Применение a-агонистов в детской психиатрической практике

J. Dеmer,SUNY Upstate Medical University; Hutchings Psychiatric Center, Syracuse, NY, USA

Механизмы действия и показания к применению a-агонистов
Все более популярными препаратами в США становятся a-агонисты. В настоящее время они используются для лечения широкого спектра расстройств в детской психиатрии. Управлением по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) одобрены четыре препарата этой группы: клонидин, гуанфацин, а также гуанфацин и клонидин пролонгированного действия.
Клонидин используется с 70-х гг. как антигипертензивное средство. По химической структуре он имеет элементы сходства с нафтизином (адреномиметиком) и фентоламином (a-адреноблокатором). Подобно нафтизину клонидин стимулирует периферические a1-адренорецепторы и оказывает кратковременное прессорное воздействие. Проникая через гематоэнцефалический барьер, препарат стимулирует a2-адренорецепторы сосудодвигательных центров, уменьшает поток симпатических импульсов из центральной нервной системы и снижает высвобождение норадреналина из нервных окончаний, оказывая в равной степени симпатолитическое и центральное норадренергическое действие. Гипотензивный эффект клонидина достигается через 1-2 часа после приема внутрь и продолжается после однократного применения в течение 6-8 часов.
Клонидин также используется для лечения синдрома отмены при зависимости от опиатов и алкоголя. Важной особенностью препарата является его способность уменьшать соматовегетативные проявления опиатной и алкогольной абстиненции. Клонидин устраняет эмоциональную нестабильность, чувство страха, сердечно-сосудистые нарушения.
Полагают, что психотропные клинические эффекты a-агонистов в значительной степени обусловлены снижением центральной адренергической активности, наступающей при блокаде a2-адренорецепторов в области голубого пятна (locus coeruleus). Уменьшение выделения норадреналина в этой области приводит к снижению гиперактивности, импульсивности и эмоциональной нестабильности.
Клонидин выпускается в таблетках по 0,1 и 0,2 мг. Одним из недостатков препарата является короткий период полувыведения – около 4 часов. Обычно он назначается в дозе 0,05-0,1 мг 3 или 4 раза в сутки. Во избежание гипотензивного эффекта детям препарат в дозе > 0,4 мг/сут не назначают.
В 80-х гг. в нескольких небольших исследованиях было продемонстрировано, что клонидин эффективен при лечении посттравматического стрессового расстройства у детей. Препарат, главным образом, уменьшает симптомы повышенной реактивности и возбуждения.
В настоящее время клонидин часто используется для лечения повышенной возбудимости, гиперреактивности и генерализованной тревоги.
Согласно собственному опыту, у детей в возрасте от 3 до 8-9 лет клонидин очень эффективен при лечении бессонницы, импульсивности и гиперреактивности. Я часто использую небольшие дозы клонидина в комбинации со стимулянтами для лечения детей с расстройством с дефицитом внимания и гиперактивностью (РДВГ), имеющих проблемы с засыпанием. Обычно ребенок получает первую дозу стимулянта утром, вторую – во время школьного обеда (11-12 часов), а клонидин в дозе 0,1-0,2 мг – перед сном.
Иногда препарат помогает ребенку решить проблемы с засыпанием, но затем он просыпается среди ночи. В таких случаях мы рекомендуем использовать комбинацию клонидина с мелатонином или небольшой дозой антигистаминного средства.
После одобрения FDA в октябре 2010 г. в детскую психиатрическую практику был введен новый пролонгированный препарат клонидин. Он рекомендован для монотерапии и дополнительной терапии (аугментации лечения стимулянтами) РДВГ. Препарат выпускается в виде таблеток с медленным высвобождением по 0,1 и 0,2 мг. Он обеспечивает более стабильный уровень сывороточной концентрации в сыворотке крови. Суточную дозу, не более 0,4 мг, при лечении детей рекомендуется делить на два приема.
Гуанфацин применяется в США с 1990 г. Препарат в большей степени, чем клонидин, действует на префронтальную кору, улучшая концентрационную функцию внимания и кратковременную рабочую память. Гуанфацин и клонидин снижают у пациентов с дефицитом внимания отвлекаемость, позволяют им сосредоточиться на актуальной для текущего момента информации, ослабляя внимание к посторонним шумам и сенсорно-моторным раздражителям. Гуанфацин переносится лучше, чем клонидин, но последний является в 10 раз более потентным. Гуанфацин в дозе 1 мг/сут эквивалентен 0,1 мг клонидина.
Считается, что период полувыведения гуанфацина составляет 13-14 часов (до 18 часов), но, по собственномуклиническому опыту, клиническое действие препарата длится не более 6-8 часов, поэтому для контроля над поведенческими нарушениями препарат приходится назначать 2 или даже 3 раза в день.
В сентябре 2009 г. для лечения РДВГ FDA одобрен гуанфацин пролонгированного действия. Препарат рекомендован для лечения РДВГ и ассоциированных с РДВГ поведенческих нарушений. Он действует на три ключевые проявления РДВГ – невнимательность, импульсивность и гиперактивность, уступая по эффективности стимулянтам, особенно в афинности, к нарушениям внимания (рассеянности и отвлекаемости). Препарат рекомендован для монотерапии и дополнительного лечения РДВГ, а также коморбидных тикозных и поведенческих расстройств. Гуанфацин пролонгированного действия обеспечивает более устойчивый уровень сывороточной концентрации препарата в сыворотке крови по сравнению с другими a-агонистами, такими как гуанфацин и клонидин.
Препарат применяется один раз в день, утром, что облегчает достижение комплайентности, обладает меньшим, чем у клонидина, количеством побочных эффектов, в отличие от метилфенидата и амфетамина, не относится к группе веществ, требующих строгого контроля, что облегчает его выписку. Препарат выпускается в дозах 1, 2, 3 и 4 мг. В течение первой недели лечения рекомендуется в дозе 1 мг/сут. Начиная с последующей недели, в течение месяца, назначают 2 мг/сут. Через месяц, при необходимости, дозу препарата увеличивают до 3-4 мг/сут.

Мониторинг безопасности терапии
Седация и гипотензия – наиболее частые побочные эффекты a-агонистов. У детей до 7 лет иногда наблюдается парадоксальная реакция на a-агонисты, чаще на гуанфацин. Она проявляется в виде повышенной раздражительности и плаксивости. На клонидин маленькие дети крайне редко реагируют порадоксально.

Седативное действие
Седативный эффект a-агонистов и улучшение сна мы наблюдаем с первого дня лечения. Дневной седативный эффект клонидина обычно является транзиторным. Через две недели лечения большинство детей адаптируются к седативному воздействию лекарства, однако сохраняется положительный терапевтический эффект клонидина на поведение. Чем старше ребенок, тем менее эффективен клонидин, и тем быстрее развивается к нему толерантность. Клонидин, по возможности, используется у детей в возрасте от 3 до 12 лет, гуанфацин – старше 12 лет.
Седативное действие препарата может быть эффективным у детей, страдающих агрессией, поведенческой дисрегуляцией, импульсивностью, но нежелательно при когнитивной недостаточности и дефиците внимания. Седативный побочный эффект при лечении клонидином тяжелее, чем при применении гуанфацина. Если седативное действие препарата дети переносят с трудом, назначается другой a-агонист.

Кардиологические побочные эффекты
В ряде случаев прием a-агонистов может сопровождаться появлением брадикардии и гипотензии, особенно у детей с врожденными сердечно-сосудистыми нарушениями. Титрацию или отмену a-агонистов из-за риска гипотензивного действия следует проводить очень медленно. При назначении или отмене гуанфацина рекомендуется изменять дозу каждые 3-5 дней на 0,5 мг, клонидина – 0,05 мг. Максимальная рекомендуемая суточная доза гуанфацина – 4 мг, клонидина – 0,4 мг.
Риск побочных эффектов a-агонистов со стороны сердечно-сосудистой системы в детской психиатрической практике нередко переоценивается. Было проведено несколько контролируемых исследований, касающихся побочных реакций a-агонистов со стороны сердечно-сосудистой системы, которые продемонстрировали высокую толерантность детей к гипотензивному действию этих препаратов. Назначение a-агонистов, как правило, не приводило к снижению систолического давления у детей более чем на 10 мм рт. ст. Также у большинства детей препараты не вызывали стабильной брадикардии. Было установлено, что риск кардиологических осложнений при лечении a-агонистами наблюдается, как правило, только у детей, которые изначально страдали врожденными аномалиями сердца или имели сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе.
При назначении a-агонистов или стимулянтов необходимо проводить мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы ребенка. Для этого достаточно собрать тщательную кардиологическую историю, провести скрининг на наличие сердечных аритмий и пороков развития сердца. Обычно я предлагаю родителям заполнить небольшой опросник, который составил сам; я вкладываю его в амбулаторную карточку или стационарную историю болезни ребенка. Это позволяет выяснить наличие в личной и семейной истории хирургических вмешательств на сердце, случаев раннего проявления кардиологических заболеваний, синкопальных эпизодов (потерь сознания), сердечных аритмий.
При лечении в амбулаторных условиях у ребенка проводится контроль артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) 1-2 раза в месяц. Как правило, нет необходимости в проведении дополнительных исследований, электрокардиографии (ЭКГ) или биохимических анализов крови, но если семейный или личный анамнез отягощены, я направляю ребенка на ЭКГ-исследование, провожу базовые биохимические исследования крови, консультируюсь с кардиологом.

Симптомы рикошета или синдром отмены
Эмоциональная нестабильность и поведенческая дисрегуляция могут быть связаны с фармакокинетическими особенностями применяемых a-агонистов. Поведенческий эффект a-агонистов проявляется не сразу, необходимо подождать около 3-4 недель, чтобы оценить клиническую эффективность терапии.
У маленьких детей сывороточная концентрация a-агонистов всегда менее стабильна, чем у подростков и взрослых. Если стабильность сывороточной концентрации обеспечить не удается, мы можем столкнуться с симптомами рикошета (особыми проявлениями синдрома отмены).
При трехкратном приеме клонидина симптомы рикошета могут проявляться в усилении возбудимости, раздражительности, гиперактивности в периоды времени между приемами медикамента. Например, ребенок получает клонидин утром, в 2-3 часа после школы и на ночь. У такого ребенка между 12.00 и 13.00 могут наблюдаться симптомы эмоциональной нестабильности, тревоги и импульсивности.
В случае применения обычного клонидина для исключения колебаний эмоциональных нарушений и поведенческих расстройств в течение дня препарат следует применять 4 раза в день.

Сочетанное применение a-агонистов и стимулянтов
Существует некоторая настороженность относительно побочных эффектов со стороны сердечно- сосудистой системы при комбинировании стимулянтов и a-агонистов. В контролируемых исследованиях было показано, что комбинация a-агонистов и стимулянтов как стратегия аугментирования оказалась достаточно эффективной и безопасной. Если ребенок, страдающий РДВГ, частично реагирует на лечение стимулянтами, добавление к схеме его лечения a-агонистов приводит к улучшению как внимания, гиперактивности, так и поведения. В целом, 70- 80% детей, страдающих РДВГ, хорошо реагируют на монотерапию стимулянтами. Дополнительная терапия a-агонистами позволяет повысить терапевтическую эффективность еще на 10%.
В США было зарегистрировано только четыре случая тяжелых осложнений со стороны сердечно- сосудистой системы у детей, которые получали терапию комбинацией a-агонистов и стимулянтов. Во всех четырех случаях дети изначально имели кардиологические заболевания и получали для улучшения засыпания клонидин (1 раз в день, на ночь), а для лечения РДВГ – короткодействующие стимулянты рано утром и днем (метилфенидат или амфетамин). Развитие кардиологических побочных эффектов у этих детей может быть связано с действием клонидина, который они получали перед сном, заканчивалось к утру, что приводило к развитию симптомов рикошета в виде повышения АД и ЧСС. В это время дети принимали утреннюю дозу стимулянта короткого действия, который начинал действовать практически сразу, еще больше повышая ЧСС и АД.

Возможности монотерапии и комбинированного лечения
Клиническая эффективность и показания к применению
При лечении любого психического расстройства мы стараемся придерживаться принципа монотерапии, однако в ряде случаев может быть рекомендована и комбинированная терапия. Так, a-агонисты не влияют на цитохромы печени, не метаболизируются с использованием Р450 и поэтому безопасны в комбинации с другими препаратами. Свои показания имеют комбинация двух a-агонистов и сочетания a-агониста с препаратами других классов.
Например, иногда мы используем два a-агониста сразу: клонидин на ночь и гуанфацин утром. Если седация от клонидина непереносима для ребенка, он не может адаптироваться к этому побочному эффекту препарата и имеет проблемы с успеваемостью вследствие нарушения концентрации внимания в школе, может быть назначен гуанфацин с утра и оставлен клонидин на ночь при наличии проблем с засыпанием или высокого уровня тревоги в вечерние часы. Иногда при назначении клонидина на ночь ребенок может ответить повышением АД и тахикардией в утренние часы, в этом случае также рекомендуются небольшие дозы (0,5-1 мг) гуанфацина в утренние часы. Гуанфацин более специфично влияет на a2-рецепторы в префронтальных областях мозга, что может быть значимым при лечении симптомов невнимательности у детей с РДВГ. Часто применяется следующая комбинация a-агонистов: 1 мг гуанфацина утром, 1 мг гуанфацина днем для улучшения внимания в случае РДВГ и клонидин в дозе 0,2 мг (но не более 0,3 мг) на ночь для улучшения засыпания. Если ребенок не спит при такой дозировке, назначаются тразадон, миртазапин или кветиапин.
Эффективной является комбинция a-агонистов с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и атипичными антипсихотиками (АП). В своей практике я наблюдаю хороший эффект при комбинации a-агонистов с атипичными АП, несмотря на то что они могут привести к незначительному снижению АД. Согласно клиническому опыту, такая комбинация не приводит к существенному увеличению риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Если ребенок жалуется на вялость, усталость или головокружения, я проверяю ЧСС и АД и стараюсь медленно титровать препарат.
Бывают ситуации, когда ребенок плохо переносит терапию стимулянтами и реагирует на нее повышенной раздражительностью и ажиатаций. Такому ребенку рекомендуется лечение a-агонистом, и после приема препарата в течение 1-3 месяцев – возобновление приема стимулянта. В таких случаях, как правило, метилфенидат и амфетамин переносятся лучше.
В США практически не используются бензодиазепины и трициклические антидепрессанты (ТЦА). Тем не менее, a-агонисты хорошо сочетаются с бензодиазепинами.
Более опасной является комбинация a-агонистов с ТЦА, которые обладают мускариновой (центральной холинолитической) активностью и способствуют снижению АД. В 70-х и 80-х гг. дезипрамин и имипрамин широко применялись для лечения РДВГ. Сегодня имипрамин иногда используется для лечения энуреза или рефракторного РДВГ с выраженной коморбидной тревогой. При сочетанном применении с ТЦА a-агонистов я рекомендую титровать их медленнее, чем обычно. В нашей клинике редко используется комбинированная терапия ТЦА и стимулянтами. Для лечения энуреза обычно применяется десмопрессин в дозе 0,2 мг на ночь. При лечении рефракторного РДВГ с коморбидной тревогой предпочтение отдается не ТЦА, а атомоксетину, или комбинации стимулянтов с атомоксетином.

Лечение эмоциональной нестабильности и поведенческой дисрегуляции
Такие препараты, как a-агонисты, могут применяться не только при РДВГ, тревожном и посттравматическом стрессовом расстройствах, но и для лечения детей с выраженными проявлениями эмоционально-волевой неустойчивости, импульсивностью, раздражительностью, реактивной лабильностью.
Такие состояния бывает сложно квалифицировать в рамках существующей диагностической систематики DSM-IV, они часто не реагируют на терапию стимулянтами, в некоторых случаях назначение метилфенидата или амфетамина даже усиливает проявления эмоциональной нестабильности, но проявляют афинность к лечению атипичными нейролептиками. Существует точка зрения, что такие состояния отражают особенности течения биполярного расстройства в детском возрасте, но катамнестические исследования не подтвердили это предположение.
Когда в нашей клинике я вижу ребенка дошкольного или младшего школьного возраста, родители которого предъявляют жалобы на реактивную лабильность, слабость волевого контроля и агрессию, прежде чем начать терапию АП, я пробую назначать a-агонисты. Целью назначения клонидина или гуанфацина таким детям является ослабление гиперреактивности и возбуждения.
Несмотря на то что атипичные АП являются очень эффективными препаратами для купирования агрессии, психомоторного возбуждения и эмоциональной нестабильности у детей, a-агонисты имеют значительно меньше побочных явлений, что обусловливает их преимущества с точки зрения формирования приверженности ребенка и его родителей к лечению. Например, они не способствуют набору веса, не могут привести к развитию тардивной дистонии, не повышают уровень пролактина в сыворотке крови, не вызывают экстрапирамидных побочных симптомов, не приводят к нарушению уровня глюкозы и липидов в крови.
Иногда, перед тем как назначить соли лития или вальпроевой кислоты, детям с тяжелыми формами агрессии, поведенческой дисрегуляцией и колебаниями аффекта я провожу пробную терапию a-агонистами. Такое лечение часто оказывается достаточно эффективным и позволяет избежать дополнительной терапии тимоизолептиками и ассоциированных с ней существенных побочных реакций.
Даже в тех случаях, когда терапевтический ответ на терапию a-агонистами является частичным, мы нередко отходим от принципа монотерапии, не спешим переводить ребенка на монотерапию атипичными нейролептиками или тимоизолептиками и лечим его комбинацией меньших доз АП, лития или солей вальпроевой кислоты с клонидином или гуанфацином.
Как отмечалось выше, a-агонистам необходимо время, около месяца, чтобы их эффективность проявилась в полной мере, и, конечно, они менее эффективны при лечении РДВГ, чем стимулянты. При тяжелых формах агрессии и поведенческой дисрегуляции a-агонисты менее эффективны, чем атипичные АП. Аугментация a-агонистами в таких случаях приводит к улучшению поведения, уменьшению агрессии, возбудимости и раздражительности, позволяет снизить дозу применяемых АП.
Я считаю очень полезным применение a-агонистов для уменьшения возбудимости и агрессии при первазивном расстойстве развития.
Кроме того, a-агонисты нашли широкое применение при ранней травме или комплексной травме развития. Такие дети обладают высокой эмоциональной возбудимостью, импульсивностью, невнимательностью, что изначально может напоминать симптомы РДВГ или биполярного расстройства. Такие дети обычно лишь частично реагируют на терапию стимулянтами, а иногда демонстрируют пародоксальный терапевтический ответ в виде эмоциональной нестабильности и усиления поведенческой дисрегуляции. Таких детей часто лечат АП в комбинации с антиконвульсантами и стабилизаторами настроения, такими как соли вальпроевой кислоты или соли лития. Таким детям я прежде всего назначаю a-агонисты в надежде получить эффект, что дает возможность использовать более низкие дозы АП и антиконвульсантов или же избежать добавления препаратов этих групп к схеме терапии.
В своей клинической практике я часто вижу детей, переживших психические травмы, подвергшихся эмоциональной деривации, пострадавших от запущенности в раннем возрасте и имеющих тяжелые поведенческие проблемы и эмоционально-волевые нарушения. Таким детям после выписки из больницы на амбулаторное лечение часто назначается комбинация препаратов, состоящая из атипичного АП, солей лития или вальпроевой кислоты и a-агониста в невысоких дозах. Все эти средства обладают разными механизмами действия, позволяющими сделать поведение ребенка относительно безопасным, минимизировать побочные эффекты каждого из них.

Лечение тревожных расстройств
Были проведены контролируемые исследования эффективности a-агонистов и СИОЗС при лечении тревожных и депрессивных расстройств у детей. Результаты оказались достаточно противоречивыми. СИОЗС при лечении тревоги и депрессии у детей значительно менее эффективны, чем в популяции взрослых. Не удалось также продемонстрировать положительное воздействие сертралина и циталопрама по сравнению с плацебо при лечении посттравматического стрессового расстройства у детей. Была показана небольшая эффективность a-агонистов в лечении посттравматического стрессового и генерализованного тревожного расстройств у детей.
При лечении тревожного и депрессивного расстройств у детей наиболее обоснованным в настоящее время считается применение когнитивно-поведенческой терапии вместе с СИОЗС, при наличии реактивной лабильности и возбуждения рекомендуется аугментация a-агонистами.

Применение a-агонистов при тикозном расстройстве и синдроме Туретта
Применение a-агонистов эффективно при тиках и синдроме Туретта (СТ) в педиатрической практике. При назначении лечения необходимо обращать внимание на коморбидные нарушения – симптомы РДВГ (невнимательность, гиперактивность, импульсивность), обсессии, компульсии, депрессию, тревогу.
Большинство тиков являются транзиторными, к подростковому возрасту они исчезают самопроизвольно и не требуют лечения. Если тики являются причиной дефицита функционирования, становятся поводом для насмешек и издевательств, мы принимаем решение о медикаментозном лечении. Для диагностики СТ у ребенка должно наблюдаться несколько моторных и один или более вокальных тиков, причем на протяжении одного года общая продолжительность периодов времени, при которых тики не наблюдались, не должна превышать трех месяцев. У детей с этим расстройством часто наблюдаются эмоциональная нестабильность и нарушения поведения.
Препаратом первой линии выбора при СТ является клонидин. Его назначают 3-4 раза в день, рекомендуемая суточная доза – 0,1-0,3 мг. Эффективность такой терапии составляет 50-70%. Клонидиновый пластырь также используется для лечения тиков. Гуанфацин применяется дважды в день, рекомендуемая суточная доза – 1-3 мг. Гуанфацин имеет преимущество перед клонидином при лечении тикозного расстройства, коморбидного с РДВГ. В ряде контролируемых исследований было продемонстрировано, что длительная, на протяжении 4-6 месяцев, терапия a-агонистами приводит не только к уменьшению тиков, но и улучшению поведения.
Очень часто для лечения тиков детям назначаются блокаторы D2-рецепторов. Большинство контролируемых исследований демонстрируют, что атипичные АП эффективны при лечении СТ. При быстром наращивании доз нейролептиков или их отмене возможно усиление тикозной симптоматики. Отмена нейролептика, длительно применявшегося при лечении СТ, также может привести к усилению тиков.
В целом тиковые расстройства являются гетерогенными состояниям и нуждаются в индивидуальном подходе в лечении.

Применение a-агонистов при лечении зависимостей
В психиатрии клонидин широко используется для лечения синдрома отмены при опиатных зависимостях. Препарат назначается в дозе до 1 мг/сут (по 0,2 мг 4-6 раз в день) под контролем АД и ЧСС. После стабилизации состояния дозировку постепенно уменьшают. В педиатрической практике клонидин также применяется для лечения синдрома отмены при опиатных зависимостях у подростков. Терапию таких состояний обычно проводят в реабилитационных отделениях многопрофильных больниц. В нашем детском психиатрическом отделении мы с такой проблемой не сталкиваемся.

Выводы
Таким образом, a-агонисты могут применяться при большом количестве расстройств в детской психиатрии. Они как антибиотики широкого спектра действия могут помочь при многих расстройствах различной этиологии. Так, a-агонисты применяются в качестве монотерапии и для аугментации при РДВГ, СТ, посттравматических стрессовых расстройствах, раздражительности, агрессивности, импульсивности, реактивной лабильности, бессоннице, синдроме отмены при опиатной зависимости, табакокурении, тревоге. По сравнению с другими препаратами они обладают лучшим спектром переносимости, удобны в использовании, особенно пролонгированные формы гуанфацина и клонидина, которые могут назначаться один раз в день.
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип