Влияние нейропептидов на функциональное состояние мозга у лиц с церебральной сосудистой патологией

С.М. Кузнецова, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев
Цереброваскулярные заболевания и, в частности, инсульт занимают ведущее место среди причин заболеваемости и смертности. В настоящее время эпидемиологическая и демографическая ситуация характеризуется широкой распространенностью цереброваскулярной патологии и ее омоложением, обусловленным ростом неблагоприятных социально­средовых и психоэмоциональных факторов [16]. Патогенетические механизмы формирования цереброваскулярной патологии полимодальны, поэтому и терапия этой патологии должна быть многокомпонентной [12]. Одним из перспективных направлений в лечении больных с цереброваскулярной патологией является применение пептидных препаратов, сочетающих ноотропный, вазоактивный и нейропротекторный эффекты. К препаратам этой группы относится кортексин.
Кортексин был создан на кафедре Военно­медицинской академии г. Санкт­Петербурга. Принцип, положенный в основу технологии получения тканеспецифических нуклеопротеиновых комплексов, состоит в сохранении структурных элементов хроматина, в которых содержатся эндогенные белки­регуляторы с комплементарными участками ДНК, эта технология обеспечивает высокие терапевтические свойства кортексина. Препарат представляет собой комплекс L­аминокислот и полипептидов массой от 1 до 10 кДа, выделяемых из коры головного мозга телят. За счет своего малого размера активные компоненты кортексина свободно проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Препарат содержит микроэлементы, играющие важную роль в жизни нейронов, формировании механизмов нейропротекции и в поддержании активности более 1000 внутриклеточных белков и ферментов, регулирующих процессы клеточной динамики и апоптоза.

Минеральный состав кортексина
Медь – 0,2129 мкг/10 мг
Железо – 2,26 мкг/10 мг
Кальций – 22,93 мкг/10 мг
Магний – 8,5 мкг/10 мг
Калий – 19,83 мкг/10 мг
Натрий – 643,2 мкг/10 мг
Сера – 152,65 мкг/10 мг
Фосфор – 91,95 мкг/10 мг
Цинк – 4,73 мкг/10 мг
Молибден – 0,0203 мкг/10 мг
Кобальт – 0,0044 мкг/10 мг
Марганец – 0,0061 мкг/10 мг
Селен – 0,0745 мкг/10 мг
Алюминий – 0,3104 мкг/10 мг
Литий – 0,0340 мкг/10 мг

Так, литий способствует торможению высвобождения эксайтотоксичных аминокислот аспартата и глутамата. Нейрохимическое действие селена характеризуется торможением апоптоза и стимуляцией ангиогенеза. Марганец в центральной нервной системе (ЦНС) активизирует синтез митохондриальной супероксиддисмутазы. Цинк – эссенциальный микроэлемент, стабилизирующий функцию NMDA­, GABA­, ацетилхолиновых и DOPA­рецепторов.
Аминокислотный спектр препарата представлен 15 аминокислотами (табл. 1). Следует отметить, что аминокислоты являются L­формами, то есть левовращающимися молекулярными структурами, чем отличаются от аминокислот, синтезированных химическим путем (правовращающиеся). Пространственные особенности поведения аминокислот кортексина способствуют активному включению их в метаболизм нейронов.

vlijanienejropeptidov1.png

Так, влияние кортексина на функционально­биохимическое состояние ЦНС осуществляется как за счет восстановления баланса между возбуждающими аминокислотами­нейромедиаторами (аспартат, глутамин, глутаминовая кислота) и тормозными (GABA, серин, глицин), так и в результате влияния содержащихся в препарате минеральных веществ на активность ферментов, регулирующих апоптоз, антиоксидантную систему и функциональное состояние дофаминовых, ацетилхолиновых нейрорецепторов [15].

Витаминный состав кортексина
Тиамин (В1) – 0,08 мкг/10 мг
Рибофлавин (В2) – 0,03 мкг/10 мг
Ниацин (РР) – 0,05 мкг/10 мг
Ретинол (А) – 0,011 мкг/10 мг
Альфа­токоферол (Е) – 0,007 мкг/10 мг

С помощью метода органоспецифической диагностики – определения уровня мозговых фракций креатинфосфокиназы – показано, что кортексин оказывает непосредственное действие на метаболизм нервных клеток [1].

Основные механизмы действия кортексина
Регуляция соотношения тормозных (глицин, таурин, GABA, серин) и возбуждающих (глутаминовая кислота, глутамин, аспартат) аминокислот.
Повышение содержания GABA, серотонина, дофамина.
Антиоксидантное действие.
Стимуляция репаративные и нейротрофические процессы.
Нейропротекторное влияние.
Противовоспалительное действие: снижение аутоиммунных процессов, повышение противовоспалительных (ФРН, интерлейкин 10) и снижение провоспалительных (a­ФРН, интерлейкин 1a) цитокинов.

Кортексин оказывает влияние на функциональное состояние иммунной системы. Известно, что при ишемических нарушениях, вызванных артериальной гипертензией и церебральным атеросклерозом, повышаются титры аутоантител к NMDA­ и GluR1­рецепторам [13]. Под влиянием кортексина уменьшаются титры аутоантител к NMDA­ и GluR1­рецепторам [2, 3].
Учитывая многокомпонентное влияние кортексина на функциональное состояние нервной и иммунной систем, репаративные и противовоспалительные системы препарат применяется при лечении различных клинических форм цереброваскулярных заболеваний. Так, в результате рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования доказано благоприятное действие кортексина на нейропсихологический статус и постуральную устойчивость у больных дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) [8].
У пациентов с ДЭ на фоне лечения кортексином наступает достоверное увеличение показателей выполнения нейропсихологических тестов, отражающих регуляторные когнитивные и нейродинамические функции.
У больных улучшаются показатели зрительной памяти, сенсомоторные реакции, что свидетельствует об активизации внутри­ и межполушарных взаимосвязей [7]. Следует отметить, что максимальное улучшение когнитивных и двигательных функций отмечается сразу после окончания курса кортексина. У больных через месяц после окончания введения препарата увеличивается оценка качества жизни по опроснику EuroQoL (с 0,42 ± 0,16 до 0,53 ± 0,18, p < 0,05), повышается двигательная активность, улучшается сон.
Применяется кортексин и для лечения больных в острый период ишемического инсульта (ИИ). Положительное влияние на течение заболевания констатировалось, начиная уже с 1­3­го дня применения препарата. Установлено, что кортексин оказывает достоверно более выраженное действие при корковой локализации инсульта. В целом, применение препарата повышает эффективность терапии и уменьшает размеры ишемического очага.
Были проведены мультицентровые контролируемые плацебо исследования эффективности и безопасности применения кортексина в острый период полушарного ишемического атеротромботического и кардиоэмболического инсульта у пациентов в возрасте 50­85 лет. Кортексин вводили в дозе 20 мг/сут в течение 10 дней. Анализ динамики клинических проявлений у больных ИИ при лечении кортексином показал его положительное влияние как на общемозговые, так и на очаговые неврологические симптомы. Данные ЭЭГ­исследований свидетельствовали о благоприятном влиянии кортексина на биоэлектрическую активность головного мозга. У 50% больных, получавших кортексин, увеличилась мощность a­ритма как в пораженном, так и в интактном полушарии, наблюдалась тенденция к уменьшению переднезаднего коэффициента мощности a­ритма, что говорит о положительном влиянии препарата на функциональное состояние пейсмекера a­ритма. На фоне терапии кортексином отмечалось снижение мощности d­ и q­ритмов (у 59,38% больных).
Сравнительное клиническое изучение эффективности нейрометаболической защиты мозга у больных в острый период инсульта кортексином (10 мг внутримышечно один раз в день № 10) и ноотропилом (12 г внутривенно № 10) свидетельствует о том, что у пациентов восстановление двигательных функций более выражено при терапии кортексином. Так, восстановление двигательной активности в виде прироста суммарного балла в пораженной верхней конечности у больных, пролеченных кортексином, составляет 1,6 балла, в группе ноотропила – 0,8 балла (р ≤ 0,05), а в пораженной нижней конечности соответственно 1,75 и 0,94 балла (р ≤ 0,05). Восстановление чувствительности и речи отмечалось чаще у больных группы кортексина. Результаты комплексного анализа курсового влияния кортексина на клинико­биохимические и иммунологические показатели у больных ИИ в острый период свидетельствуют об улучшении психоэмоционального состояния, мнестических функций и увеличение двигательной активности, усиливаются межполушарные взаимосвязи, улучшается мозговой кровоток, уменьшается содержание провоспалительных цитокинов, снижается содержание антител к белку миелина и фактору роста нейронов [3]. Анализ клинических проявлений у больных ИИ при лечении кортексином в острейшем периоде заболевания показал его положительное влияние как на общемозговые, так и на очаговые неврологические симптомы (оценка по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здравоохранения CША). Уже на 3­7­й день лечения у больных группы кортексина отмечалась положительная динамика в восстановлении нарушенных функций по сравнению с группой плацебо, достигая степени достоверности (9,1 и 5,6 балла соответственно, p < 0,05) к 11­м суткам. Значительно лучшее восстановление неврологических функций наблюдалось в группе больных, включенных в исследование в течение первых 6 часов с момента развития симптомов инсульта и получавших кортексин (8,8 и 4,62 по сравнению с группой плацебо соответственно). К 28­м суткам от начала развития инсульта в группе кортексина летальность составила 3,1%, а в группе плацебо – 10%.
Число больных с хорошим восстановлением увеличивалось в группе кортексина значительно быстрее по сравнению с группой плацебо. Опережающее восстановление функционального состояния появлялось с первых суток инсульта, достоверное различие (p < 0,05) между группами наблюдалось к 3­7­м суткам лечения.
При анализе функциональной активности у больных, поступивших в клинику в течение первых 6 часов и получавших кортексин, был выявлен достоверно больший балл по шкале Бартела по сравнению с группой плацебо (81,8 и 68,3 соответственно, p < 0,05).
Кортексин восстанавливает дисфункцию медиальных отделов ретикулярной формации у больных в острый период инсульта (по данным вызванных потенциалов, мигательного рефлекса) и ускоряет центральное афферентное проведение на стороне поражения (по данным соматосенсорных вызванных потенциалов) [15].
В исследовании показано, что применение кортексина в острый период ИИ ведет к снижению смертности, способствует регрессу очаговой неврологической симптоматики и улучшению клинического состояния больных. Эффект кортексина зависит от времени начала терапии – чем раньше начало, тем сильнее выражены результаты. В связи с этим рекомендуется использовать кортексин в условиях скорой помощи.
Комплексные нейропептиды и, в частности, кортексин эффективно используются и в нейрогериатрии для лечения больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения и явлениями перенесенного ИИ. У этой категории больных кортексин вызывает регресс неврологических симптомов (4­5 баллов), улучшение нейропсихологических показателей. Общий суммарный балл по шкале Органзо повышается с 59,7 ± 2,0 (до лечения) до 82,9 ± 3,1 (через 10 дней), и этот эффект сохраняется до 40 дней. У больных снижается выраженность субклинической депрессии по шкале Бека с 15,6 ± 1,7 (до лечения) до 10,2 ± 1,3 (после терапии). При непараметрической оценке показателей по гериатрической шкале Sandoz у больных отмечается уменьшение частоты и интенсивности головокружения, головной боли, шума в голове. Через 10 и 40 дней после лечения кортексином у больных наблюдается позитивная динамика в кинетических двигательных пробах, снижается спастичность и ригидность мышц, отмечается статистически достоверное улучшение зрительной памяти (табл. 2) [11].
Так, содержащиеся в препарате аминокислоты­ нейромедиаторы способствуют подавлению патологически усиленной импульсации центральных мотонейронов в ретикулярной формации, а также торможению моно­ и полисинаптических рефлексов в спинном мозге.
У большинства больных, перенесших инсульт, с нарушением речи под влиянием курсового лечения кортексином (2,0 мл внутримышечно 20 дней) наблюдается восстановление или улучшение речи (табл. 3) [13].

vlijanienejropeptidov2.png

У пациентов под влиянием кортексина улучшается мозговое кровообращение, увеличивается объемная скорость кровотока, уменьшается асимметрия церебральной гемодинамики [8].
Таким образом, у больных пожилого возраста курсовое лечение кортексином вызывает активизацию двигательной активности, памяти, улучшение эмоционально­мотивационной сферы, что, вероятно, обусловлено влиянием препарата на корково­подкорковые структуры мозга. Улучшение когнитивных функций связано с повышением функциональной активности фронто­стриарных и таламо­кортикальных связей [17]. Механизмы активизации нейродинамических процессов обусловлены регулирующим действием кортексина на соотношение процессов торможения и возбуждения. Представленные данные дают основание включать кортексин в комплексную терапию больных с разными стадиями ДЭ. Учитывая нейротрофическое действие препарата, необходимо проведение повторных курсов.
Установлено активизирующее влияние кортексина и на процессы реабилитации у больных, перенесших ИИ. Так, у пациентов, получавших курсовое лечение кортексином, на разных этапах реабилитационного периода (3, 6, 12 месяцев) и в резидуальный период отмечается более статистически значимое нарастание двигательной активности и редукция клинического балла чувствительных нарушений, чем в группе больных, находящихся только на базисной фармакологической реабилитации. Сходная картина имела место и при анализе результатов балльной оценки функционального восстановления по шкале Бартела и Ноттингемской шкале. Интегральная сумма баллов восстановления в группе кортексина была статистически достоверно выше, чем в контрольной группе. На фоне курсового лечения кортексином у больных уменьшались показатели тревоги и депрессии. При динамической нейровизуализации выявлено значительно большее число больных в контрольной группе с признаками нарастающей ДЭ и атрофией головного мозга.
Также в группе кортексина более высокие показатели восстановления утраченных нейропсихологических функций. Заслуживает внимания тот факт, что нейродинамические и регуляторные ошибки чаще встречались у пациентов основной группы, а операционные – в контрольной. Это еще раз подчеркивает большую выраженность нейропсихологических нарушений у больных контрольной группы [10].
При оценке зависимости функционального восстановления по шкале Рэнкина у больных группы кортексина от глубины ишемического повреждения лучшее восстановление отмечалось при подкорковой локализации ишемического очага. Достоверно больший балл шкалы Рэнкина наблюдался с 3­х суток инсульта, достигая максимального различия по сравнению с группой пациентов с корковой локализацией ишемии к 11­м суткам лечения (3,5 и 1,7 соответственно, p < 0,05). Кроме того, у больных, получавших кортексин, отмечались меньшее увеличение объема очага поражения к 3­им суткам заболевания и отсутствие глиозной трансформации к 28­му дню.
Эффект кортексина зависит от времени начала терапии – чем раньше начато лечение, тем более выражен эффект. Все это указывает на целесообразность использования кортексина в первые часы после инсульта в условиях скорой помощи [14].
Таким образом, применение в лечении инсульта кортексина дает более выраженный эффект в восстановлении двигательных, речевых и чувствительных функций, что связано с тем, что препарат стимулирует репаративные процессы в головном мозге. Это дает основание рекомендовать кортексин при лечении инсульта как в острый, так и в восстановительный период [15].
При терапии кортексином у больных не зарегистрировано каких­либо побочных эффектов и нежелательных явлений. Не отмечено влияния кортексина на основные жизненные показатели (артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания, температура тела) и лабораторные параметры крови и мочи (содержание эритроцитов, уровень гемоглобина, гематокрит, содержание глюкозы, креатинина и печеночных транаминаз в крови).
Итак, в ряде исследований показана эффективность кортексина в острый и восстановительный период ишемического и геморрагического инсульта, в терапии ДЭ у больных разного возраста. В то же время отсутствие данных о влиянии кортексина на церебральную гемодинамику, биоэлектрическую активность головного мозга у лиц пожилого возраста, перенесших ИИ, определило необходимость проведения комплексных исследований влияния кортексина на функциональное состояние ЦНС у этой категории пациентов с целью обоснования целесообразности более активного применения кортексина в нейрогериатрии.
Комплексное обследование больных пожилого возраста, перенесших ИИ в бассейне внутренней сонной артерии (20 человек), проведено до и после лечения и включало клинико­неврологический осмотр, ультразвуковую доплерографию сосудов головы и шеи с помощью прибора EN VISOR (Philips) с определением линейной систолической (ЛССК) и диастолической (ЛДСК) скоростей кровотока, индекса резистентности сосудистой стенки (Ri) и пульсаторного индекса (Pi); анализ био­электрической активности головного мозга на 16­ канальном электроэнцефалографе Neurofax EEG­1100 (Nihon Kohden, Япония).
Кортексин вводили по 10 мг внутримышечно 1 раз в день на протяжении 10 дней.
Установлено, что у больных пожилого возраста, перенесших ИИ (ранний восстановительный период), под влиянием кортексина улучшается церебральная гемодинамика в интракраниальных сосудах. У пациентов с локализацией ишемического очага в правом полушарии статистически достоверно увеличивается ЛССК в передней (ПМА), средней мозговых артериях (СМА) двух полушарий и задней мозговой артерии (ЗМА) интактного полушария. У больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии под влиянием кортексина увеличивается ЛССК в СМА двух полушарий, в ПМА интакного и ЗМА пораженного полушария (рис. 1).
У лиц, перенесших ИИ, кортексин вызывает значительную реорганизацию биоэлектрической активности головного мозга, тип и выраженность этой реорганизации определяется полушарной локализацией ишемического очага. В общей структуре ЭЭГ кортексин статистически достоверно увеличивает интенсивность в диапазоне a­ и b­ритмов. Так, у больных с локализацией ишемического очага в левой гемисфере увеличивается интенсивность a1 и a2­ритмов в отдельных областях как интактного, так и пораженного полушария. У больных с локализацией очага ишемии в правом полушарии интенсивность a1­ритма увеличивается только в центральной области интактного полушария и в затылочной области пораженного полушария (рис. 2). Статистически достоверное повышение интенсивности в диапазоне a2­ритма под влиянием кортексина у больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии отмечается в пораженном полушарии в центральной области, в затылочных областях двух полушарий и в лобной и височной областях интактного полушария (рис. 2). У больных с правополушарным инсультом увеличивается интенсивность в диапазоне b1­ритма в затылочной области интактного и в височной области пораженного полушарий, при локализации очага в левом полушарии только в височной области интактного полушария.

vlijanienejropeptidov3.png

Снижение интенсивности в диапазоне медленных ритмов и, в частности, в диапазоне d­ритма, наблюдается только при локализации очага ишемии в правом полушарии в лобной области пораженного полушария и в центральной и затылочной областях интактного полушария. Изменения интенсивности в диапазоне q­ритма под влиянием кортексина у больных с локализацией ишемического очага в правой и левой гемисфере отмечается только в пораженном полушарии и более выражено у больных с локализацией ишемического очага в правом полушарии.
Кортексин влияет также и на среднюю частоту a­ритма у лиц, перенесших ИИ, однако направленность этих изменений мозаична. У больных с локализацией ишемического очага в правой гемисфере в пораженном полушарии в лобной области снижается частота a­ритма, в интактном – увеличивается в затылочной области.
У больных с локализацией ишемического очага в правой гемисфере увеличивается также частота a­ритма в височной области пораженного полушария и у пациентов с локализацией ишемического очага в левой гемисфере – в затылочной области интактного полушария.
Итак, кортексин у больных с локализацией ишемического очага в правой и левой гемисфере увеличивает в отдельных областях мозга пораженного и интактного полушария интенсивность в диапазоне a­ и b­ритмов, снижает в диапазоне медленных ритмов и несколько более выражен ЭЭГ­эффект у пациентов с локализацией ишемического очага в левом полушарии.
Таким образом, у больных пожилого возраста, перенесших ИИ, кортексин улучшает кровообращение в интракраниальных сосудах пораженного и интактного полушарий, оказывает положительное реорганизующее влияние на структуру биоэлектрической активности головного мозга, которое обусловлено повышением функциональной активности корково­подкорковых взаимосвязей. Положительный гемодинамический и биоэнергетический эффект кортексина дает основание рекомендовать применение препарата в системе реабилитации больных пожилого возраста с цереброваскулярной патологией.

Выводы
1. У пациентов с ДЭ кортексин улучшает когнитивные функции, зрительную память, сенсомоторные реакции, что свидетельствует об активации внутри­ и межполушарных взаимосвязей.
2. Кортексин у больных с атеротромботическим ИИ в острый период оказывает положительное влияние на общемозговые и очаговые неврологические симптомы, увеличивает мощность a­ритма в пораженном и интактном полушарии на фоне снижения мощности в диапазоне d­ и q­ритма.
3. В резидуальный период инсульта у больных пожилого возраста кортексин снижает выраженность субклинической депрессии, улучшает зрительную память, отмечается положительная динамика в кинетических двигательных пробах, снижается спастичность и ригидность мышц.
4. У больных, перенесших ИИ, кортексин улучшает церебральную гемодинамику, статистически достоверно увеличивает ЛССК в интракраниальных сосудах каротидного (СМА, ПМА) и вертебробазилярного (ЗМА) бассейнов двух полушарий.
5. В общей структуре биоэлектрической активности головного мозга под влиянием кортексина у больных с лево­ и правополушарным инсультом увеличивается интенсивность в диапазоне a­ и b­ритмов в отдельных областях пораженного и интактного полушарий.
6. У лиц с инсультом кортексин вызывает снижение интенсивности в диапазоне медленных ритмов в отдельных областях пораженного и интактного полушарий. При локализации ишемического очага в правой гемисфере кортексин снижает интенсивность в диапазоне d­ритма в отдельных областях пораженного интактного полушария. У больных с левополушарным инсультом только в височной области пораженного полушария.
7. Под влиянием кортексина у больных, перенесших ИИ в правой и левой гемисфере, уменьшается интенсивность в диапазоне q­ритма в центральной области пораженного полушария.

Литература
1. Батышева Т.Т. Новые возможности в лечении ишемии головного мозга // Здороье Украины. – 2006. – C. 57­58.
2. Батышева Т.Т., Билецкий П.С., Бойко А.Н. Нейропротек­ция – актуальные вопросы хронической недостаточности мозгового кровообращения // Судинні захворювання головного мозку. – 2006. – № 6. – С. 57­64.
3. Батышева Т.Т., Билецкий П.С., Бойко А.Н. и соавт. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения и нейропротекция, новое в диагностике // Нейропротекция острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. – СПб.: Наука, 2007. – С. 98­115.
4. Бурцева М.С., Должич Г.И. Влияние пептидных препаратов на зрительные функции у больных после закрытой черепно­мозговой травмы // Нейропротекция острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. – СПб.: Наука, 2007. – С. 172­179.
5. Герасимова М.М. Влияние кортексина на терапию острого периода ишемического инсульта: Кортексин. 5­летний опыт отечественной неврологии. – М.: Наука, 2006. – С. 82­89.
6. Головкин В.И. Кортексин в лечении эпилепсии // Кортексин. – М.: Наука, 2006. – С. 147­156.
7. Данченко И.Ю. Динамика когнитивных нарушений при сосудистых поражениях головного мозга на фоне лечения кортексином // Материалы 1­го Международного конкурса молодых ученых и специалистов «Молодой Гиппократ». – 2006. – С. 17­18.
8. Левин О.С., Сагова М.М. Влияние кортексина на нейропсихологические и двигательные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии // Terra Medica. – 2004. – C. 15­18.
9. Лурия А.Р. Важные корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. – М.: МГУ, 1969. – 504 с.
10. Мельник Э.А. Нейропротекция, неврологические и нейропсихологические нарушения при ишемическом инсульте в недоминантном полушарии головного мозга // Нейропротекция острой и хронической недостаточности мозгового кровобращения. – СПб.: «Наука», 2007. – С. 48­67.
11. Пугачева В.А., Шумилина М.В., Коренко А.Н. Кортексин в комплексной терапии больных с легкой степенью дисциркуляторной энцефалопатии // Материалы 1­го Международного конкурса молодых ученых и специалистов «Молодой Гиппократ». – СПб.: «ИИЦ ВМА», 2006. – С. 31­32.

Полный список литературы, включающий 17 пунктов, находится в редакции.

* * *
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип