Разделы: Обзор |

Мелоксикам: клиническая эффективность и безопасность

Болевой синдром является весьма распространенным проявлением при заболеваниях опорно-двигательного аппарата. В различные периоды жизни боль, связанная с поражением компонентов опорно-двигательного аппарата, встречается у 20-45% населения земного шара – чаще у женщин, чем у мужчин, и в старших возрастных группах (Насонов, 2002). Болевой синдром негативно влияет на качество жизни пациента и приводит к значительным социально-экономическим потерям, поэтому лечение данного патологического состояния является весьма актуальным вопросом.
На сегодняшний день центральное место в лечении болевого синдрома занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В ревматологии НПВП являются основными симптом-модифицирующими средствами для краткосрочной и длительной терапии множества заболеваний, а также препаратами выбора для стартовой терапии артритов различного происхождения. Однако повышенный риск возникновения побочных эффектов при приеме НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы, печени и почек ограничивает их использование. Большинство нежелательных явлений, описанных при приеме НПВП, дозозависимы и связаны, преимущественно, с блокадой циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1), тогда как терапевтическое действие обусловлено в основном угнетением активности ЦОГ-2. Поэтому важным событием стало создание селективные ингибиторов ЦОГ-2, для которых характерен улучшенный профиль безопасности и переносимости.
Одним из наиболее изученных представителей селективных ингибиторов ЦОГ-2 НПВП является мелоксикам. Мелоксикам – производное оксикамовой кислоты, он имеет большой период полувыведения: максимальная концентрация в плазме после приема 15 мг препарата достигается через 7 часов, время полувыведения составляет 20-24 часа, поэтому его назначают один раз в день в дозе 7,5 или 15 мг, что удобно для пациента. Мелоксикам структурно отличается от других ингибиторов ЦОГ-2 тем, что связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а не с боковой. Еще одной важной особенностью является его способность связываться с белками плазмы (99,5%) и легко проникать в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 45-57% от таковой в плазме. Мелоксикам в организме не вступает во взаимодействие с цитостатиками, сердечными гликозидами, диуретиками и другими препаратами, что имеет большое значение для безопасной терапии лиц с сопутствующими заболеваниями. Эффективность и безопасность мелоксикама была изучена в ряде крупных сравнительных клинических исследований при остеоартрозе, ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите.

Остеоартрит
Остеоартрит является хроническим прогрессирующим заболеванием суставов неизвестной этиологии, характеризующимся дегенеративными изменениями хрящей и пролиферацией костей, к клиническим признакам которого относятся боль (как при движении, так и в покое), ограничение подвижности, отек и частичная или полная потеря функциональной способности пораженного сустава (-ов). При лечении артрита НПВП используют главным образом для снижения боли.
Эффективность мелоксикама у больных остеоартрозом изучена в исследованиях MELISSA (Meloхicam Large Scale International Study Safety Assessment) и SELECT (Safety and Efficacy Large scale Evaluation of COХ inhibiting Therapies), в которых терапевтическая активность мелоксикама (7,5 мг/сут) сравнивалась с диклофенаком (100 мг/сут) или пироксикамом (20 мг/сут). Мелоксикам по своей клинической эффективности оказался эквивалентен диклофенаку и пироксикаму по анальгетическому действию и улучшению состояния пациентов, но превосходил их по переносимости.
На ежегодном Европейском конгрессе ревматологов в Праге (EULAR, 2001) были представлены результаты уникального рандомизированного исследования Improve, в котором оценивался «терапевтический успех» мелоксикама при остеоартрозе. Для определения терапевтической эффективности были приняты следующие параметры (конечная точка): завершение исследования без перехода на прием другого НПВП или завершение исследования и отсутствие необходимости принимать НПВП. Согласно полученным результатам, «терапевтичекский успех» мелоксикама наблюдался в 66,8% случаев по сравнению с 45% больных, принимавших другие препараты (p < 0,0005). Пациенты группы мелоксикама были в значительно большей степени удовлетворены результатами лечения. Кроме того, больные при приеме мелоксикама в два раза реже прекращали терапию по сравнению с теми, кому были назначены другие НПВП, что позволяет предположить, что мелоксикам обладает лучшим профилем переносимости и минимальным количес­твом нежелательных эффектов.
Еще в одном клиническом испытании при участии 229 больных остеоартрозом поясничного отдела позвоночника сравнивали эффективность применения диклофенака (100 мг/сут в форме таблеток с замедленным высвобождением) и мелоксикама (7,5 мг/сут). Полученные результаты свидетельствуют об одинаковой эффективности этих средств в устранении боли, однако при приеме мелоксикама отмечена лучшая переносимость. Частота побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта, а также отказов от лечения при назначении мелоксикама была существенно ниже (Valat et al., 2001).

Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит – хроническое аутоиммунное системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного прогрессирующего полиартрита. Заболевание поражает 0,5-1% населения. Точная причина развития ревматоидного артрита неизвестна.
В ряде исследований продемонстрировано, что у больных ревматоидным артритом мелоксикам не менее эффективен, чем диклофенак, пироксикам и напроксен (Wojtulewsky et al. 1996; Huskinsson et al. 1996). В двойном слепом сравнительном испытании мелоксикама и напроксена эффективность обоих препаратов была примерно одинакова, однако мелоксикам обладал лучшей переносимостью в отношении ЖКТ и почек (Wojtulewsky et al. 1996). В работе E.C. Huskinsson et al. показано, что при лечении 357 лиц с ревматоидным артритом мелоксикамом в дозе 15 мг/сут после 18 месяцев наблюдения общий показатель активности боли по визуальной аналоговой шкале снизился в среднем с 3,32 до 2,33 см. Также была отмечена положительная динамика в отношении утренней скованности и индекса Ричи. Только 11,4% пациентов прервали лечение в связи с недостаточной эффективностью и 13,7% – из-за побочных реакций, среди которых были желудочно-кишечные, мышечно-скелетные, кожные и респираторные нарушения. Тяжелые побочные эффекты, такие как язвенная болезнь желудка с кровотечением или перфорацией, отмечены только у
3 пациентов (0,8%). Таким образом, мелоксикам при продолжительном лечении воспалительных заболеваний суставов не уступает в эффективности стандартным НПВП и явно превосходит их по переносимости.

Анкилозирующий спондилоартрит
Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Штрюм-пеля – Бехтерева – Мари), или болезнь Бехтерева – хроническое системное заболевание суставов с преимущественной локализацией процесса в крестцово-подвздошных сочленениях, суставах позвоночника и паравертебральных мягких тканях. Распространенность анкилозирующего спондилита широко варьирует и в основном зависит от частоты встречаемости особого генетического маркера антигена HLA-B27.
У больных остеоартрозом эффективность мелоксикама изучали в ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования при сравнении с пироксикамом, который имеет длительный период полувыведения и обладает высокой эффективностью у лиц с анкилозирующим спондилоартритом (Dougados et al., 1999). Особенностью этого исследования был более длительный, чем в других, период применения препаратов сравнения (12 месяцев), что очень важно для объективной оценки их переносимости. Мелоксикам применяли в дозах 15 и 22,5 мг, а пироксикам – 20 мг. Авторы исследования пришли к выводу, что у больных анкилозирующим спондилоартритом целесообразнее использовать мелоксикам в дозе 22,5 мг/сут как с позиций эффективности, так и переносимости.
В последнее время появились работы, где НПВП рассматриваются как препараты, способные активно влиять на механизмы патологического процесса и темпы рентгенологического прогрессирования. Такая точка зрения нашла свои доказательства при терапии анкилозирующего спондилита (Mielants, Cruyssen, 2006).

Переносимость
Учитывая достаточно широкое использование НПВП, профилактика и лечение нежелательных осложнений, связанных с их приемом, представляют одну из наиболее актуальных проблем современной медицины. Мелоксикам является хорошо исследованным средством с точки зрения эффективности и переносимости. Это подтверждено данными метаанализа 10 рандомизированных исследований с участием более 20 тыс. больных (Schoenfeld, 1999).

Желудочно-кишечный тракт
По сравнению с классическими НПВП (диклофенак, ибупрофен, пироксикам) селективные ингибиторы ЦОГ-2 характеризуются более низким риском развития побочных эффектов со стороны ЖКТ при сопоставимой эффективности. Так, в двух крупных проспективных сравнительных исследованиях MELISSA и SELECT, где изучали безопасность мелоксикама у пациентов с остеоартрозом, показано, что лечение данным препаратом ассоциировалось с меньшей токсичностью по отношению к органам ЖКТ, более низким риском развития пептической язвы и связанных с ней кровотечений, чем терапия диклофенаком и пироксикамом. В метаанализе всех рандомизированных сравнительных клинических исследований по изучению мелоксикама, опубликованных в 1990-1998 гг., показано значительное преимущес­тво применения мелоксикама по сравнению с другими НПВП в отношении рисков, связанных с системой ЖКТ (Schoenfeld, 1999). В частности, у пациентов при приеме мелоксикама отмечено значительное снижение риска возникновения таких побочных эффектов, как диспепсия, перфорация язвы и кровотечения (относительный риск [ОР] 0,64; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,59-0,69) по сравнению с неселективными НПВП. Данные недавно проведенного клинического исследования IMPROVE (2001) и нового метаанализа с участием значительного количества больных подтвердили благоприятный профиль безопасности мелоксикама в отношении воздействия на органы ЖКТ (Degner et al., 2001).

Печень
При назначении препаратов группы НПВП необходимо учитывать риск гепатотоксичности. В среднем, частота нарушений функции печени, связанных с приемом НПВП, составляет 5 случаев на 100 тыс. пациентов в год. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 ассоциируются с меньшим риском гепатопатологий по сравнению с классическими НПВП (Chitturi, 2002; Maddrey, 2000). На сегодняшний день есть зафиксированные данные лишь об одном случае нарушения функции печени, связанного с приемом мелоксикама (Staerkel, 1999).

Почки
Прием НПВП может увеличивать риск поражения почек, включая нарушения водно-электролитного обмена, тубулоинтерстициального нефрита, папиллярного некроза, клубочков и острой почечной недостаточности (Perazella, 2000). В среднем, около 5% па­циентов, принимающих НПВП, отмечают наличие побочных эффектов со стороны почек, которые в большинстве случаев вызваны угнетением синтеза простагландинов (Whelton, 2001). Известно, что при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, гиповолемии, нефрозе, хронической почечной недостаточности обеспечение почечного кровотока и клубочковой фильтрации зависит от компенсаторной активности простагландинов (Schlondorff, 1993). Экспериментальные и клинические исследования показали, что обе изоформы ЦОГ принимают участие в регуляции функции почек, однако на сегодняшний день нет достоверных данных относительно роли селективного ингибирования ЦОГ-2 в возникновении почечных нарушений. В недавно опубликованном FDA анализе побочных эффектов выявлено 122 и 142 случая нарушения функции почек, связанных с приемом целекоксиба и рофекоксиба соответственно, что может свидетельствовать о наличии потенциального нефротоксического эффекта высокоселективных ингибиторов ЦОГ (Ahmad, 2002). Однако данные анализа Degner et al. подтверждают, что риск развития почечных событий при приеме мелоксикама не превышает такового при применении обычных НПВП.
В частности, при лечении мелоксикамом в дозе 7,5 или 15 мг/сут он составил лишь 0,87 (95% ДИ 0,66-1,14) и 1,12 (95% ДИ 0,61-2,04) соответственно по сравнению с таковым при терапии диклофенаком по 100 мг/сут (ОР 0,68; 95% ДИ 0,45-1,02) и пироксикамом по 20 мг/сут (ОР 0,95; 95% ДИ 0,56-1,62).
Поскольку побочные эффекты НПВП со стороны почек, как правило, возникают в группе риска, Bevis et al. провели исследование, в котором оценивали переносимость мелоксикама в дозе 15 мг в течение 4 недель у 25 пациентов, страдающих ревматической патологией и нетяжелым нарушением функции почек. У больных после лечения не выявлено ухудшения функции почек (снижения клиренса креатинина по сравнению с исходным уровнем). Это позволило предположить, что мелоксикам не изменяет компенсаторные механизмы активности простагландинов. По мнению исследователей, фармакокинетические свойства мелоксикама, в частности отсутствие эффекта кумуляции, уменьшают вероятность развития побочных эффектов со стороны почек, в том числе у пациентов с нетяжелыми формами поражения почечной системы.

Сердечно-сосудистая система
Селективное ингибирование ЦОГ-2 может усиливать подавление биосинтеза простациклина без активного воздействия на процессы продукции тромбоксана, что, возможно, увеличивает вероятность тромботических осложнений у лиц с высоким риском тромбообразования при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2 (Fitzgerald, 2001; Catella-Lawson et al., 2001). Mukherjee et al. предложили принимать решение о назначении того или иного НПВП, учитывая индивидуальные особенности пациента – основное и сопутствующие заболевания, возраст, длительность приема препарата.
Воздействие НПВП на сердечно-сосудистую систему является комплексным и не ограничивается изменениями активности тромбоцитов. Различные препараты данной группы могут оказывать влияние на артериальное давление (путем воздействия на ренин-ангиотензиновую систему, реабсорбцию натрия в почках и факторы вазоконстрикции/вазодилатации). Результаты двух крупных метаанализов показали, что прием НПВП ассоциировался с некоторым повышением систолического артериального давления (? 5 мм рт. ст.) и риска периферических отеков на 1-9% (эти данные распространялись также на селективные ингибиторы ЦОГ-2) (Frishman, 2002). Прием коксибов также ассоциировался с ростом вероятности госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности в два раза (Page, 2000).
Мелоксикам занимает уникальное место среди других НПВП: он не имеет токсического действия на органы ЖКТ, подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2, и характеризуется высоким уровнем безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы. Это было доказано в крупном метаанализе с участием более 27 тыс. пациентов, у которых применение мелоксикама не способствовало увеличению сердечно-сосудистого риска, а частота кардиоваскулярных событий (включая инфаркт и инсульт) была сопоставимой с таковой при приеме неселективных НПВП (в том числе аспирина, в низких дозах обладающего кардиопротекторным эффектом) (Singh еt al., 2001). В более позднем масштабном исследовании, проведенном R. Altman еt al. (2002), показано преимущество терапии мелоксикамом в предотвращении острых коронарных событий у лиц с заболеваниями сердечно-сосудистой системы по сравнению с таковым при приеме других НПВП.

Выводы
Таким образом, мелоксикам – эффективный препарат из группы селективных НПВП, который имеет выраженный противовоспалительный и обезболивающий эффект и оптимальный профиль безопасности по отношению к гастроинтестинальной и сердечно-сосудистой системам, почкам и печени. Лекарственное средство хорошо переносится практически всеми пациентами и рекомендуется при терапии таких заболеваний, как остеоартроз, остеоартрит, анкилозирующий спондилоартрит, а также при послеоперационной боли и других болевых синдромах.

Подготовила Ирина Сидоренко
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип