Разделы: Зарубежный опыт |

Рекомендации по медикаментозному лечению шизофрении (окончание)

Окончание. Начало читать здесь

Медикаментозное влияние на негативные симптомы
Негативные симптомы шизофрении отражают выпадение или снижение элементов поведения и функционирования. Они включают широкий спектр нарушений коммуникации, аффектов, социализации, способности испытывать удовольствие и мотивации (Buckley, Stahl, 2007), недостаточную эмоциональную реактивность (притупленный или сглаженный аффект), бедность речи, плохой контакт, эмоциональную и социальную отстраненность, ангедонию, апатию и абулию. Негативные симптомы в большей мере связаны с худшим функционированием, чем позитивные (Green, 1996). В исследованиях показана корреляция между негативными симптомами, ухудшением профессионального и социального функционирования и низкой вероятностью самостоятельной жизни (Hofer et al., 2005; Rosenheck et al., 2006).
В клинике важно различать первичные и вторичные негативные симптомы (Carpenter et al., 1985). В основе первичных негативных симптомов лежат стойкие дефицитные состояния, обусловленные нейробиологическими нарушениями при шизофрении; они определяют плохой прогноз и стабильны во времени. Вторичные негативные симптомы могут быть обусловлены целым рядом факторов, в числе которых – нераспознанная депрессия, деморализация, побочные эффекты лечения (например, брадикинезия). Негативные симптомы также могут возникать вследствие позитивных: например, социальной изоляции и отгороженности могут способствовать персекуторные бредовые идеи, в результате психотических процессов пациент сокращает число социальных стимулов с тем, чтобы минимизировать психотические переживания. Таким образом, они могут проявляться во время острого психотического эпизода, не являясь при этом предиктором прогноза. Однако суждение о первичном или вторичном характере негативных симптомов – рабочая гипотеза, так как их этиология остается неясной и трудной для определения (Barnes, McPhillips, 1995; Flaum, Andreasen, 1995; Fleischhacker, 2000, Peralta et al., 2000). Негативные симптомы выявляют у двух третей больных с установленным диагнозом шизофрении, хотя стойкие первичные негативные симптомы, вероятно, менее распространены – их отмечают у 15-20% пациентов (Selten et al., 2000; Bobes et al., 2010; Buchanan, 2007; Kirkpatrick et al., 2006). Лечение негативных симптомов является трудной задачей. Изучено очень малое количество интервенций, а результаты исследований фармакологических подходов не всегда можно экстраполировать на всех пациентов с тяжелыми первичными негативными симптомами.

Влияние АП 1-го и 2-го поколения
Полагают, что АП второго поколения лучше влияют на негативные симптомы. С другой стороны, недостаточно данных о том, что в этом аспекте они превосходят АП первого поколения, или наблюдается независимый эффект от улучшения позитивных симптомов и побочных реакций препаратов (Erhart et al., 2006; King, 1998; Rosenheck et al., 2003). Есть ряд доказательств в отношении эффективности клозапина в лечении негативных симптомов при резистентной шизофрении (Rosenheck et al., 1999; Wahlbeck et al., 2009). В результате метаанализа 150 РКИ (более 21 тыс. участников), в котором сравнивали АП первого и второго поколения у больных шизофрений, показано, что АП второго поколения обладают в четыре раза большей эффективностью в терапии негативных симптомов (Leucht et al., 2009). Однако отличия не наблюдали, когда доза препарата сравнения (галоперидол) была ниже 12 мг/сут. Данные других исследований, в которых сравнивали эффективность двух групп АП, совпадают с результатами метаанализа Leucht et al. (Jones et al., 2006; Lieberman et al., 2005).

Другие подходы к психофармакотерапии
Поскольку позитивные симптомы в основном можно объяснить дофаминергическими механизмами, этиология негативных симптомов, видимо, является более сложной, а предложенные объясняющие гипотезы проверяли лишь в небольших РКИ. Возможные медиаторы, вовлеченные в патогенез негативных симптомов, включают глутамат, серотонин и ацетилхолин.

Глутамат
Тот факт, что такие препараты, как фенциклидин и кетамин, – антагонисты N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов глутамата – связаны не только с позитивными, но и негативными и когнитивными симптомами при шизофрении, привел к появлению гипотезы о важной роли глутамата в этиологии заболевания (Lahti et al., 1995). Роль глутамата остается до конца неизученной, но это наблюдение породило предположение о том, что стимуляторы NMDA-рецепторов (глицин, D-серин, D-циклосерин, саркозин и пренолон) и их антагонисты (например, мемантин) можно применять при лечении шизофрении.
В РКИ не удалось установить эффективность глицина и D-циклосерина при тяжелых негативных симптомах (Buchanan et al., 2007). Также о негативных результатах сообщали в исследовании модафанила – стимулятора высвобождения глутамата (Pierre et al., 2007). Агонист mGlu2/3-рецепторов LY2140023 показал превосходство в лечении негативных симптомов над оланзапином (Patil et al., 2007). В одном небольшом РКИ (n?=?21) добавление прегненолона к терапии АП второго поколения было эффективным при негативных симптомах (Marx et al., 2009). В РКИ продолжительностью 6 месяцев добавление к АП второго поколения миоциклина – антибиотика, который также является антагонистом NMDA-рецепторов и влияет на поведенческие и познавательные симптомы при шизофрении, превосходило плацебо в уменьшении негативных симптомов (Levkovitz et al., 2010).
В метаанализе РКИ по применению ламотриджина – ингибитора высвобождения глутамата – в виде дополнения к терапии клозапином продемонстрировано, что активный препарат превосходил плацебо в уменьшении как позитивных, так и негативных симптомов (Tiihonen et al., 2009). Исследователи интерпретировали это положительно – комбинация эффективна в лечении резистентной шизофрении.

Серотонин
Многие АП являются антагонистами 5-HT- и 5-HT-рецепторов, некоторые также обладают сродством к 5-HT-рецепторам. Полиморфизм этих рецепторов связывают с плохим ответом негативных симптомов на лечение АП (Reynolds et al., 2006; Lane et al., 2005; Reynolds et al., 2005). Эти данные поддерживают роль серотонина в этиологии негативных симптомов при шизофрении.
В многочисленных РКИ изучали подходы, основанные на влиянии на обмен серотонина.
Сообщалось, что добавление к лечению АП селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), например флуоксетина, флувоксамина, пароксетина или циталопрама, благоприятно влияет на стойкие негативные симптомы (Evins, Goff, 1996; Goff et al., 1990, 1995; Jockers-Scheribl et al., 2005; Salokangas et al., 1996; Silver, Nasser, 1992; Silver, Shmugliakov, 1998; Spina et al., 1994; Taiminen et al., 1997). Также изучали ингибиторы моноаминоксидазы, тразодон и миртазапин (Bodkin, et al., 1996; Bucci, 1987; Perenyi et al., 1992; Decina et al., 1994; Berk et al., 2001; Zoccali et al., 2004). Многие из исследований были небольшими, а изменения негативных симптомов не всегда адекватно контролировали, поэтому в их метаанализах выводы делали с осторожностью (Rummel et al., 2006; Sepehry et al., 2007; Singh et al., 2010). Некоторые АП второго поколения, например клозапин, оланзапин и кветиапин, также обладают сродством к 5-HТ3-рецепторам, что отражается как на их эффективности, так и на меньшей способности вызывать ЭПС.
Растительное средство ginkgo biloba может повышать обратный захват серотонина в синапсах. Метаанализ РКИ по применению этого вещества в качестве дополнения к терапии различными АП показал превосходство активного препарата над плацебо в лечении негативных симптомов, но величина эффекта была такой же, как и для других симптомов в контексте общего улучшения (Singh et al., 2010).

Ацетилхолин
Больные шизофренией с большой вероятностью курят, чем лица в общей популяции, эти данные поддерживают гипотезу о важной роли дисрегуляции никотинергической системы в этиологии психотических симптомов (Breese et al., 2000). Несколько препаратов, блокирующих распад ацетилхолина в синапсах, были лицензированы для лечения болезни Альцгеймера, два из них изучали в РКИ при лечении пациентов с шизофренией. В РКИ сочетанная терапия АП с галантамином и донепезилом была эффективной в редукции негативных симптомов. Наличие стойких негативных симптомов не было критерием отбора в этих исследованиях (Conley et al., 2009; Keefe et al., 2008).

Рекомендации
1. Ранняя диагностика и своевременное начало лечения психотического заболевания могут являться, в некотором роде, профилактикой развития негативных симптомов (D).
2. У любого отдельно взятого пациента следует соблюдать баланс между эффективностью и побочными эффектами АП (S).
3. Необходимо проводить лечение выявленных ЭПС (особенно брадикинезии) и депрессии, помнить о роли таких средовых факторов в развитии негативных симптомов, как институциализация и недостаток стимулов (S).
4. Следует рассмотреть добавление к АП антидепрессантов (например, СИОЗС), убедившись в минимальных побочных эффектах и лекарственных взаимодействиях такого сочетания (D).
5. Если назначен клозапин, в качестве дополнения рекомендуется рассмотреть ламотриджин или второй АП (B).

Медикаментозные интервенции при когнитивных нарушениях
Тяжесть когнитивных нарушений у больных шизофренией может быть ключевой детерминантой функционального исхода заболевания (Addington, Addington, 2000; Gold et al., 2002; Goldberg, Green, 2002). Вмешательства, направленные на улучшение когнитивного функционирования, потенциально могут улучшить социальное и профессиональное функционирование и качество жизни пациентов (Gold, 2004; Green, 2007). Выделяют две стратегии улучшения когнитивных функций у лиц с шизофренией: использование АП второго поколения, которые улучшают познавательные функции, и назначение определенных средств, улучшающих познавательные процессы (Goldberg et al., 1993; Hutton et al., 1998; Keefe et al., 2007; O’Carroll, 2000).
АП первого поколения, как правило, не рассматривались как эффективные средства при познавательных нарушениях у больных шизофренией, особенно в высоких дозах (Elie et al., 2010). Однако, согласно результатам метаанализа данных соответствующей литературы, ряд когнитивных функций могут в некоторой (малой и умеренной) степени улучшаться (Mishara, Goldberg, 2004). Это совпадает и с данными исследования CATIE, в котором показано статистически незначимое улучшение у группы пациентов, принимавших АП первого поколения перфеназин, по сравнению с плацебо через 18 месяцев лечения (Keefe et al., 2007). Тем не менее, при использовании АП важно помнить об их антихолинергическом действии, ухудшающем когнитивные функции (Lieberman, 2004; Tracy et al., 2001; Vinogradov et al., 2009).

Фармакотерапия при сопутствующем злоупотреблении ПАВ
Пациенты с шизофренией часто злоупотребляют ПАВ, что способствует повышению уровня рецидивов, ухудшает прогноз, в том числе с более продолжительной госпитализацией, большей тяжестью позитивных симптомов, худшей приверженностью к терапии и, вероятно, с агрессивным поведением и насилием (Regier et al., 1990; Swofford et al., 2000; Turner, Tsuang, 1990; Hunt et al., 2002; Menezes et al., 1996; Drake et al., 1989; Talamo et al., 2006; Olfson et al., 2000; Fazel et al., 2009; Friedman, 2006; Swanson et al., 1990).
Наиболее часто пациенты злоупотребляют никотином и алкоголем. Важно определить, злоупотребляет ли пациент какими-либо веществами, используя при возможности объективные тесты, например анализы мочи или слюны на наличие запрещенных наркотиков, определение функций органов дыхания и печени.
Существует ряд доказательств о благоприятном влиянии никотина на симптомы шизофрении (Winterer, 2010). Однако известно, что курение негативно сказывается на здоровье. Поэтому руководство Национального института здоровья и клинического совершенства рекомендует пациентам с шизофренией отказаться от курения (NICE, 2009). В систематическом обзоре исследований интервенций по прекращению курения у лиц с тяжелыми психическими заболеваниями сделан вывод о том, что эти интервенции одинаково эффективны как у больных, так и у лиц общей популяции (Banham et al., 2010). При отказе от курения следует учитывать его возможное влияние на метаболизм принимаемых АП, в частности клозапина (Rostami-Hodjegan et al., 2004).
Алкогольную детоксикацию можно проводить в обычном режиме в соответствующих условиях. В настоящее время в Великобритании лицензированы для профилактики алкоголизма акомпросат и дисульфирам. Исследований по изучению акомпросата у больных шизофренией с сопутствующим алкоголизмом не проводили. Налтрексон лицензирован в некоторых странах для профилактики рецидивов алкоголизма, но его также не изучали в испытаниях у лиц с шизофренией.
Для лечения кокаиновой зависимости изучали многие препараты, однако ни один из них не продемонстрировал эффективность, в том числе и в испытаниях у пациентов с шизофренией. Основное место в лечении кокаиновой зависимости принадлежит психосоциальным интервенциям, которые применяют у лиц с данным заболеванием.
При опиоидной зависимости распространенными психофармакологическими подходами являются заместительная терапия метадоном или бупренорфином и профилактика рецидивов с использованием налтрексона. Применение метадона у пациентов, принимающих АП, требует мониторинга ЭКГ.
Отсутствуют доказательные данные в отношении эффективной медикаментозной терапии при злоупотреблении марихуаной или экстази, но возможно кратковременное применение препаратов для симптоматического лечения – например, бензодиазепинов при бессоннице в период отмены.

Рекомендации
1. Необходимо рутинным образом проводить у всех пациентов с шизофренией всестороннюю диагностическую оценку причин и способов употребления любых ПАВ, а также биологических маркеров этих веществ (S).
2. Следует рассмотреть оптимизацию лечения АП и назначение клозапина при злоупотреблении ПАВ (D).
3. Рекомендуется назначать лечение, направленное на злоупотребление ПАВ. При возможности в дополнение к психотерапии необходимо предложить пациенту заместительную терапию (например, никотин), детоксикацию и средства для профилактики рецидивов (D).

Лечение резистентной шизофрении
Общепризнанным фактом является то, что у трети больных шизофренией наблюдается плохой ответ на лечение АП (Barnes et al., 2003; Conley et al., 2001; Juarez-Reyes et al., 1995; Pantelis, Lambert, 2003). Примерно у 10% пациентов не удается достичь ремиссии после первого психотического эпизода (Crow et al., 1986; Lambert et al., 2008; Loebel et al., 1992). До сих пор не установлено, является ли терапевтическая резистентность отдельным подтипом шизофрении с отличным нейробиологическим субстратом, который требует иных подходов к терапии (Altamura et al., 2005; Lawrie et al., 1997; Nasrallah, 1995).
В исследованиях показано преимущество лечения клозапином при резистентной шизофрении перед АП первого и второго поколения (Kane et al., 1988, 2001; Rosenheck et al., 19974Lewis et al., 2006; McEvoy et al., 2006). Неоднократно подтверждалась высокая эффективность клозапина при тяжелой и резистентной шизофрении у 30-60% пациентов, у которых не удалось достичь ответа на терапию АП (Essali et al., 2009; Iqbal et al., 2003; Kane, 1992; Tandon et al., 2008). Имеются данные о пользе клозапина в улучшении познавательных функций, более низкой частоте развития поздней дискинезии, снижении частоты суицидальных намерений, облегчении бремени для лиц, оказывающих уход за больными, уменьшении количества выкуриваемых сигарет и потенциально меньшей необходимости в использовании дополнительных препаратов (de Leon, 2005; Meltzer, Okayli, 1995; Meltzer, 2003; Bilder et al., 2002; Purdon et al., 2001; Remington, 2007; Small et al., 1987; Conley, 1998; Chong et al., 2000; Glick et al., 2004). Также существуют достаточно сильные доказательства противоагрессивного действия.
Клозапин лицензирован для лечения больных шизофренией, у которых предыдущие попытки (две или более) лечения АП оказались неэффективными либо имеются непереносимые неврологические побочные эффекты. Такие ограничения использования отражают риск тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций, в числе которых – кардиальные, метаболические и гематологические нарушения, в частности агранулоцитоз (Fitzsimons et al., 2005; Layland et al., 2009; Schulte, 2006). Таким образом, если показано назначение клозапина, должны быть предприняты соответствующие меры предосторожности. Следует придерживаться рекомендаций относительно повышения начальной дозы и проводить мониторинг побочных действий, включая обязательные гематологические тесты и другие необходимые лабораторные обследования, а также обеспечить поддержку пациента со стороны клинического персонала, членов семьи и лиц, оказывающих уход.
При очевидной резистентности к терапии клозапином до оптимизации лечения следует учесть и проверить режим приема препарата, а также роль продолжающегося употребления ПАВ, недостаточного использования психосоциальных интервенций, нераспознанной депрессии и, при необходимости, предпринять соответствующие меры (Young et al., 1998; Yusufi et al., 2007). Исходя из данных РКИ, продолжительность адекватной попытки лечения клозапином варьирует в широких пределах – от 4 до 12 месяцев (Conley et al., 1997; Meltzer, 1992). Концентрация препарата в плазме крови при этом в среднем составляет 350 мкг/л, хотя клинический ответ наблюдается и при более низком уровне (Dettling et al., 2000; Flanagan, 2006). На уровень клозапина в плазме крови могут влиять такие факторы, как суточная доза, употребление кофеина (повышение), возраст, пол, одновременный прием других медикаментов, индуцирующих ферменты системы цитохромов P450, и курение (de Leon, 2005; Rostami-Hodjegan et al., 2004). Именно курение (но не использование жевательных резинок с табаком, никотиновых пластырей и ингаляторов) уменьшает уровень клозапина в плазме крови. Если пациент прекращает курить, возникает риск серьезных токсических эффектов и осложнений, что следует учитывать при оптимизации дозы препарата.
Следует избегать резкой отмены клозапина, за исключением случаев агранулоцитоза. Внезапное прекращение терапии препаратом может вызвать такие симптомы, как тошнота, рвота, диарея, потливость и головная боль (Durst et al., 1999; Shiovitz et al., 1996). Как правило, в таких случаях необходимо учесть феномены холинергического рикошета, поэтому применение холинергических средств позволяет смягчить эти симптомы. Сравнительно редко резкая отмена клозапина может вызвать тяжелые дистонии или дискинезии (Ahmed et al., 1998). У небольшого числа пациентов при отмене могут развиваться психоз с бредовыми идеями и галлюцинациями, враждебные и параноидные реакции, которые могут быть тяжелее, чем имевший место ранее психоз (Ekblom et al., 1984; Goudie, 2000; Shore et al., 2005; Tanriverdi et al., 1996). Механизм такого «рикошетного психоза» остается неясным.
Если адекватная попытка монотерапии клозапином оказывается недостаточно эффективной, следует рассмотреть возможность дополнения лечения, хотя такой подход не имеет убедительной доказательной базы.
В клинических исследованиях в большинстве случаев изучали эффективность добавления другого АП. В РКИ проверяли добавление к клозапину рисперидона, сульпирида, амисульприда и арипипразола (Shiloh et al., 1997; Assion et al., 2008; Akdede et al., 2006; Anil Yaрcioрlu et al., 2005; Freudenreich et al., 2007; Honer et al., 2006; Josiassen et al., 2005; Chang et al., 2008; Fleischhacker et al., 2010).
В открытых испытаниях изучали зипразидон (Henderson et al., 2009; Ziegenbein et al., 2005). Результаты этих исследований противоречивы.
При выборе дополнительного АП можно пользоваться критериями комплементарности рецепторного профиля (Genс et al., 2007; Kontaxakis et al., 2005). Другими критериями могут являться низкая способность вызывать ЭПС, пролактинемию, седацию, увеличение массы тела и другие метаболические нарушения (Josiassen et al., 2005). В этой связи становится ясно, почему клиницисты в качестве дополнительного АП часто выбирают амисульприд, галоперидол и сульпирид (Molina et al., 2009; Paton et al., 2007).

Рекомендации
1. Назначение клозапина следует рассматривать у больных шизофренией с плохим ответом на лечение или непереносимыми неврологическими побочными эффектами после двух неудачных попыток терапии АП в адекватных дозах и в течение адекватного периода времени (A).
• в одной из попыток лечения АП должен использоваться препарат с предпочтительным профилем эффективности по сравнению с другими АП в соответствии с данными систематических обзоров и метаанализов (A);
• следует исключить низкую приверженность к лечению и сопутствующее употребление ПАВ в случаях очевидного плохого ответа на терапию АП (A);
• план лечения конкретного пациента должен соответствовать рекомендуемым начальным дозам и ее повышению, необходимо выполнить соответствующие лабораторные исследования и провести мониторинг побочных эффектов, а также удостовериться в надлежащей поддержке пациента со стороны персонала, родственников и лиц, оказывающих уход (S);
• продолжительность адекватной попытки лечения клозапином должна составлять 3-6 месяцев (B);
• рекомендуется проводить мониторинг побочных эффектов и при необходимости назначать лечение (S);
• следует определять уровень клозапина в плазме крови с тем, чтобы наблюдать за адекватностью принимаемой дозы и приемом препарата при субоптимальном ответе на терапию или проблемных побочных эффектах (D).
2. У больных шизофренией, со стойкой агрессией и враждебностью следует рассмотреть возможность лечения клозапином (B).
3. По возможности, при отмене клозапина дозу препарата необходимо постепенно снижать на протяжении 1-2 недель (B).
4. После прекращения приема клозапина, в частности при внезапной отмене (например, по причине агранулоцитоза), следует проводить мониторинг состояния психического и соматического здоровья, наблюдая за симптомами холинергического рикошета или «рикошета психоза», особенно в первую неделю (B).
5. При прекращении терапии клозапином более чем на 48 часов возобновлять ее следует с дозы 12,5-25 мг/сут. Если эти дозировки хорошо переносятся и отсутствуют сердечно-сосудистые и респираторные побочные эффекты, а предыдущее повышение дозировок до стандартных проходило без особенностей, имеет смысл более быстрое увеличение дозы до терапевтического уровня, чем при начальном лечении. У пациентов с сердечно-сосудистыми или респираторными побочными эффектами повышение доз должно проводится более медленно и с чрезвычайной осторожностью (S).
6. Дополнение терапии клозапином другим препаратом следует рассматривать только после оптимизации терапии клозапином и не менее чем через 3 месяца лечения (S).
7. Добавление к клозапину другого АП:
• продолжительность адекватной попытки сочетанной терапии клозапином и другим АП должна составлять, по крайней мере, 10 недель (B);
• при выборе дополнительного АП следует учитывать комплементарность его рецепторного профиля клозапину, чтобы минимизировать возможные нежелательные реакции, например седацию, увеличение массы тела и метаболические побочные эффекты (B).

Психофармакотерапия при неполном выздоровлении
АП в высоких дозах
Под назначением высоких доз обычно понимают применение общей суточной дозировки одного АП выше средних рекомендованных производителем, хотя иногда она определяется выше 1000 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте (Diaz et al., 2002; Ito et al., 2005; Lehman et al., 1998; Marder et al., 2000; Sim et al., 2004, 2009).
Отсутствуют убедительные доказательства того, что дозы АП выше максимальных рекомендованных являются более эффективными, чем стандартные (Davis et al., 2004; Kinon et al., 2008; Royal College of Psychiatrists, 2006). Однако в ранних испытаниях применяли «мегадозы» с целью определения соотношения риск/польза. В руководствах постоянно рекомендуют использовать в повседневной клинической практике стандартные дозы АП (American Psychiatric Association, 2004; Buchanan et al., 2010; Canadian Psychiatric Association, 1998; Herz et al., 1997; Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists’ Clinical Practice Guidelines Team for the Treatment of Schizophrenia and Related Disorders, 2005; Royal College of Psychiatrists, 2006). Также отмечается, что стандартные дозы определены для среднестатистического пациента, и у некоторых лиц, например с быстрым метаболизмом, они могут быть неэффективными. Поэтому использование высоких доз не является общепринятым подходом – оно должно быть обоснованным и проводиться на фоне тщательного мониторинга. Следует принять во внимание риск дозозависимых побочных эффектов, например риск внезапной смерти, который имеется даже на фоне терапии в диапазоне лицензированных доз (Mackay, 1994; Ray et al., 2009).

Комбинация АП
Эффективность и побочные эффекты комбинаций АП, за исключением клозапина, систематически не изучали, и доступные данные не позволяют рекомендовать их как превосходящую монотерапию АП при резистентной шизофрении (Buchanan et al., 2010; Centorrino et al., 2004; Gоren et al., 2008; McCue et al., 2003; Tranulis et al., 2008). Это в равной степени относится и к АП второго поколения (Chan, Sweeting, 2007; Lerner et al., 2004). Клиницисты оправдывают полипрагмазию при переходе к другому АП, а также с целью усиления блокады D2-рецепторов (Pandurangi, Dalkilic, 2008; Zink et al., 2010).
Факторы риска применения комбинаций АП включают: риск использования высоких доз, высокую вероятность побочных эффектов, включая метаболические нарушения (Barnes et al., 2009; Harrington et al., 2002; Paton et al., 2008; Centorrino et al., 2004; Correll et al., 2007). Также имеется риск лекарственных взаимодействий и плохой приверженности к лечению при его сложных схемах (Carnahan et al., 2006; Freudenreich, Goff, 2002, Stahl, Grady, 2004; Weinmann et al., 2009).

Подходы к терапии при стойких поведенческих нарушениях и агрессии
Враждебность и агрессивное поведение нередко встречаются среди пациентов с шизофренией и плохим терапевтическим ответом. Эти проблемы представляют трудности для клиницистов, что заставляет их применять лечение со слабой доказательной базой. В частности, это обусловлено методологическими трудностями изучения феноменов враждебности и агрессивности в условиях клинических испытаний. Volavka и Citrome (2008) сообщили о различных мотивах и причинах агрессии и насилия у больных шизофренией (например, позитивные симптомы, импульсивность и сопутствующие расстройства личности).

АП при стойкой агрессии
Антиагрессивные свойства клозапина были выявлены давно, предполагается, что они связаны с его серотонинергическим действием (Hector, 1998; Volavka, 1999). О снижении враждебности и агрессивности у больных шизофренией, принимавших клозапин, сообщали в обзорах соответствующей литературы, РКИ, причем этот эффект не зависел от улучшения позитивных симптомов и побочных явлений (Volavka et al., 2008; Citrome et al., 2001; Krakowski et al., 2006; Volavka et al., 2004). Антиагрессивный эффект был продемонстрирован у многих АП, и он, по-видимому, связан с хорошей приверженностью к назначенной терапии АП (Arango et al., 2006; Grinshpoon et al., 1998; Swanson et al., 2004, 2008; Swartz et al., 1998; Citrome et al., 2001; Swanson et al., 2008; Volavka, Citrome, 2008).
Пытаясь уменьшить агрессию, клиницисты часто прибегают к дополнению лечения АП другими средствами, назначая бензодиазепины, препараты лития, антиконвульсанты, b-блокаторы (пиндолол) и СИОЗС (Caspi et al., 2001; Vartiainen et al., 1995). Однако данные о долговременных результатах применения такого подхода при агрессии у больных шизофренией противоречивы (Volavka et al., 2008). Так, в Кокрановских обзорах не удалось подтвердить антиагрессивный эффект карбамазепина и вальпроатов при данном заболевании (Leucht et al., 2007; Schwarz et al., 2008).

Антидепрессанты при проявлениях депрессии
Антидепрессанты могут играть значительную роль в лечении пациентов с шизофренией и плохим терапевтическим ответом на лечение, поскольку широкая концепция резистентной шизофрении предполагает наличие стойких депрессивных и негативных симптомов. Депрессивные проявления коррелируют с худшим исходом, в том числе с более частыми рецидивами и госпитализацией, худшим социальным функционированием и качеством жизни и более высоким риском суицидов (Conley et al., 2007; Sim et al., 2004; Herz et al., 1995; Johnson, 1988; Barnes et al., 1989; Fenton, 2000; Hawton et al., 2005). Ранее в обзорах литературы делали выводы о возможной пользе антидепрессантов при лечении шизофрении (Levinson et al., 1999; Plasky, 1991). В дальнейшем же ученые предпринимали попытки изучить эффективность антидепрессантов в метаанализах, но при этом сталкивались с методологическими проблемами – небольшими выборками в РКИ, недостаточным количеством данных, публикационной предубежденностью (Whitehead et al., 2003; Mulholland et al., 2003). Поэтому использование антидепрессантов при шизофрении требует дальнейшего изучения, в том числе в длительных катамнестических исследованиях (Micaleff et al., 2006; Whitehead et al., 2003).

Другие препараты
Существуют предварительные доказательства эффективности лития в лечении аффективных симптомов у больных шизофренией или с шизоаффективным расстройством, а также у лиц с агрессией и ажитацией (Atre-Vaidya et al., 1989; Keck et al., 1996; Arey et al., 2008). Относительно терапии резистентной шизофрении доказательства являются слабыми.
Монотерапия шизофрении карбамазепином, как и литием, не представляется эффективной (Arey, Marder, 2008). Сообщалось об антиагрессивном действии препарата, но в обзорах литературы и метаанализах его оценивали как «возможное» и «редкое» (Leucht et al., 2007b; Volavka, Citrome, 2008). Важно отметить, что карбамзепин может индуцировать повышенный метаболизм некоторых АП, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови.
В клинической практике вальпроаты обычно назначают в качестве дополнения к терапии АП (Citrome et al., 1998). В систематических обзорах и метаанализах соответствующих РКИ обращали внимание на противоречивость доказательств и минимальную пользу такого комбинированного лечения по сравнению с монотерапией АП (Basan et al., 2004; Schwarz et al., 2008). В одном испытании сообщали о пользе вальпроатов для более быстрого достижения улучшения и редукции возбуждения при их сочетании с рисперидоном или оланзапином у госпитализированных пациентов (Casey et al., 2003). Однако в более крупном двойном слепом РКИ эти данные не подтверждены (Citrome, 2009).
Вальпроаты применяют для лечения судорог, которые могут возникать у пациентов, принимающих клозапин, поскольку он снижает судорожный порог (Taner et al., 1998; Welch et al., 1994). В руководствах по лечению таких судорог отмечают, что наряду со снижением дозы клозапина и мониторингом уровня препарата в плазме следует назначать вальпроаты (Phansalker et al., 2009; Taylor et al., 2009).

Рекомендации
1. Высокие дозы и комбинации АП при резистентной шизофрении должны использоваться только после нескольких адекватных и последовательных, но недостаточно эффективных попыток монотерапии АП и применения других видов лечения, в том числе при неэффективной оптимизации терапии клозапином (B).
2. Плохая приверженность к назначенной терапии и сопутствующее злоупотребление ПАВ, как причины очевидного плохого ответа на лечение АП, должны быть исключены (A).
3. Применение высоких доз АП должно быть ограничено, при этом следует проводить тщательный мониторинг побочных эффектов и терапевтического ответа. Продолжать использование высоких доз в течение более трех месяцев необходимо только в случаях очевидной клинической пользы, которая превышает какой-либо риск (S).
4. Применение комбинаций АП (за исключением клозапина) при резистентной шизофрении должно проводиться в условиях тщательного мониторинга и в течение коротких периодов времени (D).

Электроконвульсивная терапия
На основании данных 25 РКИ в руководстве NICE (2003) по использованию электроконвульсивной терапии (ЭКТ) сделан вывод о том, что доказательства для широкого ее использования при лечении шизофрении неубедительны, однако она может быть эффективна при острых эпизодах некоторых типов заболевания и снижает частоту рецидивов. Также ЭКТ более эффективна в комбинации с фармакотерапией. В последующем Кокрановском обзоре 26 исследований ЭКТ при шизофрении авторы пришли к выводу, что комбинация АП и ЭКТ является возможным вариантом лечения, который рассматривают в качестве терапевтической опции для достижения быстрого общего улучшения и редукции симптомов у пациентов при плохом ответе на только лишь медикаментозную терапию (Tharyan et al., 2005).

Подготовил Станислав Костюченко

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.bap.org.uk
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип