Эффективность, переносимость и фармакокинетические свойства окскарбазепина у пациентов с эпилепсией

Эпилепсия – одно из самых распространенных заболеваний нервной системы. Частота встречаемости эпилепсии составляет в среднем 5-10%. Одним из наиболее часто применяемых в эпилептологии препаратов для лечения данной патологии является карбамазепин, однако при длительном его приеме проявляется ряд побочных эффектов. В 60-х гг. был синтезирован модифицированный аналог карбамазепина окскарбазепин, обладающий более низким уровнем нежелательных реакций и частично иным спектром эффективности. В настоящее время окскарбазепин прошел все клинические испытания и рекомендован к применению в качестве монотерапии при эпилепсии. D.W. Kim et al. в статье «Efficacy, tolerability, and pharmacokinetics of oxcarbazepine oral loading in patients with epilepsy», опубликованной в журнале Epilepsia (2012; 53 (1): е9-е12), привели результаты исследования вопросов эффективности, переносимости и фармакокинетических свойств данного препарата.

Неблагоприятные последствия, связанные с приемом противоэпилептических препаратов (ПЭП), можно минимизировать, начиная лечение препаратом с низкой, обычно неадекватной, терапевтической дозы, с постепенным ежедневным ее повышением (Ferrendelli, 2001; Park & Kwon, 2008). Медленное титрование может быть неэффективным, если эпилептические приступы возникают часто, и, соответственно, требуется более быстрый контроль над ними. Таким образом, быстрое назначение ПЭП может оказаться неотъемлемым этапом в лечении больных эпилепсией. Для достижения быстрого терапевтического эффекта ранее рассматривалось несколько пероральных форм ПЭП. Применение карбамазепина контролируемого высвобождения (CR) оказалось одним из наиболее эффективных методов для быстрого достижения терапевтической концентрации препарата в крови (Van Der Meyden et al., 1994; Kim et al., 2000).
Окскарбазепин – 10-кетоаналог карбамазепина, а его противоэпилептические свойства, спектр активности и эффективность сопоставимы с таковыми карбамазепина. Однако есть различия в метаболизме, состоящие в том, что окскарбазепин быстро метаболизируется в 10,11-дигидро-10-гидрокси-карбамазепин (моногидроксипроизводное [МГП]), который является главным фармакологически активным метаболитом, тогда как карбамазепин изначально метаболизируется в карбамазепин-10,11-эпоксид, обладающий одинаковой эффективностью с исходным лекарственным средством. Побочные эффекты, ассоциированные с окскарбазепином, менее серьезные и менее частые, чем при применении карбамазепина, то есть эпоксид метаболита, вероятно, способствует худшей переносимости. Кроме того, риск развития аллергических реакций на коже во время терапии ниже при использовании окскарбазепина по сравнению с карбамазепином (Dam et al., 1989; Arif et al., 2007).
В ходе исследования было выдвинуто предположение, что пероральный прием окскарбазепина может быть эффективным без возникновения серьезных побочных реакций. Цель этой работы состояла в изучении эффективности и переносимости перорального применения окскарбазепина, а также определении основных фармакокинетических свойств окскарбазепина и МГП.

Материалы и методы исследования
В исследовании принимали участие взрослые пациенты с эпилепсией, соответствовавшие критериям включения. В исследование вошли пациенты с эпилептическими приступами, которые нуждались в быстром повышении уровня ПЭП в плазме крови, или после длительного прекращения приема ПЭП. Больные, которые принимали несколько ПЭП (окскарбазепин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или вальпроевую кислоту) за три дня до включения в испытание, были исключены в связи с вероятностью лекарственного взаимодействия. Доза окскарбазепина составила 30 мг/кг перорально (в форме таблетки), после того как были рассмотрены данные предыдущих испытаний карбамазепина CR, где препарат применялся в дозе 20 мг/кг и коэффициент конвертации для карбамазепина и окскарбазепина составил 1 : 1,5 (Schmidt & Elger, 2004).
Пациентов оценивали на наличие побочных эффектов спустя 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16 и 24 часа после начала применения препарата. Также было проведено неврологическое обследование и собраны образцы крови для определения уровня окскарбазепина и МГП в плазме. Действие окскарбазепина началось спустя 24 часа после перорального применения. Все пациенты в течение 2 недель после приема окскарбазепина были опрошены по поводу переносимости препарата и развития отсроченных побочных эффектов.
Для определения уровня окскарбазепина и МГП использовали депротеинизацию и метод жидкостной тандемной хромато-масс-спектрометрии (LC-MS/MS). Так, 0,1 мл смешали с 0,9 мл ацетонитрила, который содержал тразодон (внутренний стандарт). После центрифугирования 15 000 г (14 000 об./мин) в течение 5 минут для концентраций окскарбазепина и МГП было проанализировано 4 ?л надосадочной жидкости, разделение проводилось на колонке Luna C18 (5 ?м, 50 х 2,00 мм; Phenomenex, Torrance, CA, USA) в градиенте плотности с учетом подвижной фазы A (10 мМ ацетата аммония, 0,1% муравьиной кислоты) и подвижной фазы B (ацетонитрил). Ионизация анализируемых веществ была выполнена с помощью турбоэлектрического ионизатора (TIS), с применением следующих параметров настройки: напряжение электростатического распыления (5000 V), исходная температура TIS (600 °C), защищающий поток газа (20 psi), диссоциация молекул газа при столкновении (6 psi), газ с помощью распылителя (GS1) и TIS (GS2) (50 и 50 psi соответственно), удельная разрешающая способность для Q1 и Q3. В этих условиях мониторинг множественных реакций величин эквивалентной массы был 253,0 > 236,1 для окскарбазепина, 255,1 > 194,2 для МГП и 372,3 > 176,2 для тразодона (внутренний стандарт). Линейный диапазон значений: от 0,05 до 5,0 мг/л для окскарбазепина и от 1,5 до 10 мг/л для МГП.

Результаты исследования и их обсуждение
В исследование включены 40 пациентов (16 женщин) в возрасте от 16 до 77 лет (средний возраст – 38,3 года). Решение о применении окскарбазепина принято после временного прекращения приема ПЭП для выполнения видео-электроэнцефалографического мониторинга у 25 пациентов, предоперационной диагностической оценки у 9 больных и быстрого контроля над приступами у 6 пациентов. У последних наблюдалось возникновение приступов в связи с недостаточной приверженностью лечению. Средняя доза окскарбазепина составила 1,935 мг (диапазон – 1350-2700 мг). Большинство побочных эффектов отмечались вскоре после перорального применения препарата и не коррелировались с концентрацией окскарбазепина или МГП в плазме крови (таблица). Неврологические симптомы возникли в течение 24 часов у всех пациентов, и ни один из них не отказался принимать препарат в назначенной дозе. На протяжении первых 24 часов аллергические реакции на коже не наблюдались. Однако у одного больного 2 дня спустя имела место макулопапулезная сыпь, вследствие чего окскарбазепин был отменен, еще 2 пациента жаловались на внезапный зуд, который исчез без прекращения приема окскарбазепина.

okskarbazepin11.jpg
Для анализа уровня окскарбазепина и МГП в плазме крови взяты 305 из 320 образцов (95,3%), 15 образцов не проанализированы в связи с неудачными попытками (9 случаев), несоответствующими объемами проб (3 случая) и отказом пациентов (3 случая). После перорального применения окскарбазепина средняя максимальная температура (Tmax) составила 2 часа (диапазон – 1,8-9,3 часа), тогда как уровень МГП в плазме крови повышался более медленно, средняя Tmax – 6 часов (диапазон – 2,0-25,5 часа). Для оценки эффективности приема окскарбазепина перорально был взят ранее предложенный целевой уровень для МГП 1235 мг/л (Johannessen et al., 2003). Приблизительно две трети пациентов (24 из 38) достигли целевого уровня МГП спустя 2 часа после применения препарата, и у всех 40 больных данный показатель держался в течение 16 часов после приема.
Кривые зависимости концентрация – время представлены на рисунке. Средняя максимальная концентрация (Cmax) окскарбазепина и МГП в плазме крови составила 6,89 и 26,83 мг/л в течение 2 и 6 часов соответственно, средний период полувыведения после перорального приема окскарбазепина – 13,2 и 18,7 часа. Площадь под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения (AUC0-24) для окскарбазепина и МГП составила 30,91 и 473,00 ?г/мл/ч соответственно.

okskarbazepin22.jpg
Ежедневную дозу карбамазепина и окскарбазепина повышали постепенно, больше опасаясь проблем с переносимостью, чем с безопасностью. Аллергические реакции могут ассоциироваться с быстрым титрованием и высокой начальной дозой карбамазепина или окскарбазепина (Buggy et al., 2010); развитие серьезных дерматологических заболеваний может быть обусловлено генетической чувствительностью к препаратам, хотя, как правило, это не связано с дозой (Cramer et al., 2010; Hung et al., 2010).
Хорошая переносимость перорального приема окскарбазепина в данном исследовании сопоставима с таковой карбамазепина CR (Van Der Meyden et al., 1994; Kim et al., 2000). Частично это можно объяснить отсутствием эпоксида метаболита, а также эффектом, ограничивающим интенсивность процесса образования активного метаболита (МГП) окскарбазепина.
В одном сообщении о случайной передозировке окскарбазепина пиковая концентрация МГП была меньше, чем дважды максимальные рекомендуемые уровни. Ограничение во времени при образовании МГП связано с относительно небольшим количеством нежелательных явлений (van Opstal et al., 2004).
В исследовании есть несколько ограничений. Во-первых, у некоторых пациентов, соответствовавших критериям включения в наблюдение, отмечались постиктальный период, нарушения сна или ослабленное общее состояние. Вероятность того, что они сообщат о возникновении побочных эффектов при пероральном приеме окскарбазепина, невысока. Во-вторых, возможные лекарственные взаимодействия не рассматривались, хотя некоторые больные принимали другие ПЭП за 3 дня до включения в исследование, и эффекты определенных ПЭП с более продолжительным периодом полувыведения могут длиться более 3 дней. Наконец, не оценивались изменения уровня электролитов и их влияние на переносимость окскарбазепина, хотя применение окскарбазепина в высокой дозе может вызвать симптоматическую гипонатриемию (Dong et al., 2005). Несмотря на эти ограничения, можно сделать вывод: в ходе исследования получены доказательства надежности и эффективности перорального приема окскарбазепина в качестве терапии выбора у пациентов, которые нуждались в быстром достижении терапевтического эффекта ПЭП.

Подготовила Ирина Сидоренко
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип