сховати меню

Фармакологическое лечение гиперактивного расстройства с дефицитом внимания: на пути к успешному результату

M.J. Manos

Современное состояние проблемы
Согласно данным исследования, проведенного Центром по контролю и профилактике заболеваний в 2005 г., приблизительно 4 млн американских детей в возрасте от 3 до 17 лет (7%) поставлен диагноз гиперактивного расстройства с дефицитом внимания (ГРДВ) [1]. Данное расстройство обычно изучали у детей школьного возраста (6-12 лет), однако оно является синдромом, который переходит на последующие периоды жизни. Приблизительно 50-75% детей с ГРДВ продолжают соответствовать его критериям, став подростками и взрослыми [2]. В связи с этим критически важным представляется понимание данного расстройства врачами первичной помощи.
Точность постановки диагноза ГРДВ – настоятельное клиническое требование. Критерии симптомов для диагностики ГРДВ изложены в руководстве Американской психиатрической ассоциации – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR), их применение очерчено Американской академией педиатров и Американской академией детской и подростковой психиатрии [3-5]. В недавно проведенных популяционных исследованиях предложена многоступенчатая процедура для определения и выявления случаев ГРДВ, включающая использование школьной и медицинской документации, компьютеризированного диагностического указателя, частной психиатрической документации, комбинации DSM-IV-TR, опросников и клинической информации [6]. Поскольку золотой стандарт в диагностике ГРДВ отсутствует, в клинической практике обычно собирают воедино данные многих методов из различных источников. 
Связанное с ГРДВ бремя велико для лиц, которые им страдают, их семей и общества в целом. В исследовании, проведенном в 2006 г., оценивались избыточные расходы на детей за годы, предшествовавшие и последующие первоначальной постановке диагноза ГРДВ. После адаптации данных в соответствии с возрастом, полом, этническим происхождением, затратами на медикаменты, доходами семьи, сопутствующими психическими расстройствами и хроническими соматическими заболеваниями расходы сравнивались с таковыми на детей без ГРДВ. Согласно полученным результатам, расходы на детей с ГРДВ были больше на 488 долларов за два года и на 678 – за год до постановки диагноза, на 1 328 – через год и на 1 040 – через два года после постановки диагноза [7]. Экономическое бремя, связанное с ГРДВ, делает приоритетными для общественного здравоохранения безопасные, эффективные и экономичные меры в терапии ГРДВ.

Фармакотерапия: двигаясь в новом направлении
Две модальности лечения ГРДВ продемонстрировали свою эффективность – медикаменты и программы модификации поведения [8]. Лечение ГРДВ трансформировалось благодаря улучшению восприятия пациентом фармакологического лечения, что объясняется появлением более совершенных форм и доступностью новых препаратов ІІ поколения с независимым графиком приема, разработкой новейших лекарственных средств, проходящих последние стадии клинических испытаний. Рассматривая лечение препаратами первой линии, следует отметить, что стимуляторы постоянно демонстрировали смягчение симптомов ГРДВ у детей и подростков [9-11]. Недавно появившиеся на фармацевтическом рынке препараты для лечения ГРДВ представлены в таблице

Формы препаратов длительного действия
Недавно появились формы длительного действия таких препаратов, как метилфенидат (МФ) и амфетамин. Одним из новых предложений является система доставки, основанная на технологии «бусинки», из которой препарат высвобождается бусинками с длительным и коротким действием, имитируя прием дозы два раза в день. Другой вариант – технология OROS – осмотическая система доставки для контролируемого высвобождения активного вещества. Также разработана и выпущена на рынок форма смеси, содержащая D- и L-изомеры амфетамина (ССА), которые позволяют осуществлять доставку амфетамина «двойным ударом», продлевая таким образом его высвобождение. Новая трансдермальная система МФ представляет собой пластырь, который прикрепляется один раз в день и обеспечивает постоянное поступление препарата, даже в течение 3 часов после его удаления. Формы с длительным высвобождением обеспечивают продолжительность действия 8-12 часов, что позволяет уменьшить количество приемов препарата в день и избежать его использования в школе [12].

Атомоксетин
Атомоксетин (аtomoxetine) – пресинаптический блокатор переноса норадреналина в префронтальной области коры – одобрен в США в декабре 2002 г. в качестве нестимулятора для лечения ГРДВ у детей, подростков и взрослых. В то время как стимуляторы повышают содержание дофамина, что позволяет лучше удерживать внимание, атомоксетин увеличивает содержание норадреналина, помогая тем самым контролировать отвлекаемость, то есть тормозить автоматическое переключение внимания на новые события-стимулы. В исследованиях по сравнению с плацебо атомоксетин показал эффективность в снижении импульсивности, гиперактивности и невнимательности [13-15]. В метаанализе, проведенном в 2006 г., сравнивали атомоксетин с психостимуляторами при лечении ГРДВ в пяти непосредственных (head-to-head) испытаниях. Значимых отличий между атомоксетином и быстро высвобождающимся МФ не было обнаружено в стандартных дозировках по общему показателю оценочной шкалы ГРДВ (ADHD Rating Scale). При приеме МФ OROS продемонстрировано значимое клиническое улучшение на первой и второй неделях, большее количество пациентов отвечали на лечение. 
И атомоксетин, и ССА длительного высвобождения при равной переносимости обеспечивали значимое улучшение по сравнению с начальными проявлениями ГРДВ. Однако показатели оценочной шкалы поведения SKAMP (Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn and Pelham) были значимо лучше на фоне приема ССА длительного высвобождения [16]. Атомоксетин представляет собой альтернативу в терапии ГРДВ и, вероятно, не ассоциируется со злоупотреблением. Однако необходимы дальнейшие длительные исследования безопасности, чтобы выяснить его роль в лечении данного расстройства.

Лиздексамфетамин
В феврале 2007 г. в США для лечения ГРДВ был одобрен лиздексамфетамин (lisdexamfetamine). Он является пролекарством, которое становится терапевтически активным в процессе метаболизма, после перорального приема превращается в L-лизин, встречающуюся в природе незаменимую аминокислоту, и активный D-амфетамин. Лиздексамфетамин разработан с целью обеспечить более длительное и постоянное действие в течение дня, снизить возможное злоупотребление, токсичность при передозировке и количество подделок препарата [17]. Его одобрение было основано на данных второй и третьей фаз клинических испытаний, продемонстрировавших, что по сравнению с плацебо лиздексамфетамин 
в трех доступных дозировках оказывает статистически значимое улучшение симптомов ГРДВ во всех моментах тестирования до 6 часов вечера [18]. Эти данные в последующем были подтверждены расширенными открытыми исследованиями, показавшими, что ежедневное лечение лиздексамфетамином в течение 12 месяцев вызывало улучшение на 60% от первоначальных показателей оценочной шкалы симптомов ГРДВ. У более 95% детей, завершивших 12-месячное лечение, достигнуты значения «лучше» или «намного лучше» по шкале общего клинического впечатления [19].
Превращение лиздексамфетамина в D-амфетамин не связано с уровнем pH желудочно-кишечного тракта и, вероятно, не изменяет времени нормального пассажа. Кроме того, лиздексамфетамин обеспечивает предсказуемое время пика уровня D-амфетамина в плазме. Фармакокинетический анализ данных исследования, в котором изучали лиздексамфетамин, ССА с длительным высвобождением по сравнению с плацебо, показал, что время максимальной концентрации в сыворотке (tmax) для D-амфетамина лиздексамфетамина в дозе 70 мг составляет 4,5-6 часов, тогда как у ССА с длительным высвобождением в дозе 30 мг tmax – 3-12 часов. Коэффициент вариации был равен 15,33% для tmax лиздексамфетамина и 52,77% – для tmax ССА с длительным высвобождением. По своему фармакокинетическому профилю лиздексамфетамину присущи качества химического агента пропрепарата, то есть в нем устранена зависимость дозы от формы [20, 21]. Узкий диапазон tmax в клинической практике может обеспечить более предсказуемое действие. Во время той же второй фазы испытания у пациентов, принимавших ССА с длительным высвобождением, максимальная концентрация D-амфетамина достигалась между 3-12 часами после приема. Натуралистические исследования, вероятно, прояснят эту новую особенность доставки препарата.

Риски терапии
Самыми распространенными краткосрочными побочными эффектами при лечении ГРДВ стимуляторами являются снижение аппетита, нарушения сна и боль в животе. Они обычно умеренны и курабельны, не требуют прекращения лечения [22, 23]. Более тяжелые побочные эффекты (например, тики) встречаются реже и обычно проходят при прекращении, коррекции или изменении терапии [24]. Долговременные побочные эффекты, такие как расстройства вследствие приема психоактивных веществ (РВППАВ), обсуждаются ниже [22, 25-29]. Консультативный комитет по безопасности лекарств и лечению побочных эффектов FDA 6 февраля 2006 г. проголосовал за необходимость указания в черной рамке предупреждения о повышенном сердечно-
сосудистом риске при приеме стимуляторов, особенно у детей и взрослых с кардиомиопатией, аритмиями или структурными аномалиями сердца [30]. Однако польза от лечения ГРДВ имеет тенденцию превышать потенциальный риск, а действительное причинное отношение лечения стимуляторами к кардиологическим проблемам не продемонстрировано.

«Лекарственные каникулы»
На практике пациенты с ГРДВ делают «лекарственные каникулы», будучи уверенными, что это снижает побочное воздействие стимуляторов [31, 32]. Сторонниками этого являются как родители больных, так и клиницисты. В одном из опросов 24% пациентов психиатрической клиники и 17% – первичной помощи делали перерывы в приеме препаратов, в 57% случаев инициаторами этого являлись сами пациенты [32]. Надо отметить, что существуют некоторые данные о том, что «лекарственные каникулы» уменьшают проявления бессонницы и нарушения аппетита без значимого ухудшения симптомов болезни, однако в других исследованиях показана бесполезность перерывов в приеме препаратов [33, 34]. Это подтверждается тем, что нежелательные эффекты самостоятельной отмены лечения случаются в выходные дни, на которые и приходятся «лекарственные каникулы», и не наблюдаются во время учебы, когда прием препаратов сохраняется. Поскольку отсутствует четкое руководство относительно целесообразности «каникул», то решение базируется на степени 
дисфункции, связанной с симптомами ГРДВ.

Влияние терапии на развитие детей
В исследовании мультимодального лечения ГРДВ на третьем году катамнеза сравнивали немедикаментозные методы (пациенты были рандомизированы для поведенческой терапии без приема лекарств) и фармакотерапию (больные не получали стимуляторов в течение 30 дней накануне исследования), которая продолжалась на протяжении трех лет [35]. Полученные данные указывали на значимое снижение темпов роста на фоне приема психостимуляторов, при этом отсутствовали различия в тяжести симптомов ГРДВ и не отличались относительные рост и масса тела в начале исследования. Другие интересные данные по мультимодальному лечению противоречат гипотезе, что дети с ГРДВ отстают в развитии. Дети свободной от стимуляторов подгруппы, которые получали фармакотерапию в возрасте 7-9,9 лет, были выше ростом и имели большую массу тела, чем предполагалось при зачислении их в исследование мультимодального лечения. Дети, проходившие исключительно поведенческую терапию, демонстрировали больший, нежели ожидалось, уровень развития через 3 года по сравнению с контрольной группой. Эти данные интерпретировали как доказательство того, что дети с ГРДВ не столько отстают в развитии, сколько имеют ускоренные его темпы в предподростковом и подростковом возрасте.
В лонгитудинальном исследовании (катамнез до 
5 лет) оценивали долговременное действие психостимуляторов на темпы роста и массу тела у 79 детей с ГРДВ. Ежегодные измерения роста и массы тела были стандартизированы для возраста и пола с использованием 2 000 CDC-карт развития детей в США. Оценки, основанные на статистическом моделировании, указывали, что у детей, получающих МФ 
≥ 1,5 мг/кг/сут, произойдет снижение набора массы тела через год; при дозе МФ ≥ 2,5 мг/кг/сут – через 4 года [36]. В сравнительном исследовании МФ и ССА обнаружена только слабая взаимосвязь между кумулятивной дозой стимуляторов и показателями роста [37]. Прием ССА в большей степени влиял на массу тела, чем МФ, хотя воздействие медикаментов было умеренным и имело ограниченную клиническую значимость. Несмотря на то что формат мультимодального исследования не позволяет сделать определенные выводы о связанном с приемом психостимуляторами снижении роста, на сегодняшний день имеются сведения, подтверждающие этот эффект. Родители больных детей и клиницисты должны взвешивать пользу от лечения и значимость данного побочного воздействия.

Влияние терапии на тикозное расстройство
Взаимоотношения между тикозными расстройствами и ГРДВ являются важными, поскольку тикозное расстройство может обострить эмоциональные, социальные и школьные проблемы, связанные с ГРДВ. Количество клинических испытаний, оценивающих риск возникновения тиков при лечении пациентов с ГРДВ, ограничено. Анализ исследований возникновения тиков, проведенный в 2006 г., не обнаружил повышенного риска, хотя у небольшого числа пациентов отмечалась временная связь между лечением психостимуляторами и началом тиков [38]. Были проанализированы 22 исследования, в которых рассматривалась возможная взаимосвязь между приемом стимуляторов при ГРДВ и началом тиков или их ухудшением у пациентов с синдромом Туретта. Комбинированные данные этих исследований не показали значимого увеличения тиков на фоне терапии у пациентов, имевших их ранее, по сравнению с контрольной группой, хотя у отдельных пациентов ухудшение наблюдалось [39]. Стимуляторы несут опасность обострения моторных, голосовых тиков и синдрома Туретта. Следовательно, клинические оценки тиков и синдрома Туретта у детей и их семей должны быть приняты во внимание при использовании данных препаратов.

Влияние на РВППАВ
Диагноз ГРДВ является фактором риска для начала курения сигарет и РВППАВ. Мониторинг курения и РВППАВ должен быть стандартным при лечении [27]. Риск развития РВППАВ на протяжении жизни у взрослых с ГРДВ в два раза выше, чем без него. ГРДВ ассоциируется с большей тяжестью РВППАВ, если оно возникает [40, 41]. У лиц с ГРДВ также отмечается большее пристрастие к курению, нежели при отсутствии ГРДВ [42]. Хотя риск в последующем РВППАВ у детей и подростков с ГРДВ выше, лечение стимуляторами приводит к его снижению в дальнейшем. Согласно результатам метаанализа, фармакотерапия стимуляторами у детей с ГРДВ является 
протективным фактором (в 1,9 раза) для РВППАВ во взрослом возрасте [26]. Это подтверждают данные отдельных исследований, не обнаруживших неоспоримых доказательств того, что лечение стимуляторами детей с ГРДВ ведет к увеличению риска экспериментирования, употребления, злоупотребления или зависимости во взрослом возрасте [43-45].

Правила «объезда»
Дорога к успешному лечению не всегда является гладкой. FDA недавно опубликовала рекомендацию для общественного здравоохранения, касающуюся развития суицидальных намерений у пациентов, принимающих атомоксетин, и добавила это предупреждение в инструкцию по применению препарата [46, 47]. FDA настаивает, чтобы в инструкции всех лекарств, одобренных для лечения ГРДВ, включалась информация о потенциальном сердечно-сосудистом риске и побочных психиатрических симптомах [48]. В обзоре сообщений о серьезных сердечно-сосудистых побочных явлениях у пациентов, которые принимают стандартные дозы используемых для лечения ГРДВ препаратов, обнаружены случаи внезапной смерти больных с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца. Также выявлен несколько повышенный риск (приблизительно 1 к 1000) психических побочных явлений, таких как слышание голосов. Руководство, адресованное пациентам, семьям и специалистам, вскоре будет включено в пакет, распространяемый при всех назначениях по поводу ГРДВ [49].
В связи с возможностью злоупотребления некоторыми препаратами, предназначенными для лечения ГРДВ, ожидаются регуляторные меры FDA и Агентства по контролю за наркотиками. По мере успехов науки в лечении ГРДВ такие инновации, как сопровождающее каждое назначение руководство относительно риска, связанного с приемом препаратов для лечения ГРДВ, и профилактика потенциальных проблем придадут уверенности в безопасности пациентам, их семьям и медицинским работникам.

Предстоящий путь
Название ГРДВ претерпело множество изменений. От гиперкинеза до гиперкинетического импульсивного расстройства, от минимальной дисфункции мозга до расстройства в виде дефицита внимания – номенклатура менялась, но суть данного расстройства, влекущего за собой дистресс для пациентов и их семей, оставалась неизменной. Генетическая и внешняя уязвимость порождают отличия в функционировании мозга, которыми сопровождаются поведенческие и когнитивные симптомы, связанные с ГРДВ [2]. ГРДВ в целом является хроническим заболеванием. Несмотря на большое число эффективных, безопасных и приемлемых для пациентов медикаментов, показанных для лечения ГРДВ, менее 
50% детей с данным расстройством проходят лечение, 50% из них получают долговременную терапию [50]. 
ГРДВ зачастую воспринимается как расстройство, которое разрешается в подростковом или взрослом возрасте, однако это далеко не всегда соответствует действительности [2]. У взрослых с ГРДВ (4,4% взрослого населения США) ниже социально-экономическое положение, уровень профессиональной занятости, они чаще меняют работу, имеют в ней больше трудностей и чаще расторгают браки [51, 52]. Эти данные поддерживают необходимость длительного лечения ГРДВ. 

Распространенное поведение и проблемы, связанные с ГРДВ у взрослых
Хронические опоздания и забывчивость
Тревога
Низкая самооценка
Проблемы с трудоустройством
Трудности в контролировании гнева
Импульсивность
Злоупотребление наркотиками или зависимость
Неорганизованность (трудности в организации 
и концентрации при выполнении заданий)
Низкая толерантность к фрустрации
Хроническая скука
Трудности в сосредоточении при чтении
Перепады настроения
Депрессия
Проблемы во взаимоотношениях

Нарушение функционирования катехоламинергических, в первую очередь дофаминергических и 
норадренергических трансмиттеров, связано с симптомами ГРДВ, на которые можно повлиять медикаментозно [53, 54]. Стимуляторы являются препаратами первой линии в фармакотерапии ГРДВ у детей и подростков и защищают от развития РВППАВ во взрослом возрасте [9-11]. Атомоксетин представляет другую альтернативу в лечении, хотя еще не продемонстрирован его протективный эффект для РВППАВ [16]. Формы с длительным действием позволяют гибко дозировать препарат, снижают вероятность злоупотребления и повышают приверженность лечению [5, 9]. 
Последняя стадия разработки новых препаратов для ГРДВ новейших классов, таких как ABT-089 
(парциальный агонист никотиновых рецепторов и длительно высвобождающийся агонист α2-адренорецепторов – гуанфоцин), вселяет надежду на дальнейшее улучшение лечения [55]. Знание этих и других новых доступных препаратов для лечения ГРДВ позволит клиницистам успешно лечить расстройство (таблице). С новыми лекарственными формами, которые подкреплены данными научных исследований, касающихся патофизиологии ГРДВ, более эффективное ослабление симптомов становится реальным. Конечно же необходимы дальнейшие исследования и разработка подходов к лечению ГРДВ у подростков, вступающих во взрослую жизнь, в равной степени, как и уточнение взаимоотношения между ГРДВ и сопутствующими расстройствами (РВППАВ, биполярное расстройство). Дальнейшее понимание сочетанной поведенческой, когнитивно-поведенческой и медикаментозной терапии, вероятно, станет необходимым для клинической практики. 


Литература
1. Bloom B., Dey A.N., Freeman G. Summary health statistics for U.S. children: National Health Interview Survey, 2005. – Vital Health Stat 10. – 2006. – Vol. 10. – P. 1-84. 
2. Biederman J., Wilens T.E., Spencer T.J. et al. Diagnosis and treatment of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder // CNS Spectr. – 2007. – Vol. 12. – P. 1-15. 
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed, Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Association. – 2000. – P. 85-93. 
4. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline: diagnosis and evaluation of the child with attention-deficit/hyperactivity 
disorder // Pediatrics. – 2000. – Vol. 105. – P. 1158-1170. 
5. Pliszka S.R. For the AACAP Work Group on Quality Issues. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. – 2007. – Vol. 46. – P. 894-921. 
6. Katusic S.K., Barbaresi W.J., Colligan R.C. et al. Case definition in epidemiologic studies of AD/HD // Ann Epidemiol. – 2005. – 
Vol. 15. – P. 430-437. 
7. Ray G.T., Levine P., Croen L.A. et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder in children: excess costs before and after initial diagnosis and treatment cost differences by ethnicity // Arch Pediatr Adolesc Med. – 2006. – Vol. 160. – P. 1063-1069. 
8. Wolraich M.L. Attention-deficit hyperactivity disorder // Semin Pediatr Neurol. – 2006. – Vol. 13. – P. 279-285. 
9. Pliszka S.R., Greenhill L.L., Crismon M.L. et al. The Texas Children's Medication Algorithm Project: report of the Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Childhood: attention-deficit/hyperactivity disorder // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. – 2001. – Vol. 9. – P. 908-919. 
10. Rappley M.D. ADHD // N Engl J Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 165-173. 
11. MTA Cooperative Group. A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder // Arch Gen Psychiatry. – 1999. – Vol. 56. – P. 1073-1086. 
12. Wolraich M.L., Wibbelsman C.J., Brown T.E. et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder among adolescents: a review of the diagnosis, treatment, and clinical implications // Pediatrics. – 2005. – 
Vol. 115. – P. 1734-1746. 
13. Michelson D., Faries D., Wernicke J. et al. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder // Pediatrics. – 2001. – Vol. 108. – P. 1-9. 
14. Michelson D., Adler L., Spencer T. et al. Atomoxetine in adults with ADHD: two randomized, placebo-controlled studies // Biol Psychiatry. – 2003. – Vol. 53. – P. 112-120. 
15. Michelson D., Allen A.J, Busner J. et al. Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study // Am J Psychiatry. – 2002. – Vol. 159. – P. 1896-1901. 
16. Gibson A.P., Bettinger T.L., Patel N.C. et al. Atomoxetine versus stimulants for treatment of attention deficit/hyperactivity disorder // Ann Pharmacother. – 2006. – Vol. 40. – P. 1134-1142. 
17. Findling R.L. Prodrugs for ADHD hold promise [guest editorial] // Clinical Psychiatry News. – 2006. – Vol. 34. – P. 17. 
18. Biederman J., Krishnan S., Zhang Y. et al. Efficacy and tolerability of lisdexamfetamine dimesylate (NRP-104) in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a phase III, multicenter, randomized, double-blind, forced-dose, parallel-group study // Clin Ther. – 2007. – Vol. 29. – P. 450-463. 

Полный список литературы, включающий 65 пунктов, находится в редакции.

Выражаем благодарность автору статьи за разрешение на ее перевод и публикацию.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2008 Рік

Зміст випуску 5 (10), 2008

Зміст випуску 4 (9), 2008

  1. Э. Рочестер, Р. Банарси, Д. Угрин

Зміст випуску 3 (8), 2008

Зміст випуску 2 (7), 2008

Зміст випуску 1 (6), 2008

Випуски поточного року

Зміст випуску 1, 2024

  1. І. М. Карабань, І. Б. Пепеніна, Н. В. Карасевич, М. А. Ходаковська, Н. О. Мельник, С.А. Крижановський

  2. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравіцька

  3. Л. М. Єна, О. Г. Гаркавенко,