Диагностика синдрома Ретта у пациента мужского пола

haritonovn1.jpg
Рубрику ведет:

Владимир Игоревич Харитонов – заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA)

Адрес для корреспонденции:

Синдром Ретта (RTT) – заболевание, относящееся к группе болезней развития, впервые описано А. Реттом в 1966 г. Впоследствии этот синдром был детально изучен Б. Хагбергом в 1983 г. RTT – единственное состояние из группы болезней развития с доказанным генетическим происхождением. Чаще всего причиной RTT является мутация гена, кодирующего метил-СрG-связывающий белок 2?(МеСР2) и локализованного на Х-хромосоме (80-85% случаев) [1].
У 10% пациентов синдром вызывается мутацией генов CDKL5 и FOXG1. Частота заболевания для лиц женского пола составляет 1?:?10 000 [1]. Также описано 60 случаев возникновения данного заболевания у мальчиков. Несмотря на то, что этот синдром является в первую очередь клиническим, на сегодняшний день для подтверждения диагноза одних клинических проявлений недостаточно, необходимо выявление генного дефекта.
Ген МеСР2 расположен на Х-хромосоме и кодирует продукцию белка МеСР2, необходимого для нормального эмбрионального развития. Недостаточное функционирование данного белка вследствие мутации гена позволяет другим генам проявлять свои качества без какой-либо организации, что приводит к нарушению созревания головного мозга, снижению роста объема полушарий и ствола головного мозга, разобщению их работы. Поскольку у женщин имеется две Х-хромосомы, женские эмбрионы с RTT зачастую доживают до момента рождения, а эмбрионы мужского пола в большинстве случаев умирают внутриутробно.

Критерии диагностики
В 1988 г. Всемирная ассоциация по изучению синдрома Ретта сформулировала обязательные, дополнительные и исключающие диагностические критерии для верификации диагноза [2].
Обязательные критерии включают:
• нормальное развитие в пре- и перинатальный период до начала заболевания;
• нормальное психомоторное развитие до возраста 6 месяцев либо его задержка с рождения;
• окружность головы при рождении в пределах нормы;
• уменьшение темпов роста головы в период от 5 месяцев до 4 лет;
• потеря приобретенных навыков целенаправленных движений рук в период от 6 до 18 месяцев жизни, связанная с коммуникативными дисфункциями и социальной изоляцией;
• стереотипные движения рук в виде мытья рук, потирания, похлопывания, постукивания, сжимания, заламывания, сосания пальцев, возникшие после утраты целенаправленных движений;
• развитие тяжело поврежденной экспрессивной и рецептивной речи, наличие очевидного психомоторного регресса;
• появление признаков апраксии и атаксии между 1-4-м годами жизни;
• установление предположительного диагноза в возрасте 2-5 лет.
К дополнительным критериям относятся:
• расстройства дыхания во время бодрствования (гипервентиляция, апноэ, глотание воздуха);
• бруксизм;
• нарушение паттерна сна (с раннего детства);
• нарушение мышечного тонуса (спастичность, часто сочетающаяся с дистонией и атрофией мышц);
• периферические вазомоторные расстройства;
• сколиоз/кифоз позвоночника;
• задержка соматического роста;
• маленькие холодные кисти и стопы;
• периоды вскрикивания/смеха, не соответствующие ситуации;
Исключающие критерии таковы:
• внутриутробная задержка роста;
• органомегалия или другие признаки болезней накопления;
• ретинопатия или атрофия дисков зрительных нервов;
• микроцефалия при рождении;
• перинатально приобретенное повреждение мозга;
• наличие идентифицированного метаболического или другого прогрессирующего неврологического заболевания;
• приобретенные неврологические нарушения в результате перенесенной тяжелой инфекции или черепно-мозговой травмы;
Случаи заболевания, удовлетворяющие всем обязательным критериям, были названы классическими. Дополнительные критерии обычно наблюдаются у больных RTT, но ни один из них не представляется обязательным для постановки диагноза. Из исключающих критериев достаточно одного, чтобы диагноз RTT не был подтвержден. В последние годы описаны несколько атипичных случаев RTT, которые характеризуются неполным соответствием всем обязательным критериям. Тем не менее, вклад атипичных форм в общую эпидемиологическую картину RTT составляет 11%. Среди наиболее частых атипичных вариантов RTT превалирует вариант с сохранной речью (вариант Заппела).

Клинические стадии RTT
Клинические стадии синдрома представлены ниже [3].
1. Стагнация. Встречается в период 6-18 месяцев от рождения. На этой стадии могут появляться первые признаки заболевания: исчезновение интереса к игрушкам, ребенок становится спокойным и безучастным. Развитие двигательных навыков и рост окружности головы может замедлиться, возникает гипотония мышц.
2. Ухудшение. Наблюдается в возрасте от 1 до 4 лет. На этом этапе происходят наибольшие изменения, зачастую быстрые, хотя они также могут быть постепенными. Возникают отсутствие интереса к социальному взаимодействию и развитию навыков общения, раздражительность, повторяющиеся движения рук, утрачиваются навыки целенаправленной деятельности руками, задерживается рост окружности головы. Могут возникнуть проблемы с дыханием, судороги, бессонница, приступы беспокойства, преходящий страбизм.
3. Плато. Период развития – от 2 до 10 лет. На этом этапе быстрая регрессия, наблюдаемая на втором этапе, замедляется. Возможно появление улучшений поведения, в частности, в виде снижения раздражительности. Дети становятся более активными и коммуникативными. Двигательные нарушения продолжают прогрессивно ухудшаться, плохо прибавляется вес.
4. Завершающая стадия. Отмечается в возрасте 10 лет и старше (может возникнуть в период от 5 до 25 лет). Характеризуется потерей подвижности. Способность ходить утрачивается (если она была приобретена). Появляются скованность в движениях, искривление позвоночника. Коммуникативные и когнитивные возможности, как правило, не уменьшаются. Стереотипии становятся реже. Нейрофизиологическое обследование в типичных случаях выявляет замедление фоновой биоэлектрической активности, наличие центральных спайков, а также редукцию «веретен сна». Нейровизуализация показывает снижение объема вещества головного мозга (атрофии), как белого, так и серого, преимущественно в лобных долях.
Впоследствии у больных развиваются остеопороз, частые переломы, незначительный дисморфизм (лицо может приобрести характерный вид с широко посаженными глазами, маленьким подбородком и иногда широкой и выступающей переносицей). Женщины с RTT фертильны и рожают без особых трудностей. Продолжительность жизни зависит от типа мутации МеСР2. Самая летальная мутация локализована в зоне R270X; 78% людей с таковой живут более 25 лет. Летальные исходы в ряде случаев обусловлены эпилепсией, эпизодами внезапной смерти, в основном по причине вегетативной дисрегуляции.

Клинический случай
Родители мальчика, возраст которого 3 года и 2 месяца, обратились в отделение № 11 Киевской городской психоневрологической больницы № 1 с жалобами на отсутствие речи у ребенка, снижение интеллекта, частые стереотипные движения (облизывает руки), бруксизм, шаткость при ходьбе, сходящееся косоглазие, приступы гипервентиляции, эпилептические приступы.

Анамнез жизни
Ребенок от второй беременности, вторых родов (1-я беременность закончилась рождением мальчика, которому сейчас 6 лет, он здоров). Данная беременность протекала нормально (случай острого панкреатита на сроке 3 недель). Роды прошли без осложнений на 38-й неделе беременности. Вес ребенка при рождении составил 3000 г, рост – 49 см, окружность головы неизвестна, поскольку не указана в медицинской документации. Оценка по шкале Апгар – 8-8 баллов. Домой выписан на третьи сутки с диагнозом «здоров».

Анамнез заболевания
До 8 месяцев мальчик развивался нормально. В возрасте 8 месяцев, после перенесенного двухстороннего перфоративного отита, начал терять приобретенные навыки (со слов матери перестал играть в ладушки, махать рукой на прощанье). С 8 месяцев до 1 года и 3 месяцев постепенно терял речь (со слов матери в 8 месяцев говорил «дай», «ма», «па»), исчезли целенаправленные движения рук. В возрасте 2 лет и 2 месяцев после прохождения курса лечения цереброкурином появились эпилептические приступы по типу простых и сложных парциальных (дрожание рук, замирания, падения). В 2 года и 2 месяца появились стереотипии в виде облизывания рук.

Соматоневрологический статус
Во время осмотра в отделении у ребенка отмечены сходящееся альтернирующее косоглазие, статическая и динамическая атаксия, системное недоразвитие речи, бруксизм, частые стереотипии в виде облизывания рук, приступы гипервентиляции.
Данные инструментальных и лабораторных результатов обследования следующие.
1. Измерение окружности головы и составление кривой прироста выявили устойчивую тенденцию к снижению прироста (рис. 1).

diagnostikasindromaretta1.jpg

2. ЭЭГ: наличие спайков и пик-волновых комплексов в правой центральной области (рис. 2).

diagnostikasindromaretta2.jpg

3. МРТ головного мозга: легкая внутренняя и умеренно выраженная наружная гидроцефалия (рис. 3).

diagnostikasindromaretta3.jpg

4. Анализ крови на наличие свободных аминокислот: отрицательный.
5. Биохимический анализ крови (трансаминазы, триглицериды, мочевина, мочевая кислота, холестерол, креатинин, креатининкиназа, общий белок, альбумин): норма.
6. Кариотип ребенка – 46, XY.
7. SSCP-анализ (анализ одноцепочечного конформационного полиморфизма) кодирующей последовательности гена МеСР2, секвенсирование 3-го и 4-го экзона гена МеСР2: определена миссенс-мутация в 4-м экзоне гена МеСР2:с.398 G->T, p.R133L.
Таким образом, учитывая наличие у ребенка всех основных критериев диагностики данного синдрома (данные окружности головы при рождении отсутствуют, но учитывая то, что в возрасте одного месяца этот показатель был в пределах нормы и был близок к среднему значению, можно предположить, что окружность головы при рождении была нормальной), симптомов из группы дополнительных критериев (бруксизм, периоды гипервентиляции), отсутствие органических изменений на МРТ, а также выявление мутации гена МеСР2 дают возможность диагностировать у ребенка RTT.

Обсуждение
Синдром Ретта у мальчика – крайне редкое состояние. Еще совсем недавно специалисты считали, что RTT у мальчиков невозможен (если ген MeCP2 на Х-хромосоме мутировал, это чаще всего кончается смертью эмбриона: мутация делает его нежизнеспособным), разве что только в виде синдрома Клайнфельтера – состояния, где Х-хромосома у мужчин дублирована. Данный случай – еще более редкий, поскольку является следствием мутации гена МеСР2 без дупликации Х-хромосомы. Доктор С. Бадден в статье описала случай RTT у мальчика с подтвержденной мутацией и нормальным карио­типом [4]. Данный случай показал относительно мягкое течение заболевания с продолжительностью жизни ребенка более 10 лет (момент написания статьи). Кроме вышеприведенного исследования, ранее были опубликованы два исследования, которые показали большой разброс в клинической презентации данного синдрома от взрослых мужчин с умственной отсталостью до катастрофической энцефалопатии с фатальным исходом в неонатальный период [5, 6]. Таким образом, описание данного случая должно усилить настороженность клиницистов в плане возможного выявления RTT у мальчиков.

Литература
1. www.en.wikipedia.org
2. www.rettsearch.org
3. www.rettsyndrome.org
4. Budde S.S., Dorsey H.C., Steiner R.D. et al. Clinical pr ofile of a male with Rett syndrome // Brain & Development. – 2005. – 27. – S69-S71.
5. Moog U., Smeets E.E., vanRoozendaal K.E., Schoenmakers S., Herbergs J., Schoonbrood-Lenssen A.M. et al. Neurodevelopmental disorders in males related to the gene causing Rett syndrome in females (MECP-2) // Eur J Paediatr Neurol. – 2003. – 7. – Р. 5-12.
6. Zeev B.B., Yaron Y., Schanen N.C. et al. Rett syndrome: clinical manifestations in males with MECP2 mutations // J Child Neurol. – 2002. – 17. – P. 20-24.
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип