Разделы:
Зарубежный опыт
Руководство по фармакотерапии ажитации
В отделениях неотложной помощи соматических и психиатрических лечебных учреждений клиницистам часто приходится встречаться с ажитацией.
В руководстве, разработанном рабочей группой Американской ассоциации экстренной психиатрии (AAEP, 2011) во главе с Wilson et al., представлены результаты систематического анализа данных о применении различных препаратов –
антипсихотиков первого (АПП) и второго поколения (АВП), бензодиазепинов – для лечения острой ажитации, а также рекомендации по лечению в зависимости от разнообразных причин, в том числе при острой интоксикации, психических заболеваниях, делирии, сочетанных и неизвестных причинах.
О результатах работы сообщается в журнале Western Journal of Emergency Medicine (2012; 13 (1): 26-34).
Правильное ведение возбужденного (ажитированного) пациента является ключевым моментом в обеспечении безопасности персонала и адекватного лечения. Большинство врачей, которые оказывают неотложную помощь, считают ажитацию несложным с точки зрения лечения состоянием. Во многих отделениях с целью купирования возбуждения применяют галоперидол. Часто на начальном этапе лечения ажитированного пациента эффективными могут быть немедикаментозные методы, такие как вербальные интервенции, заместительная терапия и др. (Hill et al., 2000; Marder et al., 2006). Если возникает необходимость в фармакотерапии, отдают предпочтение АП второго, а не первого поколения. Эти препараты все чаще применяют для лечения острой ажитации (Allen et al., 2005).
Обоснованное применение препаратов
Ажитация встречается достаточно часто. Примечательно, что в Национальном исследовании безопасности в отделениях неотложной помощи было документально подтверждено, что, по крайней мере,
25% сотрудников этих отделений чувствуют себя безопасно на работе «иногда», «редко» или «никогда» (Kansagra et al., 2008). Кроме этого, по результатам исследования агрессии на рабочем месте, проведенном Американской ассоциацией медсестер неотложной помощи в 2010 г., сообщается, что более половины медсестер служб неотложной помощи в течение предшествующих 7 дней сталкивались с вербальными или физическими угрозами на работе (данные Institute for Emergency Nursing Research, 2011). Также ажитация негативно сказывается на состоянии пациентов. Так, сообщалось о случаях смерти, обусловленных нелеченым возбуждением при делирии (Vilke et al., 2002, 2011).
Лечение ажитированных пациентов представляется очень важным. Если вербальные методы неэффективны, может возникнуть необходимость в применении медикаментозного лечения. Прежде чем назначать препараты, следует выяснить причины ажитации и установить предварительный диагноз. Это часто затруднительно, но клиницист должен попытаться распознать наиболее вероятную причину, так как это поможет в выборе средств. Агрессивное и слишком раннее применение медикаментозной терапии может препятствовать проведению психиатрической оценки, и напротив, слишком поздняя инициация лечения сопряжена с потенциальным риском нанесения вреда пациенту, персоналу и другим лицам. Кроме того, есть вероятность, что ажитация станет более выраженной, а для купирования состояния могут потребоваться более высокие дозы препаратов.
Основной целью медикаментозной терапии является успокоение больного с тем, чтобы клиницист мог провести более детальную оценку. В соответствии с современными руководствами, ожидаемым результатом является успокоение пациента без индукции сна (Allen et al., 2005; Battaglia et al., 2003).
Нет препарата, который мог бы считаться «лучшим» во всех случаях ажитации. Наиболее часто используют АПП, АВП и бензодиазепины. Эти препараты можно вводить перорально, внутримышечно или внутривенно (за некоторыми исключениями). Пациент по возможности должен принимать участие в выборе лекарственного средства и способа его введения.
Несмотря на то что с помощью АП и бензодиазепинов можно контролировать выраженность ажитации, это не означает, что данные препараты оказывают непосредственное влияние на причину ажитации. Например, некоторые патологические состояния, такие как гипоксия и гипогликемия, нарушают функционирование мозга и вызывают делирий, который часто ассоциирован с возбуждением. В таких случаях определяющее и первостепенное значение имеет лечение, направленное на причину ажитации, однако в этом руководстве лечение подобных состояний не рассматривается.
АП первого поколения
АПП, или типичные антипсихотики, давно применяются для лечения ажитации. Точный механизм седативного действия этих препаратов неизвестен, но в целом они тормозят дофаминергическую передачу в мозге, уменьшая таким образом выраженность психотических симптомов, которыми вызвана ажитация. Кроме этого, некоторые АПП структурно схожи с тормозным медиатором – ?-аминомасляной кислотой (ГАМК) и в высоких дозах взаимодействуют с ГАМК-рецепторами (Richards et al., 2003).
Фенотиазины – класс препаратов, включающий слабые АПП, такие как хлорпромазин. По сравнению с галоперидолом они чаще вызывают гипотензию, обладают более выраженными антихолинергическими эффектами и снижают судорожный порог (Citrome et al., 1999). Таким образом, фенотиазины не являются предпочтительными средствами при острой ажитации.
Галоперидол – АПП, относящийся к классу бутирофенонов, является мощным и селективным антагонистом рецепторов дофамина (D2). Препарат одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для перорального и внутримышечного применения при шизофрении, в многочисленных исследованиях продемонстрировал эффективность и безопасность при острой ажитации и продолжает оставаться одним из наиболее часто назначаемых препаратов при данном состоянии. Дроперидол, другой представитель бутирофенонов, не одобрен для использования в психиатрии, но рекомендован для применения в анестезиологии с целью премедикации и в качестве противорвотного средства. Также он широко применяется для лечения острой ажитации.
Оба препарата оказывают минимальное влияние на витальные функции, обладают очень слабо выраженными антихолинергическими эффектами и практически не взаимодействуют с другими непсихиатрическими препаратами. К сожалению, они обладают другими серьезными побочными действиями, в частности пролонгируют интервал Q-T. Сообщалось о случаях желудочковой тахикардии torsades de pointes при приеме обоих средств. Клиническая значимость пролонгации интервала Q-T является предметом споров. Во многих работах отмечают, что кардиологические побочные эффекты – явление редкое, но о них следует помнить. Во многих клиниках США проводят мониторинг ЭКГ при внутривенном назначении этих препаратов. Принимая во внимание существующий риск, целесообразно избегать внутривенного введения галоперидола, особенно на фоне приема других средств, влияющих на проводимость, при известных нарушениях проводимости, состояниях, которые предрасполагают к последним (патология сердца, нарушения водно-электролитного баланса, гипотиреоз и др.). При внутривенном введении галоперидола нельзя превышать дозу 5-10 мг/сут, во время инфузии следует мониторировать ЭКГ.
Предостережения FDA в отношении дроперидола
(о пролонгации Q-T и желудочковой тахикардии torsades de pointes) с 2007 г. размещены в черной рамке, то есть носят очень серьезный характер. Обсуждается обоснованность этих противоречивых предупреждений, так как во многих обзорах отмечается, что данные основаны на небольшом количестве случаев, когда галоперидол использовался в более высоких дозах, чем обычно применяют при ажитации. С другой стороны, существует точка зрения, что дроперидол не вызывает столь серьезных опасений по поводу безопасности. Так, Isbister et al. показали, что у пациентов отделений неотложной помощи галоперидол в дозах > 10 мг вызывал меньше побочных реакций, чем мидазолам, а Shale
et al. не выявили ни одного случая серьезных побочных кардиологических эффектов при более чем 10-летнем лечении дроперидолом (чаще всего в дозе 5 мг). Martel et al. сообщали, что дроперидол обладал большей эффективностью и вызывал меньше побочных явлений, чем зипразидон – АВП, одобренный для лечения ажитации.
Кроме кардиологических побочных эффектов, терапия галоперидолом и дроперидолом сопряжена с риском развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС), таких как дистония или злокачественный нейролептический синдром. Эти препараты в высоких дозах могут вызвать серьезные кататонические реакции, обусловленные избыточной блокадой центральных дофаминовых рецепторов. Реальная частота ЭПС неизвестна, однако в одном исследовании сообщалось о том, что они наблюдались у 20% ажитированных пациентов, которым вводили только галоперидол, и лишь у 6% при использовании комбинации галоперидола и лоразепама (Battaglia et al., 1997). Кроме того, такая комбинация позволяет более быстро купировать ажитацию. В других исследованиях было показано, что добавление к галоперидолу прометазина также уменьшает частоту развития побочных эффектов ЭПС (Raveendran et al., 2007; Huf et al., 2009). Галоперидол назначали в комбинации с другими препаратами – лоразепамом, прометазином и дифенгидрамином, однако одновременное применение нескольких средств связано с риском передозировки и лекарственных взаимодействий. Примечательно, что иногда АПП вызывают дисфорию (Lambert et al., 2003; Karow et al., 2006). Принимая во внимание хорошую эффективность АВП, низкую частоту побочных эффектов ЭПС на фоне терапии этими препаратами и субъективное предпочтение пациентами, галоперидол представляется менее предпочтительным АПП по сравнению с АВП (Lambert et al., 2003).
Одной из наиболее частых клинических ситуаций, когда галоперидол является препаратом выбора, считается алкогольная ажитация. При возбуждении, связанном с алкогольной интоксикацией, по возможности следует применять немедикаментозные методы воздействия. В предыдущих согласительных документах рекомендовали применять бензодиазепины, поскольку ажитация могла быть обусловлена абстиненцией. Однако клиницисты, как правило, успешно дифференцируют алкогольную интоксикацию и абстиненцию. Существует потенциальный риск угнетения дыхания при назначении бензодиазепинов больным с алкогольной интоксикацией (Martel et al., 2005). Рабочая группа рекомендует применять АП для лечения ажитации при алкогольной интоксикации, в отличие от алкогольного абстинентного синдрома, при котором назначают бензодиазепины. Согласно данным литературы и мнениям экспертов, галоперидол эффективен и безопасен в лечении пациентов с алкогольной интоксикацией, однако АВП недостаточно хорошо изучены в этом отношении. Таким образом, по мнению рабочей группы, галоперидол остается предпочтительным препаратом в лечении ажитации при алкогольной интоксикации, тем не менее, необходимы дальнейшие исследования.
АП второго поколения
Атипичные антипсихотики, или АВП, разрабатывали, в основном, в 90-е гг. Как и АПП, эти препараты являются антагонистами D2-рецепторов, но они также взаимодействуют с другими рецепторами, в частности серотониновыми 5-HT2А, гистаминовыми и адреналиновыми. Так, например, зипразидон обладает более высоким сродством к рецепторам серотонина, чем к D2-рецепторам, а оланзапин и кветиапин характеризуются сравнительно большим сродством к рецепторам гистамина. В целом, по сравнению со старыми препаратами АВП имеют крайне низкий риск таких побочных эффектов, как дистония и акатизия, – он составляет менее 1% (Correll et al., 2008; Dolder et al., 2003; Kane et al., 2004). Сообщалось, что риск еще меньше по сравнению с галоперидолом и в 10 раз ниже для комбинации галоперидол + лоразепам (Battaglia et al., 1997; Gillies et al., 2005).
Большинство рандомизированных клинических испытаний АВП (за исключением рисперидона) проводили в условиях отделений неотложной психиатрической помощи или в психиатрических стационарах, а не в обычных отделениях неотложной помощи. В этих исследованиях, как правило, сообщалось о том, что многие представители данного класса препаратов эффективны в редукции возбуждения по сравнению с плацебо и обладают столь же выраженным седативным эффектом, как и галоперидол (Breier et al., 2002; Lim et al., 2010). Также изучали эффективность комбинаций пероральных АПП с другими средствами. Следует отметить, что многие опубликованные исследования АВП финансировали фармакологические компании.
Сообщается, что большинство АВП одинаково эффективны в лечении ажитации за некоторыми исключениями. Во-первых, арипипразол является единственным парциальным агонистом D2-рецепторов, который одобрен для лечения ажитации; он представляется менее эффективным средством по сравнению с другими АВП (Citrome et al., 2007). Во-вторых, в исследованиях кветиапина отмечали, что, хотя этот препарат эффективен в условиях стационара, он характеризуется неприемлемо высоким риском развития ортостатической гипотензии в условиях оказания неотложной помощи, так как пациенты часто истощены (Currier et al., 2006). В-третьих, клозапин – единственный АПП, одобренный FDA для лечения резистентной шизофрении, как правило, не применяется как средство первой линии терапии. Таким образом, несмотря на необходимость в дальнейших исследованиях, арипипразол, кветиапин и клозапин не рекомендуются в качестве препаратов первой линии для неотложного лечения ажитации.
Marder et al. описали многочисленные побочные эффекты у пациентов, которым назначали комбинацию оланзапина с бензодиазепинами. В двух небольших проспективных исследованиях, проведенных Wilson et al., комбинация оланзапин + бензодиазепины не вызывала изменений витальных показателей у больных, не употреблявших алкоголь. Однако у некоторых лиц, принимавших алкоголь, внутримышечное введение оланзапина в сочетании с бензодиазепином вызывало снижение сатурации кислорода (SaO2). Ввиду небольшого масштаба этих исследований, недостаточного количества доказательств в отношении безопасности комбинации оланзапин + бензодиазепины, ее не следует применять. Подобным образом проведено мало исследований других АВП у пациентов с алкогольной интоксикацией. АПП представляются более безопасными препаратами, особенно если предполагается применение бензодиазепинов. Дозы препаратов, которые рекомендуются для лечения ажитации, представлены в таблице.
Бензодиазепины
Бензодиазепины, такие как диазепам, лоразепам и клоназепам, взаимодействуют с рецепторами ГАМК. Эти препараты обладают доказанной эффективностью в лечении ажитации. Клиницисты отдают предпочтение этим средствам при лечении пациентов с установленной причиной ажитации: вследствие алкогольной интоксикации, при абстинентном синдроме и ажитации неуточненной этиологии. Однако при ажитации, связанной с психозом, применение только лишь бензодиазепинов приводит к седации больного, не оказывая воздействия на причину. Кроме этого, существует риск передозировки этими препаратами, они могут угнетать дыхание или вызывать гипотензию при парентеральном введении, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями органов дыхания или при введении в сочетании с другими средствами, угнетающими центральную нервную систему (ЦНС), например алкоголем. У некоторых больных, которые хронически злоупотребляют стимуляторами, в частности амфетаминами, могут развиваться психозы. Таким пациентам рекомендуется назначать АП первого или второго поколений вместо бензодиазепинов или в сочетании с ними (Shoptaw et al., 2009).
Рекомендации
Схема терапии ажитации представлена в виде алгоритма на рисунке. Рекомендации общего характера носят следующий характер:
1. Не следует применять препараты с рестриктивной целью, например для ограничения подвижности пациента. Напротив, по возможности клиницисту стоит попытаться установить вероятную причину ажитации и целенаправленно назначать медикаменты для лечения наиболее вероятного заболевания.
2. До назначения лекарственных средств следует по возможности применять немедикаментозные подходы, например вербальную деэскалацию и средовые воздейcтвия (спокойная палата, приглушенное освещение).
3. Препараты применяют для успокоения больного, а не для введения его в состояние сна.
4. По возможности пациент должен принимать участие в выборе средств и путей их введения.
5. Если больной способен принимать лечение перорально, этот способ введения предпочитают внутримышечному.
Ажитация при интоксикации
1. При интоксикации, которую вызывают большинство наркотиков, в особенности стимуляторы, препаратами первой линии являются бензодиазепины. У некоторых пациентов, хронически употребляющих амфетамины, могут развиваться психотические симптомы. В таких случаях АВП полезно сочетать с бензодиазепинами.
2. При лечении ажитации, связанной с алкогольной интоксикацией, препараты следует применять в минимальном объеме или не использовать вовсе. Если медикаментозное лечение все же необходимо, рекомендуется избегать назначения бензодиазепинов в связи с риском угнетения дыхания. Предпочтительными средствами являются АП. Галоперидол характеризуется доказанной эффективностью и безопасностью и оказывает минимальное влияние на дыхательные функции. АВП, такие как оланзапин и рисперидон, недостаточно хорошо изучены при алкогольной интоксикации, но резонно рассматривать их в качестве альтернативы галоперидолу в лечении ажитации при алкогольной интоксикации. Важно дифференцировать ажитацию при алкогольной интоксикации и алкогольном абстинентном синдроме, поскольку при терапии последнего предпочтение отдают бензодиазепинам, а не АП. Ажитацию при хроническом употреблении алкоголя, когда имеются телесные признаки делирия, например тахикардия, профузное потоотделение, тремор, а в крови содержание алкоголя низкое или не определяется, следует рассматривать как обусловленную делирием и лечить соответствующим образом.
Ажитация при психических заболеваниях
1. Для лечения ажитации при психозах у пациентов с известным психическим расстройством (например, шизофренией, шизоаффективным, биполярным расстройствами) следует применять АП, а не бензодиазепины, так как они влияют на психоз.
2. АВП с доказанной при острой ажитации эффективностью необходимо предпочитать галоперидолу как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Если пациент предпочтет пероральное лечение, назначают рисперидон, обладающий наиболее мощной доказательной базой в отношении эффективности и безопасности. В меньшем количестве исследований рекомендуется пероральный прием других АП, например оланзапина. Если больной по каким-либо причинам не способен принимать средство перорально, предпочтительным является внутримышечное введение зипразидона или оланзапина.
3. Если начальная доза АП оказалась недостаточной для контроля ажитации, добавляют бензодиазепины (например, лоразепам), вводят дополнительную дозу того же АП или другого.
Ажитация при делирии
1. Делирий – это четко очерченный клинический синдром, часто сопровождающийся психозом или ажитацией. Для клинициста важно уметь распознать две причины, которые часто связаны с делирием. Во-первых, наличие делирия свидетельствует о соматических нарушениях, вызвавших его и оказывающих влияние на функции мозга или быстрых изменений условий, в которых работает мозг. Это случается при внезапной отмене хронически употребляемых веществ (например, алкоголя или лекарства) либо недавнем приеме наркотиков или некоторых препаратов (например, антихолинергические средства у пожилых). Таким образом, наличие делирия должно стимулировать врача к поиску его причины и ее коррекции. Во-вторых, симптоматический контроль ажитации при делирии предполагает применение различных подходов в выборе успокоительных средств, чем при ажитации вследствие других причин.
2. Проявления делирия включают помрачение сознания, нарушения внимания и познавательных функций, которые развиваются остро – в течение нескольких часов или дней. Нарушения познавательных функций и помрачение сознания флуктуируют, например нарастают и затухают на протяжении нескольких часов. Характерной чертой делирия являются выраженные зрительные галлюцинации или нарушения зрительного восприятия.
3. Если подозревают, что причиной делирия является отмена алкоголя или бензодиазепинов, то препараты выбора в таких ситуациях – бензодиазепины. Также для снижения избыточной симпатической активации при отмене алкоголя или бензодиазепинов может быть полезным клонидин (Muzyk et al., 2011).
4. Если есть подозрения о наличии синдрома отмены других веществ, следует применять замещающий препарат со схожими фармакологическими свойствами в случае, если его использование является безопасным и адекватным (например, никотин при отмене никотина).
5. Если вероятными причинами делирия являются употребление «нового» вещества или передозировка хронически употребляемого вещества, он разрешается самостоятельно. Тем не менее, при этом может потребоваться временное медикаментозное купирование возбуждения.
6. Если соматические нарушения (например, гипогликемия, нарушения водно-электролитного баланса, гипоксия) являются вероятной причиной делирия, лечение состоит в их коррекции.
7. Если требуется неотложный медикаментозный контроль ажитации у пациента с делирием, который не обусловлен отменой алкоголя или бензодиазепинов или депривацией сна, предпочтительными препаратами являются АВП. Также допустимо назначение галоперидола в низких дозах (Lonergan et al., 2007). Как правило, следует избегать использования бензодиазепинов, поскольку они могут обострять делирий (Clegg et al., 2011).
Ажитация вследствие неизвестных или сочетанных причин
В отношении медикаментозного лечения ажитации у пациента без делирия или при таковом неуточненной этиологии существует мало формальных данных. Если у больного нет психотических симптомов, таких как галлюцинации, бредовые идеи, паранойя, то в качестве препаратов первой линии лечения рекомендуются бензодиазепины. В противном случае назначают АПП.
Выводы
Основываясь на обзоре доступных данных, были сформулированы следующие рекомендации:
1. Медикаментозное лечение ажитации должно основываться на оценке наиболее вероятных ее причин. Если ажитация является проявлением соматического состояния или делирия, терапия должна быть направлена на причину, а не состоять только в назначении АП или бензодиазепинов.
2. При отсутствии противопоказаний следует отдавать предпочтение пероральному, а не внутримышечному пути введения препаратов.
3. АП – препараты первой линии в лечении острой ажитации, связанной с психозами.
4. Если для лечения ажитации показаны АП, следует отдавать предпочтение определенным АВП (например, оланзапину, рисперидону или зипразидону), а не галоперидолу или другим АП, поскольку их эффективность и меньшая частота побочных реакций поддерживается высококачественными доказательствами. Вторичная ажитация, вызванная интоксикацией веществами, которые угнетают ЦНС (например, алкоголем), считается единственным исключением, когда препаратом выбора является галоперидол, так как доступно слишком мало данных в отношении использования АВП в таких ситуациях.
5. Применяя галоперидол, следует помнить о возможности его назначения в комбинации с бензодиазепинами, что позволяет уменьшить частоту побочных эффектов ЭПС (при условии отсутствия противопоказаний).
Подготовил Станислав Костюченко
Оригинальный текст документа читайте на сайте www.escholarship.org
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
