапии;
  • во время лечения отмечается ухудшение в познавательной, поведенческой, функциональной сферах по сравнению с таковым в начале лечения;
  • появились существенные побочные эффекты, связанные с приемом иХЭ;
  • коморбидная патология делает продолжение лечения иХЭ бесполезным или опасным.

Если принято решение о прекращении терапии, рекомендуется сначала снизить дозу препарата, затем наблюдать за пациентом на протяжении 1-3 месяцев и в случае значительного ухудшения решить вопрос о возобновлении лечения в прежних дозах. Решение о приостановке, продолжении, прекращении терапии с помощью иХЭ принимается индивидуально для каждого пациента (Herrmann et al., 2011). Если принято решение о возобновлении приема препаратов, это необходимо сделать как можно раньше, поскольку приостановка терапии на протяжении 6 месяцев может привести к утрате преимуществ от лечения (Doody et al., 2001).

При сочетании деменции нейродегенеративного происхождения с сосудистой, рекомендуется дополнительно влиять на сосудистые факторы риска (Erkinjutti et al., 2003; Craig, Birks, 2004, Malouf, Birks, 2004).

Правильно установленный диагноз дает возможность получить ожидаемый результат. Поскольку не все деменции сопровождаются холинергическим дефицитом, назначение этой группы препаратов не по назначению может привести к появлению побочных эффектов, например, возбуждению у пациентов с фронтотемпоральной деменций, при которой источники синтеза ацетилхолина не вовлечены в нейродегенеративный процесс.

Несомненно, новые терапевтические подходы требуют ранней диагностики нейродегенеративных заболеваний. Научные работы, посвященные ранней диагностике БА, объединяют исследования с применением позитронно-эмиссионной томографии. Они демонстрируют повышение активности в лобных долях мозга и снижение – в височных и теменных, наиболее чувствительных к депозиции Аb, за несколько лет до развития когнитивных нарушений при специальном тестировании. Появилась возможность детекции Аb 42 в цереброспинальной жидкости на пресимптоматической стадии. С помощью антител к Аb, соединенных с наночастицами для усиления чувствительности детекции, Аb определяется при нейровизуализации на стадии умеренных когнитивных нарушений. Кроме того, определяют тау-протеин в цереброспинальной жидкости на стадии уже развившихся когнитивных нарушений. При этом наиболее актуальным продолжает оставаться клинический подход, учитывающий феноменологию нейродегенеративных заболеваний.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип