Переоценка роли атипичных антипсихотиков длительного действия

Шизофрения является рецидивирующим и прогрессирующим заболеванием, которое требует продолжительного лечения. Все большее количество данных свидетельствуют о том, что прекращение приема антипсихотиков (АП) у многих пациентов влечет развитие рецидивов болезни, а ранние интервенции положительно влияют на долговременные результаты терапии. Значительные усилия прилагаются для того, чтобы улучшить эффективность поддерживающего лечения, в том числе разрабатываются инъекционные АП длительного действия. Традиционно данные лекарственные средства назначают пациентам с частым нарушением режима терапии. Недавно появившиеся формы атипичных инъекционных АП пролонгированного действия и обнадеживающие результаты исследований относительно снижения уровня рецидивов и госпитализаций позволили по-новому взглянуть на роль данных препаратов в лечении шизофрении. Статья A.C. Altamura et al. «Rethinking the role of long-acting atypical antipsychotics in the community setting», опубликованная в International Clinical Psychopharmacology (2012; 27 (6): 336-349), является согласованным отчетом ведущих итальянских экспертов в области терапии шизофрении. Авторы провели обзор доказательств, касающихся продолжительного лечения шизофрении, а также изучили фармакотерапию заболевания с акцентом на использовании атипичных инъекционных АП длительного действия и оптимизации их применения.

В настоящее время применение АП рекомендуется на всех фазах лечения шизофрении, как при острых эпизодах психоза, так и для профилактики рецидивов болезни. У 75% лиц с шизофренией течение заболевания характеризуется чередованием фаз ремиссий и рецидивов на протяжении жизни после первого эпизода, лишь у 14-20% больных отмечается полное выздоровление (NICE, 2010). Рецидивы часто указывают на потенциально прогрессирующий характер патологии, что обосновывает необходимость продолжительной терапии у большинства пациентов. В терапии шизофрении по-прежнему есть нерешенные вопросы, в частности, когда начинать прием АП и как долго он должен длиться. Важным фактором при неадекватном лечении является плохое соблюдение пациентами режима фармакотерапии (Robinson et al., 2002; Leucht, Heres, 2006). Значительные успехи в этом направлении достигнуты благодаря разработке АП с лучшей переносимостью и более длительным действием, в том числе инъекционных АП длительного действия (депо-форм АП). В последнее время в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) были получены положительные результаты применения атипичных инъекционных АП пролонгированного действия, способствовавшие пересмотру традиционного взгляда на их назначение больным шизофренией, обычно в случаях повторяющегося несоблюдения режима приема АП (Chue, Emsley, 2007; Kane, Garcia-Ribera, 2009).

Влияние фармакотерапии на исход шизофрении
Обобщение доказательных данных указывает на то, что прекращение терапии при шизофрении во многих случаях ассоциируется с рецидивами (Robinson et al., 1999; APA, 2004; Canadian guidelines, 2005; NICE, 2010). Также показано, что чем раньше начато лечение, тем менее ощутимы последствия психотического эпизода, тогда как позднее обращение за психиатрической помощью коррелирует с неполным выздоровлением, высоким риском рецидивов и худшими последствиями в дальнейшем (Canadian guidelines, 2005; NICE, 2010; Bottlender et al., 2003; Harrigan et al., 2003). Важным фактором достижения долговременной пользы лечебных программ состоит в использовании психосоциальных интервенций и реабилитации пациентов (Harrison et al., 2001; Linszen et al., 2001; De Haan et al., 2003).
Факторами, препятствующими достижению полного выздоровления и способствующими высокому риску рецидивов, являются плохой терапевтический ответ на лечение первого психотического эпизода шизофрении, прекращение приема АП, а также несоблюдение предписанного приема препаратов (Robinson et al., 1999; Robinson, 2011; Subotnik et al., 2011). В свете этих данных, следует ли использовать инъекционные АП длительного действия уже при первом эпизоде шизофрении? В настоящее время доступно недостаточно таких сведений. В открытом натуралистическом исследовании на протяжении двух лет у пациентов после первого эпизода шизофрении, распределенных для приема инъекционного АП длительного действия рисперидона, обнаруживали значимо меньшее количество рецидивов и лучшее соблюдение режима лечения, чем у принимавших рисперидон перорально (Kim et al., 2008). В другом открытом наблюдении 64% лиц с впервые установленным диагнозом шизофреноформного расстройства или шизофрении, применявших на протяжении двух лет рисперидон, достигли ремиссии (Emsley et al., 2008).
Открытым остается вопрос о том, как долго должна продолжаться фаза поддерживающего лечения при шизофрении. Исследования и клинический опыт показывают, что ее продолжительность должна составлять, по крайней мере, пять лет (Kissling, 1991; Falkai et al., 2005). Согласно руководству Канадской психиатрической ассоциации (2005), лечение АП после достижения ремиссии при первом эпизоде психоза должно продолжаться на протяжении, как минимум, двух лет, а постепенную отмену препаратов в период от 6 до 24 месяцев следует рассматривать после, по крайней мере, пяти лет стабильного состояния пациента с адекватным функционированием.
Однако продолжительный прием АП может быть связан с возникновением нежелательных явлений. Некоторые атипичные АП, обладающие неврологическими побочными эффектами, могут также влиять на уменьшение объема ткани мозга при шизофрении. В проспективном исследовании предикторов изменения объема мозга при шизофрении у пациентов обнаруживалась значимая корреляция с большими продолжительностью и интенсивностью антипсихотического лечения (Ho et al., 2011). Однако в недавнем испытании Bartzokis et al. (2012) лечение инъекционным рисперидоном длительного действия было связано со стабильным объемом белого вещества, тогда как у пациентов, принимавших пероральную форму препарата, наблюдалось уменьшение объема.

Взаимосвязь приверженности и продолжительности лечения
Большинство повторных госпитализаций в определенной степени обусловлены рецидивами, являющимися следствием несоблюдения приема АП (Kane, Garcia-Ribera, 2009). Количество пациентов, не соблюдающих режим приема медикаментов, оценивается в диапазоне от 40 до 60% (Olivares et al., 2011). Несоблюдению предписаний врача способствуют факторы со стороны больного (недостаточная критика, депрессия, злоупотребление психоактивными веществами), со стороны лечения (побочные эффекты, недостаточная эффективность, сложность назначенного режима фармакотерапии) и недостаточные терапевтическая поддержка или альянс с командой, оказывающей медицинскую помощь. Некоторые из этих факторов могут быть преодолены путем улучшения стратегии назначения медикаментов, например с помощью применения инъекционных АП длительного действия. Хотя эти формы АП разрабатывались для лучшего соблюдения режима лечения, нельзя забывать о своевременном распознавании плохого приема и его коррекции, а также о мероприятиях обучающего характера как для пациента, так и для медицинского персонала.
Во многих исследованиях плохое соблюдение режима приема АП определялось как относительный фактор риска рецидива (Robinson et al., 2002; Leucht, Heres, 2006). У больных шизофренией его связывают с рецидивами, госпитализацией, стойкими психотическими симптомами (Morken et al., 2008). В другом испытании, в котором анализировали экономические затраты на терапию, у пациентов с регулярным приемом медикаментов затраты на госпитальное лечение были ниже (Gilmer et al., 2004). Изучение клинического и экономического исхода терапии у лиц с шизофренией в исследовании e-STAR показало, что уровень продолжения приема препарата был выше у пациентов, на протяжении двух лет принимавших инъекционный рисперидон длительного действия, по сравнению с теми, кто применял пероральную форму: 81,8% против 63,4% соответственно (p < 0,0001) (Olivares et al., 2009). У больных шизофренией с хорошей приверженностью антипсихотическому лечению отмечаются лучшие оценки уровня функционирования, независимо от назначенной формы АП (Morken et al., 2008).

Потенциал инъекционных АП длительного действия
Сравнение типичных и атипичных АП
Несмотря на широкое использование атипичных АП, продолжается дискуссия об их лучшей переносимости. Способность данных препаратов вызывать увеличение массы тела, изменять метаболизм липидов и глюкозы в последние годы приобрели первостепенное значение (Allison et al., 1999; Koro et al., 2002; Henderson et al., 2005). Также пересмотрено место некоторых атипичных АП в терапии шизофрении. Например, обсуждается использование оланзапина в качестве первой линии лечения шизофрении (Buchanan et al., 2010). Высокая стоимость атипичных АП по сравнению с типичными также является серьезной проблемой (Lieberman et al., 2005; Jones et al., 2006; Leucht et al., 2009). В двойном слепом исследовании CATIE, в котором на протяжении 18 месяцев сравнивали лечение перфеназином с таковым атипичными АП оланзапином, кветиапином, рисперидоном и зипразидоном, почти у 1500 пациентов с шизофренией наблюдался высокий уровень прекращения терапии во всех группах (Lieberman et al., 2005). Оланзапин представлялся более эффективным по сравнению с другими препаратами, однако отсутствовали отличия в оказываемом влиянии между атипичными АП и перфеназином. Оланзапин ассоциировался с большим увеличением массы тела и метаболическими нежелательными явлениями, а прекращению приема перфеназина способствовали экстрапирамидные побочные эффекты. В метаанализе 150 двойных слепых испытаний, включавших 21 533 пациентов с шизофренией, сравнивалось действие АП двух классов. Было выявлено, что лишь четыре атипичных АП (амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон) обладали лучшей эффективностью, чем типичные (Leucht et al., 2009). Авторы недавнего метаанализа 15 исследований, включавших 2522 больных на ранней стадии лечения психоза, не выявили значимых отличий между типичными и атипичными АП в уровне прекращения испытаний или в кратковременных изменениях симптомов. Был сделан вывод, что на выбор АП для лечения первого эпизода психоза может влиять на профиль побочных действий препарата, а не его эффективность (Crossley et al., 2010).
Таким образом, результаты последних сравнений типичных и атипичных АП указывают на значительную гетерогенность обоих классов препаратов, и выбор медикамента в каждом конкретном случае может быть разнообразным. Согласно NICE (2010), у пациентов с первым эпизодом психоза выбор наиболее оптимального лекарственного средства и его формы более важен, чем группа препарата.

Обзор инъекционных АП длительного действия
Инъекционные АП длительного действия доступны более 40 лет, их введению способствовал ряд преимуществ над пероральными формами, в частности возможность мониторинга за соблюдением приема и дифференцирование нарушения применения с плохим терапевтическим ответом, регулярность контакта с психиатрическими службами, меньший риск случайной или намеренной передозировки, лучшая биодоступность и более предсказуемая корреляция между дозой и уровнем концентрации в плазме крови (Agid et al., 2010; Olivares et al., 2011). Однако инъекционные АП пролонгированного действия не лишены недостатков, обладая, например, замедленной титрацией дозы, более продолжительным периодом достижения необходимой концентрации и пролонгированными побочными эффектами (Taylor, 2009). Обычно они используются для поддерживающего лечения шизофрении, когда достигнута стабилизация состояния пациента с помощью перорального приема АП (Altamura et al., 2003). Недавно Европейское медицинское агентство одобрило применение таких инъекционных АП длительного действия, как рисперидон, оланзапина памоат и палиперидона пальмитат. В процессе разработки и на различных фазах клинических испытаний находятся арипипразол и илоперидон.

Сравнение инъекционных АП длительного действия и пероральных форм
Несмотря на то, что есть смысл ожидать улучшения соблюдения приема и более точных результатов лечения при использовании инъекционных АП длительного действия, имеющиеся доказательства об их превосходстве над пероральными формами не вполне ясны. В анализах и систематических обзорах литературы косвенно сравнивалась эффективность различных форм АП (Adams et al., 2001; Haddad et al., 2009; Leucht et al., 2011). Во всесторонних систематических метаанализах, в том числе восьми кокрановских обзорах, отдельных РКИ с применением типичных инъекционных АП пролонгированного действия у пациентов с шизофренией обнаруживали схожий уровень рецидивов и переносимости у типичных пероральных АП, хотя достижение клинического улучшения с более значимой вероятностью было связано с использованием инъекционных АП длительного действия (Adams et al., 2001).
Несмотря на большую клиническую пользу атипичных инъекционных АП пролонгированного действия при их сравнении с типичными и атипичными пероральными АП, в систематических обзорах не удалось дать окончательные рекомендации относительно их применения в силу различий дизайна и гетерогенности использованных методов оценки эффективности в разных исследованиях (Haddad et al., 2009). Значимое снижение уровня рецидивов (21,6% против 33,3%; относительный риск 0,70, 95% доверительный интервал 0,57-0,87; p = 0,0009) и прекращения испытаний по причине недостаточной эффективности на протяжении 12 месяцев было выявлено в 10 РКИ, опубликованных с 1975 по 2010 гг., с общим количеством участников 1700 амбулаторных пациентов (Leucht et al., 2011).
Наиболее исследованным является инъекционный АП длительного действия рисперидон, который в США был одобрен для использования в клинической практике в 2003 г. Результаты начальных испытаний рисперидона, свидетельствовавшие об эффективности и безопасности перехода от приема препарата перорально к инъекционной форме пролонгированного действия у симптоматически стабильных пациентов с шизофренией были рассмотрены в нескольких обзорах (Chue et al., 2005; Fleischhacker, Widschwendter, 2006; Fleischhacker, 2009; Madaan et al., 2011). В ряде исследований указывалась относительная предпочтительность эффективности в сокращении уровня рецидивов и профиля безопасности новой инъекционной формы рисперидона длительного действия над преоральной, в других не удалось определить явной пользы новой формы (Olivares et al., 2009; Gaebel et al., 2010; Canas, Moller, 2010; Leucht et al., 2011; Chue et al., 2005; Bai et al., 2007; Keks et al., 2007).
Эффективность и переносимость оланзапина памоата проверялась в двух двойных слепых РКИ. В исследовании Lauriello et al. (2008) изучали эффективность и безопасность инъекционного АП длительного действия оланзапина без дополнительного поддерживающего приема пероральной формы в лечении больных острой шизофренией. Значительный эффект оланзапина был отмечен по шкале оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS). В испытании Kane et al. (2010) оценивали эффективность и переносимость пероральной и инъекционной форм оланзапина пролонгированного действия для поддерживающей терапии у пациентов с шизофренией, стабилизация состояния которых была достигнута при приеме препарата перорально. Обе формы были эффективны в поддерживающем лечении к 24-й неделе.
В период 2010-2011 гг. были опубликованы результаты нескольких РКИ, в которых сравнивали эффективность и переносимость палиперидона пальмитата с плацебо или инъекционным рисперидоном длительного действия (Gopal et al., 2010; Hough et al., 2010; Kramer et al., 2010; Nasrallah et al., 2010; Pandina et al., 2010, 2011; Fleichhacker et al., 2011; Li et al., 2011). За исключением одного исследования, палиперидона пальмитат демонстрировал превосходство над плацебо или не уступал инъекционному рисперидону длительного действия в улучшении оценок шкалы PANSS у лиц с острыми симптомами шизофрении или в замедлении развития рецидива у стабильных пациентов (Fleichhacker et al., 2011). Примечательно, что в кратковременных и долговременных испытаниях у палиперидона пальмитата был отмечен сравнительно благоприятный метаболический профиль с небольшим увеличением массы тела и без повышения уровня глюкозы и липидов (Gilday, Nasrallah, 2012). Также отсутствовали неожиданные или серьезные проблемы с безопасностью в семи испытаниях и в открытом расширении на протяжении одного года исследования Gopal et al. (2010, 2011).

Рекомендации по использованию инъекционных АП длительного действия
В современных руководствах, как правило, инъекционные АП длительного действия рекомендуются для поддерживающего лечения среди других его вариантов и/или в случаях, когда необходимо улучшить прием АП (APA, 2004; Canadian guidelines, 2005; Falkai et al., 2005; Buchanan et al., 2010; NICE, 2010; Barnes, 2011).
В соответствии с руководством Американской психиатрической ассоциации (2004), применение инъекционных АП пролонгированного действия также можно рассматривать в острой фазе терапии шизофрении, если повторяется несоблюдение режима приема (Falkai et al., 2005). Хотя следует учесть, что в то время данные о потенциале новейших атипичных инъекционных АП пролонгированного действия при первом эпизоде шизофрении были достаточно ограниченными, что не позволяло дать определенные рекомендации (Barnes, 2011).
Среди экспертов в области лечения шизофрении преобладает мнение, которое разделяют авторы данной публикации, что авторы современных руководств очень консервативно относятся к инъекционным АП длительного действия, и место этих форм препаратов в терапии шизофрении нуждается в пересмотре (Chue, Emsley, 2007; Kane, Garcia-Ribera, 2009). Поскольку стало доступно больше данных об эффективности и переносимости атипичных инъекционных АП пролонгированного действия, в международных руководствах необходимо будет ввести уточнение относительно использования этих препаратов в лечении различных фаз шизофрении и категории пациентов, в ведении которых инъекционные АП длительного дейс-твия могут быть полезными.

Атипичные инъекционные АП длительного действия в современной клинической практике
В современных руководствах указывается, что начиная с 90-х гг. применение депо-форм АП стало более обширным (Patel, David, 2005; Agid et al., 2010). Эпидемиологические исследования подтверждают недостаточное использование инъекционных АП длительного действия с некоторыми вариациями в разных странах (Barnes et al., 2009; Hamann et al., 2010). В немецком испытании было показано, что психиатры предлагают депо-формы АП 36% пациентов, а недостаточное применение таковых типичных АП вызвано опасениями по поводу их экстрапирамидных побочных эффектов, тогда как атипичные депо-формы препаратов редко используются вследствие их высокой стоимости (Heres et al., 2006). Исследования, проведенные в Италии, указывают, что депо-формы АП в последние два десятилетия часто неадекватно назначаются, в основном пациентам с большей продолжительностью заболевания (Tibaldi et al., 1997; Magliano et al., 2004; Ballerini et al., 2007; Bollini et al., 2008).
Среди клиницистов и пациентов существует большое количество заблуждений и предрассудков о применении инъекционных АП длительного действия. Часто использование данных препаратов считается старомодным, принудительным, стигматизирующим, их назначают в случае плохой реакции на лечение, а вызываемые ими побочные эффекты ведут к меньшей вовлеченности специалистов в процесс оказания помощи больным (Besenius et al., 2010; Jaeger, Rossler, 2010; Patel et al., 2010). Некоторые клиницисты рассматривают инъекционные АП пролонгированного действия как «последнее средство лечения», когда оказались неудачными предыдущие виды фармакотерапии, и сохраняют их для использования у пациентов, перенесших множество эпизодов (Agid et al., 2010). Однако систематические обзоры указывают на положительное отношение к депо-формам препаратов среди больных и специалистов, которые часто отдают им предпочтение (Walburn et al., 2001).
Дополнительным препятствием для применения фармакотерапии шизофрении является высокая стоимость инъекционных АП длительного действия, однако многообещающие данные о положительном влиянии препаратов на частоту госпитализаций указывают на их возможную экономическую предпочтительность (Chue et al., 2005; Olivares et al., 2009; Gaebel et al., 2010; Gopal et al.,2011; Kozma et al., 2011; Leucht et al., 2011; Grimaldi-Bensouda et al., 2012). Есть основания полагать, что инъекционные АП пролонгированного действия сокращают количество и продолжительность госпитализаций, что может быть экономически оправдано при их длительном использовании (Ravasio et al., 2009; NICE, 2010).

Изменение парадигмы лечения: от контроля к помощи
Специалисты в области лечения шизофрении соглашаются с тем, что оптимальное использование новейших форм атипичных инъекционных АП длительного действия требует изменения общего отношения к приему депо-форм АП (Patel, David, 2005; Chue, Emsley, 2007; Kane, Garcia-Ribera, 2009; Agarwal et al., 2010). Общепринятое мнение, что назначение инъекционных АП пролонгированного действия является шагом в сторону от современного лечения, нуждается в коррекции. В действительности, данные препараты, вероятно, являются подходящими и хорошо дополняют всесторонние и мультимодальные планы продолжительной терапии, которые рекомендуются и доступны в настоящее время во многих странах. Чтобы добиться изменения во взглядах, необходимо проведение обучения о роли и месте фармакотерапии при ведении лиц с шизофренией, в том числе в условиях оказания амбулаторной помощи для специалистов по охране психического здоровья. Такое изменение отношения к продолжительному лечению с использованием новейших форм инъекционных АП длительного действия должно включать пациентов, их родственников, которых следует информировать о возможном раннем начале приема препаратов для успешной терапии, а не для контроля над пациентами.

Практические рекомендации по использованию атипичных инъекционных АП длительного действия
В соответствии с рекомендациями недавно опубликованного руководства NICE (2010), любой пациент, которому показано продолжительное лечение, должен рассматриваться как кандидат для назначения инъекций АП длительного действия. Учитывая важность длительной терапии при шизофрении, данное указание не должно ограничиваться пациентами с проблемами в соблюдении режима приема медикаментов. Эффективная поддерживающая терапия может рассматриваться как отправной пункт для начала проведения успешных мультимодальных программ лечения и реабилитации. Следует прилагать усилия для изменения отношения к инъекционным АП длительного действия от рассмотрения их как «последнего средства лечения» к первому шагу для достижения положительных результатов терапии и ремиссии. Назначая данные препараты, необходимо учитывать такие факторы, как клиническое состояние пациента, злоупотребление психоактивными веществами, прогнозирование возможных психосоциальных последствий и недостаточной приверженности терапии. Инъекционные АП пролонгированного действия зачастую не назначают больным, которые хорошо соблюдают режим приема пероральных медикаментов и желают продолжать лечение.
Общепризнанным является тот факт, что лечение пероральными АП должно начинаться как можно скорее после постановки диагноза шизофрении (NICE, 2010). Также считается, что первые годы заболевания – критически важный период, во время которого рецидивы приводят к отрицательным последствиям и стойким нарушениям (Emsley et al., 2008; Robinson, 2011).
Независимо от условий лечения, атипичные инъекционные АП длительного действия следует использовать как часть стратегии продолжительной терапии. Согласно инструкциям препаратов, инъекционный рисперидон длительного действия и оланзапина памоат необходимо назначать пациентам со стабильным состоянием, тогда как палиперидона пальмитат может использоваться без предварительной стабилизации состояния пероральным приемом АП.

pereozenkaroli1.jpg

В таблице обобщены стратегии перехода к лечению тремя атипичными инъекционными АП длительного действия, рекомендованные их производителями. Переход к инъекционному рисперидону пролонгированного действия возможен при применении любого перорального АП у пациентов с хорошей переносимостью рисперидона (Risperidone Consta SPC, 2012). Палиперидона пальмитат показан для поддерживающего лечения шизофрении у взрослых пациентов, состояние которых было стабилизировано с помощью приема рисперидона или палиперидона перорально, а также у отдельных больных шизофренией с хорошим ответом на терапию этими препаратами перорально в прошлом. Палиперидона пальмитат может использоваться без предварительной стабилизации состояния с помощью пероральных АП, если психотические симптомы являются легкими или умеренными и необходимо лечение инъкционными АП пролонгированного действия (Paliperidone palmitate SPC, 2012). Перевод на оланзапина памоат разрешен только при приеме оланзапина перорально (Olanzapine pamoate SPC, 2011).

Выводы
Недавние разработки атипичных инъекционных АП длительного действия расширили число доступных терапевтических опций для индивидуализированного лечения шизофрении. Раннее начало терапии и ее продолжительность являются ключевыми факторами для достижения длительной ремиссии, предотвращения прогрессирования заболевания и снижения затрат на лечение. Доступность новейших инъекционных АП пролонгированного действия с улучшенной переносимостью по сравнению с депо-формами типичных АП обеспечивает возможность использования длительных инъекций, которые традиционно назначают пациентам с нарушением режима фармакотерапии и множес-твенными эпизодами шизофрении, лицам молодого возраста в ранней фазе шизофрении, когда риск рецидивов в связи с прекращением лечения очень высок, а последствия рецидивов могут быть разрушительными. Применение инъекционных АП длительного действия является наиболее эффективным в сочетании с программами психосоциальной реабилитации. Использование данных препаратов не всегда связано с меньшим вниманием к пациенту со стороны клиницистов, скорее наоборот, оно позволяет устранить острые симптомы/рецидивы и шире применять ресурсы психообучения, реабилитации, а если требуется, психотерапии.
Необходимо радикальное изменение взглядов специалистов и пациентов на инъекционные АП длительного действия в новой перспективе: эти препараты больше не являются «последним средством лечения», а, скорее, первым шагом в продолжительной терапии и достижении ремиссии. Психиатры должны продолжать совершенствовать свое образование для того, чтобы внедрять новейшие, современные, доказательные виды лечения.
Следует продолжать дальнейшие исследования с качественным дизайном и большей длительностью для уточнения уже полученных обнадеживающих результатов применения инъекционных АП пролонгированного действия в клинической практике, а также проводить дальнейший анализ экономической эффективности этих новых видов лечения.

Подготовил Станислав Костюченко
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип