Разделы: Обзор |

Влияние на систему хронобиологии: новые перспективы в терапии депрессии

На сегодняшний день депрессия является одной из основных причин преждевременной смертности и инвалидности. Несмотря на достаточную эффективность доступных лекарственных средств, существуют значительные ограничения в их применении. Новейшие достижения в понимании фундаментальных связей между хронобиологией и расстройствами настроения, а также в разработке новых препаратов, которые влияют на циркадную систему, сфокусировали внимание научного сообщества на этих вопросах. I.B. Hickie, N.L. Rogers в статье «Novel melatonin-based therapies: potential advances in the treatment of major depression», опубликованной в журнале The Lancet (2011), рассмотрели связи нарушений хронобиологии и депрессии, а также новые стратегии лечения антидепрессантами, влияющими на циркадную систему.

Терапевтические преимущества применения лекарственных средств при депрессии легкой и средней степени тяжести по-прежнему являются спорными (I. Kirsch, B.J. Deacon et al., 2008; E.H. Turner, A.M. Matthews et al., 2008), однако значимость комбинированного лечения – сочетания фармакологических воздействий и психологических методов – очевидна. При приеме данных препаратов наблюдаются снижение уровня суицидов, повышение работоспособности, уменьшение злоупотребления алкоголем и другими психоактивными веществами, снижение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, а при регулярном применении и соответствующем медицинском сопровождении – дестигматизация депрессии и тревоги (I. Hickie, 2007; W.D. Hall, A. Mant et al., 2003).
Поскольку длительный прием антидепрессивных средств является важнейшим компонентом терапии пациентов с тяжелой депрессией, особое внимание в последние десятилетия уделяется разработке препаратов с улучшенным профилем безопасности. И хотя новые антидепрессанты обладают клинически значимыми преимуществами как в эффективности, так и переносимости (A. Cipriani, T.A. Furukawa et al., 2009), действие большинства из них направлено на моноаминовую систему (серотонин, норадреналин и дофамин). В последнее время были достигнуты значительные успехи в понимании биологии циркадной системы, клинического значения нарушений суточного цикла, влияния многих антидепрессантов на циркадные ритмы и структуру сна. В связи с разработкой агомелатина, доказавшего свою антидепрессивную эффективность, внимание научной общественности вновь было сфокусировано на потенциальных клинических преимуществах воздействия на циркадную систему (A.Wirz-Justice, 2008; P. Monteleone, M. Maj, 2008; A. Germain, D.J. Kupfer, 2008).

Циркадная система и цикл сон – бодрствование
Циркадная система играет ведущую роль в поддержании суточного цикла сон – бодрствование и субъективного ощущения здоровья. Она координирует ключевые физиологические механизмы, такие как процессы терморегуляции, эндокринную, иммунную, сердечно-сосудистую и метаболическую системы (C.A. Czeisler, O.M. Buxton et al., 2005) (рисунок). Хотя циркадные ритмы нарушаются при многих психоневрологических расстройствах (психотические расстройства, состояния после инфекционных заболеваний, хроническая усталость, хронический болевой синдром), наиболее существенно они нарушены при депрессии, атипичной депрессии и сезонных аффективных расстройствах (A. Germain, D.J. Kupfer, 2008). Кроме того, эти изменения неразрывно связаны с фазами биполярного расстройства (H.A. Mansour, T.H. Monk et al., 2005).

vlijanienasistemu1.png

Роль циркадных нарушений в развитии депрессии
Существует тесная связь между нарушением циркадных ритмов и некоторыми наиболее характерными симптомами клинической депрессии, такими как позднее засыпание, сон, не приносящий чувства отдыха, раннее утреннее пробуждение, чувство усталости днем, субъективное ощущение отсутствия утренней энергии, хорошего настроения и активности (A. Germain, D.J. Kupfer, 2008). Характер нарушений циркадного ритма значительно варьирует. У некоторых пациентов наблюдаются сдвиг фазы на более раннее время – быстрое засыпание, раннее пробуждение, а также активизация секреторных ритмов мелатонина, кортизола и норадреналина (рис. 1б), тогда как у других обнаруживается задержка фазы – позднее засыпание с поздним пробуждением (рис. 1в).
Также для лиц с депрессией характерно уменьшение амплитуды суточных изменений других важных функций, таких как температура тела и концентрация кортизола в плазме крови (A. Germain, D.J. Kupfer, 2008; C.A. Czeisler, O.M. Buxton et al., 2005; H.A. Mansour, T.H. Monk et al., 2005; R.Y. Moore, 1983; J.D. Miller, L.P. Morin et al., 1996; J.F. Duffy, K.P. Wright Jr., 2005; E. Souetre, E. Salvati et al., 1989).
В случае внутрифазной десинхронизации (рис. 1г) синхронность циркадных ритмов (температуры тела, концентрация в плазме мелатонина и кортизола, цикла сон – бодрствование) нарушается как между собой, так и по отношению к окружающей среде (C.A. Czeisler, O.M. Buxton et al., 2005). Такое нарушение внутренних связей между ключевыми функциями сна, настроения, когнитивными функциями и другими физиологическими циклами приводит к полифазному сну, чрезмерной сонливости или чувству усталости днем, снижению настроения и нарушению когнитивного функционирования.
Большинство пациентов с депрессией страдают от трудностей засыпания и частых ночных пробуждений, и, вследствие этого, от сонливости и постоянного чувства усталости днем (K.A. Kaplan, A.G. Harvey, 2009). При проведении полисомнографии у лиц с депрессией изменения структуры сна включают уменьшение времени медленноволнового сна, количества периодов быстроволновой фазы сна (REM), продолжительности сна до первой REM-фазы и количества 1-й и 2-й стадии сна (R.E. Roberts, S.J. Shema et al., 2000). В то время как медленноволновая фаза сна (1-я, 2-я стадия и медленноволновой сон) в основном регулируются гомеостатической системой сна, REM-фаза сна модулируется циркадной системой (D.J. Dijk, C.A. Czeisler, 1995). Таким образом, цели лечения антидепрессантами – не только восстановление ритма сон – бодрствование, но также ресинхронизация биологических циркадных ритмов и их связи с окружающей средой.
Существует предположение о том, что нарушение циркадной функции является основным фактором риска развития психоневрологических расстройств.
Десинхронизация циркадных ритмов (независимо от основного заболевания) оказывает влияние на фенотип, характеризующееся подавленным настроением, чувством усталости днем, снижением концентрации внимания, мышечно-скелетными болями и потерей нормального субъективного чувства колебания суточного уровня энергии (I. Hickie, T. Davenport et al., 2006). Для первичных циркадных расстройств и нарушений настроения существуют некоторые общие генетические факторы риска и схожие внешние детерминанты. К значимым внешним факторам относят длительно существующие нарушения сна, злоупотребление алкоголем и другими психоактивными веществами, путешествия со сменой часовых поясов и некоторые медицинские состояния (например, острая инфекция).
Поведенческие или фармакологические вмешательства, направленные на восстановление нормальной циркадной функции, приводят к значительному улучшению не только настроения, но и когнитивных функций, а также уменьшению чувства дневной усталости (I. Hickie, T. Davenport, 1999; E. Frank, 2007).

Нарушения циркадных ритмов и терапия депрессии
Более 50 лет мишенью препаратов для лечения депрессии была моноаминовая система. Хотя многие из старых трициклических антидепрессантов оказывали положительное влияние на сон или его продолжительность (в основном посредством гистаминергических механизмов), они также подавляли REM-фазу сна, что считалось основной особенностью этих медикаментов (G.W. Vogel, A. Buffenstein et al., 1990). Широко назначаемые сегодня селективные ингибиторы обратного захвата серотонина часто нарушают медленноволновой сон и REM-циклы, не восстанавливая при этом нормальные циркадные функции (G.J.H. Dumont, S.J. de Visser et al., 2005).
Такие побочные эффекты новых антидепрессантов часто приводят к дополнительному назначению седативных средств. В случаях тяжелой депрессии в настоящее время в качестве дополнительной терапии часто назначают антипсихотики второго поколения, которые обладают выраженным седативным или стабилизирующим настроение эффектом (например, оланзапин и кветиапин). Снотворные препараты, которые ускоряют наступление сна и уменьшают количество ночных пробуждений, не влияют на симптомы депрессии, в то время как седативные средства лишь незначительно влияют на восстановление нормальной хронобиологии, а при длительном их применении отмечается высокий риск развития толерантности и привыкания (Y. Touitou, A. Bogdan, 2007).
Восстановление нормальной хронобиологии должно быть маркером эффективности антидепрессивной терапии, поскольку невозможность восстановить нормальный циркадный ритм является предиктором персистенции симптомов или раннего рецидива депрессивного расстройства (A. Wirz-Justice, 2009).
Восстановление циркадных ритмов в ходе лечения депрессии имеет существенное значение не только для нормализации ежедневного цикла сон – бодрствование, но и для синхронизации других ключевых нейрогуморальных (колебания концентрации мелатонина и кортизола в плазме крови), физиологических (температура тела) и когнитивных (бдительность, внимание) параметров.
Целью восстановления циркадных ритмов является возобновление нормальной способности циркадной системы реагировать на раздражители окружающей среды. Существует несколько стратегий для достижения этой цели, к которым относят воздействие ярким (J.F. Duffy, K.P. Wright Jr., 2005) или голубым (S.W. Lockley, G.C. Brainard et al., 2003) светом, лечение мелатонином (K.P. Wright Jr., N.L. Rogers, 2007) и реструктуризацию режима сон – бодрствование. В одном исследовании сообщалось о положительном эффекте комбинации фармакологического и дополнительного лечения, основанного на циркадных ритмах (терапия депривацией сна, ярким светом и смещение фазы сна на более раннее время), для уменьшения симптомов депрессии у лиц с биполярным расстройством (J.C. Wu, J.R. Kelsoe et al., 2009). У пациентов, которые были рандомизированы для получения дополнительных вмешательств, основанных на циркадных ритмах (n = 32), спустя 48 часов после начала лечения наблюдался значительно более выраженный антидепрессивный эффект (величина эффекта – 0,56, р = 0,03), который сохранялся до 7 недель (величина эффекта – 0,51, р = 0,02), по сравнению с теми, кто получал только антидепрессанты (n = 17).
Недавно были разработаны несколько аналогов мелатонина и, как и ожидалось, они показали выраженную хронобиотическую эффективность (S.M. Rajaratnam, D.A. Cohen et al., 2009). Некоторые препараты, традиционно применяющиеся для лечения расстройств настроения, также влияют на ключевые регуляторные аспекты циркадной системы. Стабилизатор настроения литий приводит к отсрочке фазы сна (H. Klemfuss, 1992) и может увеличивать циркадный период (A. Johnsson, B. Pflug et al., 1979). По последним данным, хронобиотические эффекты лития связаны с его действием на киназу-3?-гликогенсинтетазу (J.A. Quiroz, T.D. Gould et al., 2004), которая является основным регулятором эндогенных циркадных часов (C. Iitaka, К. Miyazaki et al., 2005).

Влияние поведенческой терапии на циркадные ритмы
Некоторые виды поведенческой терапии направлены на изменение циркадной системы и связанной с ней системы сон – бодрствование. Основной целью такой терапии является влияние на фазы сна и, в меньшей мере, повышение дневной активности (особенно в утренний период) или уменьшение дневной сонливости. Полная или частичная депривация сна в течение второй половины ночи может иметь краткосрочное антидепрессивное действие (A. Wirz-Justice, F. Benedetti et al., 2005). Этот эффект, однако, нивелируется после последующих эпизодов сна, а повторная депривация лишь усугубляет расстройства сна, что приводит к неблагоприятным последствиям для нормальной дневной активности, нейрокогнитивного функционирования и личной безопасности пациента (например, во время вождения транспортного средства или работы с механическим оборудованием) (D.F. Dinges, N.L. Rogers et al., 2005).
Продолжительное ограничение сна (менее 6 часов в сутки на протяжении 7-14 дней) приводит к дефициту нейрокогнитивного функционирования (G. Belenky, N.J. Wesensten et al., 2003; H.P.A. van Dongen, G. Maislin et al., 2003). После сна нормальной продолжительности негативные последствия депривации сна нивелируются. Результаты других исследований показали подобные эффекты при менее длительной депривации сна (D.F. Dinges, N.L. Rogers et al., 2005), которые сопровождались изменениями различных физиологических функций, в том числе, секреции мелатонина (N.L. Rogers, D.F. Dinges, 2008) и метаболических процессов (K. Spiegel, R. Leproult et al., 1999).
Светотерапия, хотя и может уменьшить симптомы депрессии, используется главным образом у пациентов с сезонными аффективными расстройствами (так называемая зимняя депрессия) (A. Wirz-Justice, F. Benedetti et al., 2005). Результаты нескольких краткосрочных исследований с небольшой выборкой показали эффективность светотерапии в лечении несезонной депрессии (R.N. Golden, B.N. Gaynes et al., 2005; A. Tuunainen, D.F. Kripke et al., 2004; C. Even, C.M. Schroder et al., 2008). Согласно Кокрановскому метаанализу (A. Tuunainen, D.F. Kripke et al., 2004), светотерапия как основной метод лечения или дополнение к терапии антидепрессантами/депривации сна показала умеренный эффект. В последнее время сообщается, что циркадная система наиболее чувствительна к длинноволновому голубому свету (460 нм) (S.W. Lockley, G.C. Brainard et al., 2003). Это позволит снизить интенсивность света, который будет применяться для достижения необходимых фазовых сдвигов.

Мелатонин
Мелатонин обладает высокой аффинностью к двум рецепторам (MT1 и MT2), которые расположены во всех частях мозга, в том числе в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, черной субстанции, гиппокампе, мозжечке, вентральной области покрышки и прилегающем ядре (K.P. Wright Jr., N.L. Rogers, 2007; S.R. Pandi-Perumal, I. Trakht et al., 2008). Эти области мозга принимают участие в регуляции различных гомеостатических систем, в том числе системы сон – бодрствование и терморегуляции. Точная роль этих двух связанных с G-белком рецепторов до конца не ясна. Изменения содержания в мозге и соотношения MT1 и MT2-рецепторов были обнаружены при нейродегенеративных расстройствах (например, болезни Альцгеймера) (P. Brunner, N. Sozer-Topcular et al., 2006). Аналогичные изменения наблюдались при длительном приеме антидепрессантов (S.R. Pandi-Perumal, I. Trakht et al., 2008; E. Hirsch-Rodriguez, M. Imbesi et al., 2007). Следует отметить, что был выявлен третий тип мелатониновых рецепторов – MT3 (P. Brunner, N. Sozer-Topcular et al., 2006), однако мелатонин обладает гораздо меньшим сродством к этому типу рецепторов и его роль менее ясна.
Мелатонин вырабатывается и выделяется шишковидной железой. У здоровых людей без хронобиологических нарушений или депрессии концентрация мелатонина в крови высока ночью и незначительна в дневное время (K.P. Wright Jr., N.L. Rogers, 2007). Мелатонин играет важную роль в синхронизации циркадной системы, связываясь с рецепторами супрахиазматического ядра и другими клетками и системами в организме (D.R. Weaver 1999; C. von Gall, J.H. Stehle et al., 2002). Связывание мелатонина с рецепторами супрахиазматического ядра имеет два эффекта: торможение нейрональных процессов в упомянутом ядре и фазовые изменения циркадных ритмов (K.P. Wright Jr., N.L. Rogers, 2007). Кроме того, ночной подъем концентрации мелатонина в плазме крови ассоциирован с улучшением засыпания, снижением температуры тела и уменьшением мозговой активности (K.P. Wright Jr., N.L. Rogers, 2007; S.R. Pandi-Perumal, I. Trakht et al., 2008).
В настоящее время мелатонин широкодоступен в США в виде пищевой добавки. На мировом рынке представлены различные формы мелатонина как с немедленным высвобождением, так и пролонгированного действия. Мелатонин обладает хронобиотическими свойствами и может изменять циркадные ритмы (самостоятельно либо в сочетании со светотерапией) (K.P. Wright Jr., N.L. Rogers, 2007). Также мелатонин улучшает засыпание, уменьшает продолжительность сна, снижает мозговую активность, нейрокогнитивное функционирование и температуру тела. Хотя в ночное время эти эффекты желательны, днем они могут рассматриваться как побочные (K.P. Wright Jr., N.L. Rogers, 2007).

Является ли мелатонин антидепрессантом?
В исследованиях на животных было отмечено, что экзогенный мелатонин имеет некоторые подобные антидепрессантам эффекты (N.L. Rogers, D.F. Dinges et al., 2003). Ежедневный прием мелатонина препятствует негативным последствиям хронического стресса у мышей (C. Kopp, E. Vogel et al., 1999). Вместе с тем применение мелатонина у людей не подтвердило его антидепрессивную эффективность (J.S. Carman, R.M. Post et al., 1976). Хотя мелатонин может улучшать ритм сна – бодрствования и увеличивать продолжительность сна у пациентов с депрессивным расстройством, он обладает весьма ограниченным антидепрессивным эффектом (E.J. Dalton, D. Rotondi et al., 2000). Однако добавление хронобиотических препаратов, таких как мелатонин, к текущей терапии антидепрессантами может улучшить результаты лечения (A. Wirz-Justice, 2009; E. Hirsch-Rodriguez, M. Imbesi et al., 2007).
Хотя некоторые антидепрессанты улучшают показатели сна, в том числе его эффективность, и увеличивают количество фаз REM-сна, другие (трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина) оказывают отрицательное влияние на структуру сна, снижая продолжительность REM-фазы и повышая латентность REM-сна (V. Srinivasan, S.R. Pandi-Perumal et al., 2009). Поскольку REM-сон находится под контролем циркадных ритмов, его нарушения могут указывать на изменения в циркадной системе, а не в системе сна. Поскольку пациенты с депрессией часто страдают нарушением других показателей, зависящих от циркадной системы, в том числе концентрации мелатонина и кортизола в плазме крови, а также температуры тела, терапия антидепрессантами должна быть нацелена также и на них. Кроме того, можно ожидать эффекта и от препаратов, которые связываются с мелатониновыми рецепторами.

Аналоги мелатонина
В отличие от большинства форм мелатонина, представленных на рынке, специфические аналоги мелатонина систематически оцениваются пациентами и врачами как в фармакологическом, так и в поведенческом аспектах. Несмотря на то что все аналоги мелатонина исследовались в аспекте их влияния на сон, они отличаются по своей химической структуре и степени сродства к рецепторам MT1 и MT2. И только агомелатин, помимо аффинности к MT1- и MT2-рецепторам, связывается с рецепторами 5-HT2B и 5-HT2C, а также изучен более подробно ввиду того, что он обладает, прежде всего, антидепрессивным эффектом.
Циркадин. Мелатонин в составе циркадина влияет на рецепторы MT1 и MT2 так же, как эндогенный мелатонин, сокращает время засыпания, улучшает качество сна и увеличивает утреннюю активность у лиц в возрасте старше 55 лет, страдающих бессонницей (P. Lemoine, T. Nir et al., 2007; A.G. Wade, I. Ford et al., 2007).
Рамелтеон. Данное вещество имеет высокую степень сродства к рецепторам MT1 и MT2, низкую – к МТ3 (K. Kato, K. Hirai et al., 2005). В исследованиях периодической и хронической бессонницы у пациентов взрослого и пожилого возраста рамелтеон оказывал умеренное влияние на латентность и общую продолжительность сна (T. Roth, D. Seiden et al., 2006; T. Roth, C. Stubbs et al., 2005; G. Zammit, H. Schwartz et al., 2009; M. Erman, D. Seiden et al., 2006; G. Zammit, M. Erman et al., 2007; T. Roth, D. Seiden et al., 2007). В этих исследованиях больных распределили по заданному времени, проведенному в постели для сна. Следовательно, увеличение общего времени сна под воздействием рамелтеона было связано с сокращением времени засыпания. Таким образом, рамелтеон утвержден FDA для лечения бессонницы, связанной с задержкой засыпания.
Тасимелтеон. Это средство имеет высокую степень сродства к рецепторам MT1 и MT2 и вызывает смещение фазы сна у животных. Эффекты данного вещества сходны с таковыми мелатонина (N.N. Vachharajani, K. Yeleswaram et al., 2003). У пациентов применение тасимелтеона уменьшало время засыпания и улучшало качество сна, если они пытались уснуть раньше, чем обычно (S.M. Rajaratnam, M.H. Polymeropoulos et al., 2009). Кроме того, после лечения тасимелтеоном наблюдалось заметное (на 5 часов назад в световом цикле) дозозависимое смещение фазы сна (S.M. Rajaratnam, M.H. Polymeropoulos et al., 2009).

Агомелатин
Агомелатин уникален тем, что он является селективным агонистом рецепторов MT1/MT2 и антагонистом рецепторов 5-HT/5-HT2B (M.J. Millan, A. Gobert et al., 2003). Препарат быстро всасывается: время, необходимое для достижения максимальной концентрации в крови, составляет 45-90 минут, после однократного приема дозы 25-50 мг (European Medicines Agency, 2011). После перорального приема агомелатин активно метаболизируется печенью, ввиду чего его биодоступность индивидуально варьируется (Therapeutic Goods Administration, Department of Health and Ageing, 2011). К факторам, которые могут влиять на биодоступность, относят пол, использование пероральных контрацептивов и курение (European Medicines Agency, 2011). Циркулирующий в крови агомелатин в основном связывается с белками плазмы (> 90%) и почти полностью метаболизируется (до 80% метаболитов выводится с мочой). Средний конечный период полувыведения составляет 140 минут. Результатом антагонизма к рецепторам 5-HT2C является увеличение концентрации дофамина и норадреналина в префронтальной коре (M.J. Millan, A. Gobert et al., 2003).
Помимо хронобиотического эффекта агомелатин обладает клинически значимыми антидепрессивными (S.L. Dubovsky, C. Warren, 2009; C. de Bodinat, B. Guardiola-Lemaitre et al., 2010) и противотревожными (D. de Berardis, G. di Iorio et al., 2011) свойствами. Эти психотропные эффекты вызваны синергией между мелатонинергическими (воздействие на рецепторы MT1, MT2) и моноаминергическими (воздействие на рецепторы 5-HT2C) эффектами. Антидепрессивная эффективность агомелатина также может быть обусловлена увеличением продукции нейротрофического фактора в головном мозге (E. Paizanis, T. Renoir et al., 2010).
Прием агомелатина молодыми здоровыми мужчинами за 5 часов до сна приводил к более раннему циркадному изменению температуры, мелатонина и замедлению сердечных сокращений (K. Krauchi, C. Cajochen et al., 1997). Длительность ночного сна и REM-фазы также была сдвинута на более раннее время, без какого-либо другого влияния на показатели сна (C. Cajochen, K. Krauchi et al., 1997). Аналогичный эффект смещения фазы сна был зарегистрирован в более позднем исследовании с участием здоровых лиц пожилого возраста, когда наблюдалось изменение колебания температуры и концентрации кортизола в плазме крови под влиянием агомелатина, без изменений показателей сна (R. Leproult, A. van Onderbergen et al., 2005).
Антидепрессивный эффект агомелатина был отмечен в исследованиях на животных (M. Zupancic, C. Guilleminault, 2006). Также было проведено большое количество рандомизированных контролируемых исследований с участием людей (S.H. Kennedy, S.J. Rizvi, 2010; ClinicalTrials.gov., 2011; International Standard Randomised Controlled Trial Number Register, 2011). Стандартная терапевтическая доза агомелатина в этих исследованиях составляла 25-50 мг. В качестве препаратов сравнения выступали флуоксетин, пароксетин, сертралин и венлафаксин.
Из трех опубликованных контролируемых плацебо клинических исследований, которые проводились в рамках процесса регистрации препарата (H. Loo, A. Hale et al., 2002; J.P. Olie, S. Kasper, 2007; S.H. Kennedy, R. Emsley, 2006), абсолютная разница уровня ответов (снижение на 50% по 17-балльной оценочной шкале депрессии Гамильтона) между агомелатином и плацебо составляла 14,8% (95% Доверительный интервал [ДИ] 1,5-27,4) (S.H. Kennedy, R. Emsley, 2006), 15,2% (95% ДИ 3,3-26,4) (H. Loo, A. Hale et al., 2002) и 19,0% (95% ДИ 6,5-31,5) (J.P. Olie, S. Kasper, 2007).
На сегодняшний день доступны результаты большего числа исследований агомелатина, согласно которым данные о сравнении с плацебо, как и с другими современными антидепрессантами, являются противоречивыми (I. Kirsch, B.J. Deacon et al., 2008; E.H. Turner, A.M. Matthews et al., 2008). Как и другие современные препараты, агомелатин оказывает более значительный эффект при лечении лиц, страдающих тяжелой депрессией (S.H. Kennedy, S.J. Rizvi, 2010; A. Hale, R.-M. Corral et al., 2010). К сожалению, до сих пор не установлено, является ли агомелатин более эффективным у пациентов со специфическими нарушениями циркадной функции или тяжелыми нарушениями сна.
В активных сравнительных клинических исследованиях агомелатин продемонстрировал высокий уровень ответа через 6 недель терапии – 76,4%, в сравнении с венлафаксином (75-150 мг) – 70,6% (P. Lemoine, C. Guilleminault et al., 2007). Уровень ремиссии через 12 недель лечения агомелатином составил 73%, а в группе венлафаксина – 66,9% (S.H. Kennedy, S. Rizvi et al., 2008). Также агомелатин был более эффективен, чем 20-40 мг флуоксетина (A. Hale, R.-M. Corral et al., 2010) и 50-100 мг сертралина (S. Kasper, G. Hajak et al., 2010). По сравнению с венлафаксином при применении агомелатина наблюдались значительное улучшение ряда показателей сна, в том числе качества сна (средняя разница – 5,63, 95% ДИ 0,85-10,41; р = 0,021), уменьшение вероятности пробуждения после засыпания (средняя разница – 4,86, 95% ДИ 0,23-9,49; р = 0,040) и меньшее число сообщений о бессоннице (средняя разница – 0,37, 95% ДИ 0,01-0,72; р = 0,044). В клиническом исследовании долгосрочной профилактики рецидива депрессии (G.M. Goodwin, R. Emsley et al., 2009; G.M. Goodwin, F. Rouillon et al., 2009) конечный уровень рецидива в группе пациентов, которые получали агомелатин, на 24-й неделе составлял 20,6% по сравнению с 41,4% в группе плацебо (разница – 20,8%, 95% ДИ 11,0-30,0). На 10-м месяце при применении агомелатина этот показатель был 23,9% по сравнению с 50,0% в группе плацебо (приблизительная разница рецидива – 26,4%, 95% ДИ 12,7-39,0). В отличие от пароксетина, агомелатин не вызывал синдрома отмены (S.A. Montgomery, S.H. Kennedy et al., 2004).
Поскольку агомелатин не повышает уровень серотонина, он не вызывает побочных явлений, характерных для других современных антидепрессантов, таких как изменение функции желудочно-кишечного тракта, головные боли, сексуальная дисфункция, психомоторное возбуждение и увеличение массы тела, и не имеет риска развития других опасных побочных эффектов, например, серотонинового синдрома или синдрома отмены (S. Kasper, M..Hamon, 2009; A.L. Montejo, N. Prieto et al., 2010; G. Racagni, M. Popoli, 2010; P.-M. Llorca, 2010). Хотя пациенты, которые получали агомелатин, чаще всего сообщали о тошноте, головокружении и головной боли, частота развития этих побочных реакций была такой же, как и при приеме плацебо (Valdoxan Product Information, 2011).

Выводы
Представленные на фармацевтическом рынке аналоги мелатонина дают возможность использовать новые эффективные механизмы, позволяющие регулировать циркадные ритмы. Хотя эти медикаменты изучались в основном в аспекте нарушений сна, они также могут использоваться в качестве препаратов первой линии терапии или же как дополнительное лечение более широкого спектра психоневрологических расстройств, которые связаны с циркадными нарушениями.
Важно отметить, что среди всех препаратов, влияющих на систему мелатонина, только агомелатин (который также связывается с рецепторами 5-HT2C) имеет клинически значимый антидепрессивный эффект. Благодаря благоприятному профилю переносимости и безопасности, а также возможности восстановления циркадной функции между депрессивными эпизодами, этот препарат может занять уникальное место в лечении пациентов с тяжелой депрессией и другими аффективными расстройствами.

Подготовила Станислава Матюха

* * *
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип