скрыть меню
Разделы: Практика

Новые аспекты в стратегии фармакотерапии эпилепсии

С.Г. Бурчинский,Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев
Проблема эффективной и безопасной фармакотерапии является на сегодняшний день ведущей в эпилептологии. Одной из наиболее сложных задач, решаемых клиницистом в процессе лечения эпилепсии, остается выбор адекватной стратегии фармакотерапии и определенных инструментов ее реализации, то есть лекарственных средств, у конкретного больного.
Основными общими принципами фармакотерапии эпилепсии являются:
• использование, по возможности, монотерапии;
• начало лечения с низких доз для обеспечения среднего или более низкого уровня сывороточной концентрации препарата;
• при необходимости увеличение дозы препарата, только после достижения его стационарной концентрации в сыворотке, то есть не ранее, чем через пять периодов полужизни противоэпилептического препарата (ПЭП); увеличение дозы продолжается до прекращения припадков или появления побочных эффектов;
• прием ПЭП с частотой, равной периоду его полужизни и аналогичному периоду его биологической активности;
• переход на монотерапию другим ПЭП или комбинированное лечение двумя ПЭП при неэффективности монотерапии;
• учет возможности межлекарственного взаимо-действия;
• контроль сывороточной концентрации ПЭП при подозрении на токсическое действие, изменение фармакокинетики или несоблюдение режима приема;
• при достижении контроля над припадками и отсутствии побочных эффектов дозы ПЭП должны оставаться неизменными независимо от общепринятых доз и сывороточной концентрации ПЭП [3].
Сегодня принятая стратегия лечения эпилепсии предполагает первоначальную монотерапию базовым ПЭП, медленное плавное повышение его дозы до клинически эффективной или до появления побочных эффектов (титрование), затем – переход к альтернативной монотерапии другим базовым препаратом или новым антиконвульсантом и только потом, в случае неэффективности, применение комбинированной терапии двумя противосудорожными средствами [4, 8, 18]. Следует помнить и о том, что полноценный ответ на первый ПЭП является наиболее достоверным критерием благоприятного прогноза [1].
Поскольку шанс ремиссии при впервые выявленной эпилепсии наиболее высок на первом ПЭП, существенное внимание слеудет обратить на оптимальный выбор именно первого препарата.
В настоящее время возможности данного выбора существенно расширились в связи с внедрением в клиническую практику антиконвульсантов нового поколения, обладающих сопоставимой, а в ряде случаев и более высокой эффективностью по сравнению с конвенционными препаратами, а также более благоприятными характеристиками безопасности.
Внедрение в практику ПЭП нового поколения стало органической составляющей основного современного приоритета в лечении эпилепсии – улучшения качества жизни больных. При этом основное значение приобретает положение о недопустимости устранения припадков любой ценой, то есть побочные эффекты при применении ПЭП не должны превышать их позитивного влияния [8]. Именно с данной точки зрения ПЭП нового поколения позволили вывести на качественно новый уровень фармакотерапию в эпилептологии.
С середины 1990-х гг. в мировой фармакологии наблюдается стремительный рост интенсивности разработок ПЭП нового поколения – ламотриджина, габапентина, топирамата, фелбамата, фосфенитоина, тиагабина, зонисамида, окскарбазепина, вигабатрина и прегабалина, что позволило добиться определенного клинического успеха в эпилептологии, а также существенно повысить эффективность и безопасность фармакотерапии.В то же время по-прежнему актуальными остаются проблемы фармакорезистентности, переносимости лечения, долгосрочной эффективности и т. д. В связи с этим особый интерес нейрофармакологов и клиницистов вызвало создание и внедрение в мировую практику (с конца 1990-х гг.) леветирацетама – одного из последних представителей ПЭП нового поколения, во многом принципиально отличающегося от известных антиконвульсантов по механизмам действия и клинико-фармакологическим эффектам, и позволившего говорить о новых возможностях в лечении эпилепсии.
Леветирацетам – препарат, во многих отношениях уникальный в ряду ПЭП. По своей химической структуре он является производным пирролидона и весьма близок к «классическому» ноотропу пирацетаму, что и послужило для его исследования на первом этапе как вещества, обладающего когнитивными и анксиолитическими свойствами [36]. В дальнейшем была выявлена и его противосудорожная активность.
Уже при изучении эффектов леветирацетама на многочисленных экспериментальных моделях судорожных состояний было показано, что его терапевтический диапазон оказался намного шире по сравнению с другими известными ПЭП [13, 24, 34]. Особый интерес вызвала способность леветирацетама оказывать профилактическое действие в отношение развития судорог, индуцированных пентилентетразолом (киндлинг-модель) [24]. Данная модель рассматривается как эталонная для воспроизведения парциальных припадков при височной эпилепсии, а также эпилептического статуса [7]. Под влиянием препарата отмечалось снижение тяжести судорог и длительности разряда, а также избирательное торможение синхронизации разрядов [21, 26]. При этом леветирацетам не влиял на электрофизиологические характеристики интактных нейронов, подавляя только эпилептические реакции патологически измененных, что указывает на специфическую способность препарата точечно подавлять очаги эпилептогенеза [22]. В связи с этим леветирацетам рассматривается как единственный сегодня ПЭП, обладающий не просто противосудорожным, а фармакопрофилактическим противоэпилептическим эффектом, что с позиций перспективности применения данного препарата, тем более в рамках долгосрочной терапии, представляется особенно ценным [21, 37].
Следует отметить, что молекулярные механизмы действия леветирацетама остаются недостаточно выясненными. Такие его эффекты, как активация ГАМК-ергических процессов, снижение активности K+-, Na+- и Ca2+-каналов, ослабление NMDA-зависимой эксайтотоксичности, могут играть определенную роль в реализации его клинического действия [13, 27]. В то же время у леветирацетама отсутствует какое-либо влияние на постсинаптические рецепторы возбуждающих и тормозных медиаторов (ГАМК, глутамат, глицин, аденозин), он не оказывает воздействия на биосинтез ГАМК и системы вторичных мессенджеров (циклический аденозинмонофосфат, протеинкиназа С) [21, 35].
По современным представлениям, ведущим механизмом действия леветирацетама является его способность избирательно связываться с участками нейрональных мембран, ассоциированными со специфическим белком синаптических везикул SV 2A, локализованным в коре, гиппокампе и мозжечке [25, 30]. И хотя функции упомянутого белка еще до конца не изучены, предполагается, что связывание с ним леветирацетама способствует реализации комплексного модулирующего эффекта в отношении нейромедиаторных систем и ионных каналов, непосредственно вовлеченных в патогенез эпилептических припадков [13, 25]. Таким образом, леветирацетам имеет определенное сходство с пирацетамом не только по своей структуре, но и по принципиальной схеме развертывания фармакологического эффекта, – комплексное модулирующее нейромедиаторное действие, что отличает его от всех прочих ПЭП и позволяет говорить о нем не только как о новом этапе в развитии антиконвульсантов, но и как о возможном родоначальнике нового класса нейрофармакологических средств – модуляторов функций ЦНС, обладающих противосудорожным, ноотропным и нейропротекторным действием [20, 21].
Описанный уникальный механизм действия и данные доклинических исследований послужили основой широкой апробации леветирацетама в клинической эпилептологии. Наибольшую доказательную базу получила выявленная эффективность данного препарата в лечении парциальных припадков как с вторичной генерализацией, так и без нее.
При фармакорезистентных формах эпилепсии назначение леветирацетама в режиме дополнительной терапии («add-on») в дозах 1000-3000 мг/сут оказывало четкий дозозависимый эффект, в частности при длительности курса терапии 14-16 недель (фиксированная доза) доля респондеров (50% снижения частоты припадков), по данным различных исследований, составила 31-48%, а частота припадков снизилась на 32-40% [9, 15, 16, 34]. Важно отметить наблюдение, согласно которому полная ремиссия в 3/4 случаев достигалась уже на минимальной фиксированной дозе 1000 мг/сут, причем в популяции пациентов преимущественно с труднокурабельной височной эпилепсией с полиморфными припадками высокой частоты и длительностью заболевания более 10 лет [9]. Тем не менее, согласно обширному метаанализу проведенных исследований, наиболее эффективной является максимальная суточная доза 3000 мг/сут, при которой наблюдаются наиболее высокий процент ответа на терапию и снижение частоты припадков [7, 16].
Не менее важными представляются данные о долгосрочной эффективности леветирацетама при его применении в составе комплексной терапии сроком до 2 лет [10, 17, 28]. При этом показатель числа пациентов, продолжавших лечение в течение указанного срока, оказался весьма высоким и превысил 85%, что связывают как с эффективностью, так и безопасностью препарата, о чем подробнее будет сказано далее [10]. Также необходимо подчеркнуть выявленное во всех долгосрочных исследованиях повышение качества жизни пациентов, во многом связанное с нормотимическим и ноотропным действием препарата и благоприятным влиянием его на когнитивные функции.
Наконец, следует отметить эффективность леветирацетама при переводе пациентов из режима «add-on» на монотерапию и при стартовой монотерапии в рамках впервые диагностированной парциальной эпилепсии, а также появившиеся сообщения о целесообразности его применения в лечении рефрактерного эпилептического статуса [5, 14, 15, 31].
Однако вышеперечисленным не исчерпывается клинический опыт использования леветирацетама. Имеются данные о целесообразности его применения и при первично генерализованных припадках разного типа (тонико-клонические, тонические, атонические), в частности при идиопатической генерализованной эпилепсии как в режиме «add-on», так и при монотерапии [6, 23, 28]. Леветирацетам оказался ценным инструментом лечения практически всего спектра форм эпилепсии у детей и подростков – симптоматических фокальных и идиопатических генерализованных (особенно юношеской миоклонической эпилепсии и абсансных форм), причем показатель удержания на монотерапии в течение года составил 60% [12]. Важно подчеркнуть, что по своей эффективности в рамках первично генерализованных форм леветирацетам не уступал традиционным препаратам выбора, в данном случае вальпроатам, но существенно превосходил последние по параметрам безопасности и переносимости.
Кроме того, леветирацетам продемонстрировал свою эффективность при монотерапии одной из наиболее труднокурабельных клинических форм в эпилептологии – эпилептических энцефалопатий, в частности синдромов Уэста и Леннокса – Гасто [6].
В целом сегодня начинает преобладать точка зрения, согласно которой именно стартовая монотерапия леветирацетамом может быть даже более эффективной, чем его назначение при резистентных формах, и именно это направление следует особенно интенсивно разрабатывать [12, 14].
Таким образом, спектр клинического применения леветирацетама в лечении самых различных форм эпилепсии является чрезвычайно широким, превосходя в этом отношении многие традиционные антиконвульсанты и лекарственные средства нового поколения. Но не менее значимые составляющие мирового успеха данного препарата в эпилептологии – его безопасность и переносимость.
Как известно, проблема безопасного применения антиконвульсантов является на сегодняшний день одной из ведущих и в значительной степени нерешенных проблем клинической медицины. Все основные препараты этой группы в большей (карбамазепин, топирамат) или меньшей (вальпроаты, ламотриджин) степени являются средствами с потенциальным риском развития широкого круга побочных эффектов, в том числе и серьезных.
Еще на доклиническом этапе изучения леветирацетама исследователи обратили внимание на его минимальную токсичность, отсутствие тератогенного, мутагенного и канцерогенного действия [13]. Предположение о безопасности леветирацетама как лекарственного средства еще более укрепилось при оценке его фармакокинетических параметров, таких как почти 100% биодоступность, линейная кинетика (прямая зависимость соотношения доза – эффект), быстрое (до 2 суток) достижение равновесных концентраций в плазме, отсутствие биологически активных метаболитов, минимальное (менее 10%) связывание с белками плазмы и, наконец, биотрансформация без участия системы цитохрома Р450 и короткий период полувыведения (до 7 часов) почками (до 95%) [32, 33].
На практике перечисленные свойства леветирацетама означают:
• прогнозированность терапии;
• минимальный риск кумуляции при длительном введении;
• наличие минимального потенциала межлекарственного взаимодействия и возможность безопасного сочетания как с другими антиконвульсантами, так и с препаратами нейро- и соматотропного типа действия;
• отсутствие необходимости коррекции дозы при заболеваниях печени.
В клинических исследованиях степень безопасности леветирацетама была подтверждена на практике. Среди наиболее частых побочных эффектов (5-20%) следует назвать проявления со стороны ЦНС (сонливость, головокружение, астения, головная боль), а также инфекции и риниты, то есть относительно нетяжелые дозозависимые клинические реакции, как правило, встречающиеся на этапе титрования дозы и спонтанно преходящие [13, 16, 34]. Необходимо отметить, что при применении леветирацетама, в отличие от многих других ПЭП, частота парадоксального учащения припадков не превышала таковую для плацебо [10, 19].
Кроме того, отдельного рассмотрения требует проблема адекватной фармакотерапии у женщин. Известно, что широко применяемые в лечении эпилепсии вальпроаты весьма неблагоприятно влияют на репродуктивную сферу у женщин, нарушая метаболизм эстрадиола в фолликулах и менструальный цикл в целом, вызывая апоптоз овариальных фолликулярных клеток, а также способствуя развитию поликистоза яичников и гиперандрогении [29, 36]. Отмеченные нарушения сочетаются с вальпроат-индуцированными гиперинсулинизмом и дислипидемией, а также с увеличением массы тела [29].
Леветирацетам лишен негативного воздействия на метаболизм половых гормонов у женщин, не влияет на эффекты оральных контрацептивов, не вызывает косметологических проблем, не снижает показатели фертильности, не воздействует на тератогенез, что делает его препаратом выбора в пубертатном возрасте, при катамениальной эпилепсии, во время беременности, в пери- и постменопаузе [2, 19]. Наконец, данное лекарственное средство не изменяет уровни инсулина и липидов в крови, не оказывает влияние на массу тела, что является особенно ценным при наличии сопутствующего сахарного диабета, артериальной гипертензии или ожирения, то етсь у значительной части популяции больных эпилепсией.
Леветирацетам также можно безопасно применять у лиц пожилого и старческого возраста. В данной группе не отмечалось какого-либо учащения побочных эффектов или появления неожиданных осложнений в процессе терапии. Учитывая отсутствие кумуляции препарата при старении, при приеме леветирацетама изменение дозового режима с возрастом не требуется (при отсутствии нарушений функции почек) [9, 19].
Схема титрования дозы при назначении леветирацетама несложна. Стартовая доза у взрослых и подростков старше 16 лет при всех лечебных стратегиях и всех типах припадков составляет 500 мг дважды в сутки, с последующим повышением при необходимости до 1000-1500 мг два раза в сутки (на каждые 500 мг в течение 2-4 недель). У детей старше 4 лет дозирование осуществляется в зависимости от массы тела. При почечной недостаточности коррекция дозы определяется величиной клиренса креатинина.
Таким образом, леветирацетам сегодня рассматривается как препарат, по многим своим характеристикам приближающийся к «идеальному» антиконвульсанту [9, 33].
Основные преимущества данного препарата можно сформулировать следующим образом:
• широта клинико-фармакологических эффектов, возможность эффективного применения при всех формах эпилепсии и всех типах припадков;
• эффективность при моно- и комплексной терапии;
• минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия, прогнозируемость результатов лечения;
• наличие ноотропного и нейропротекторного эффекта;
• благоприятные характеристики переносимости и безопасности;
• возможность безопасного применения у женщин, лиц преклонного возраста, пациентов с сопутствующей патологией.

В заключение, необходимо отметить, что леветирацетам представляет собой новый этап в развитии фармакологии антиконвульсантов и лечении эпилепсии. Последующее изучение механизмов действия данного препарата и его клинических эффектов может способствовать дальнейшему прогрессу в эпилептологии.

Литература
1. Броди М.Течение и рациональная терапия эпилепсии // Междунар.Неврол.Журн.– 2005.- № 4.– С.72-83.
2. Власов П.Н.Применение леветирацетама (Кеппры) у женщин // Consilium-medicum.– 2008.– Экстравыпуск.– С.10-14.
3. Добрынина Л.А., Калашникова Л.А.Фармакотерапия эпилепсий взрослых // Рус.Мед.Журн.– 2003.- № 25.– С.1405-1409.
4. Дубенко А.Е.Современные принципы лечения эпилепсии // Междунар.Мед.Журн.– 1998.- № 1.– С.69-72.
5. Зенков Л.Р., Шевцов К.И., Губанова Н.Б.Леветирацетам (Кеппра) в лечении рефрактерного эпилептического статуса // Журн.Неврол.Психиат.– 2007.– Т. 107, № 5.– С.71-74.
6. Зенков Л.Р.Монотерапия Кеппрой // Consilium-medicum.– 2008.– Экстравыпуск.– С.14-15.
7. Калинин В.В.Препарат леветирацетам (Кеппра) в эпилептологии // Журн.Неврол.Психиат.– 2007.– Т. 107, № 3.– С.74-77.
8. Карлов В.А.Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня // Журн.Неврол.Психиат.– 2004.– Т. 104, № 8.– С.28-34.
9. Карлов В.А., Власов П.Н.Эффективность Кеппры в составе комплексной терапии при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых // Журн.Неврол.Психиат.– 2005.– Т. 105, № 7.– С.38-44.
10. Карлов В.А., Власов П.Н.Результаты двухлетнего применения Кеппры для лечения эпилепсии у взрослых // Журн.Неврол.Психиат.– 2006.– Т. 106, № 7.– С.24-30.
11. Марценковский И.А.Лечение эпилепсии // Здоров’я України.– 2004.– № 8.– С.38-39.
12. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Тысячина М.Д.Применение Кеппры в лечении эпилепсии у детей и молодых взрослых // Consilium-medicum.– 2008.– Экстравыпуск.– С.7-10.
13. Раевский К.С., Маликова Л.А., Калинин В.В.Нейрональные и нейрохимические механизмы действия нового противоэпилептического средства леветирацетама // Эксп.Клин.Фармакол.– 2007.– Т. 70, № 2.– С.70-74.
14. Alsaadi T.M., Thieman C.Levetiracetam monotherapy for newly diagnosed epilepsy patients // Seizure.– 2003.– V. 12.– P.154-156.
15. Ben-Menachem E., Falter U.// Efficacy and tolerability of Levetiracetam 3000 vg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy // Epilepsia.– 2000.– V. 41.– P.1276-1283.
16. Cereghino J.J., Biton V., Abou-Khalil B.et al.Levetiracetam for the partial seizures.Results of double-blind, randomized clinical trial // Neurology.– 2000.– V. 55.– P.236-242.
17. Coppola G., Mangano S., Tortorella G.Et al.Levetiracetam during 1-year follow-up in children, adolescens, and young adults with refractory epilepsy // Epilepsy Res.– 2004.– V. 59.– P.35-42.
18. Deckers C.L.P., Genton P., Sills G.J.et al.Current limitations of antiepileptic drugs: a conference review // Epilepsy Res.– 2003.– V.53.– P.1-17.
19. French J., Edrich P., Cramer J.A.A systematic review of the safety profile of levetiracetam: a new antiepileptic drug // Epilepsy Res.– 2001.– V. 47.– P.77-90.
20. Gibbs J.E., Walker M.C., Cock H.R.Levetiracetam: antiepileptic properties and protective effects on mitochondrial dysfunction in experimental status epilepticus // Epilepsia.– 2006.– V. 47.– P.469-478.
21. Klitgaard H.Levetiracetam: the preclinical profile of a new class of antiepileptic drugs // Epilepsia.– 2001.– V. 42– P.13-18.
22. Klitgaard H., Pitkanen A.Antiepileptogenesis, neuroprotection, and disease modification in the treatment of epilepsy: focus on levetiracetam // Epileptic Dis.– 2003.– V. 5, suppl.1.– P.9-16.
23. Krauss G.L., Betts T., Abou-Khalil B.Et al.Levetiracetam treatment of idiopathic generalised epilepsy // Seizure.– 2003.– V.12.– P.617-620.
24. Losher W., Juckel R., Cruczwar S.Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant levetiracetam (UCB L059) in the kindling model of temporal lobe epilepsy // JPharmacolExpTher.– 1998.– V. 284.– P.474-479.
25. Lynch B.A., Lambeng L., Nocka K.et al.The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam // ProcNatlAcadSciUSA.– 2004.– V. 101.– P.9861-9866.
26. Margineanu D.C., Klitgaard H.Inhibition of neuronal hypersynchrony in vitro differentiates levetiracetam from classical antiepileptic drugs // PharmacolRes.– 2000.– V. 42.– P.281-285.
27. Mitchell T.N., Sander J.W.Levetiracetam.A new antiepileptic drug foe the adjunctive therapy of chronic epilepsy // Drugs Today.– 2001.– V. 37.– P.665-675.
28. Mohanraj R., Parker P.G., Stephen L.J.et al.Levetiracetam in refractory epilepsy: a prospective obsevational study // Seizure.– 2005.– V. 14.– P.23-27.
29. Morrell M.J., Isojarvi J., Taylor A.E.et al.Higher androgens and weight gain with valproate compared with lamotrigine for epilepsy // Epilepsy Res.– 2003.– V.54.– P.189-199.
30. Noyer M., Gillard M., Matagne A.et al.The novel antiepileptic drug levetiracetam (UCB L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes // EurJPharmacol.– 1995.– V. 286.– P.137-146.
31. Patel N.C., Landan I.R., Levin J.et al.The use of levetiracetam in refractory status epilepticus // Seizure.– 2006.– V.15.– P.137-141.
32. Patsalos P.N.Pharmacokinetic profile of levetiracetam: toward ideal characteristics // PharmacolTher.– 2000.– V. 85.– P.77-85.
33. Perucca E., Johannesen S.The ideal pharmacokinetic properties of an antiepileptic drug: how close does levetiracetam come? // Epileptic Dis.– 2003.– V. 5, suppl.1.– P.17-26.
34. Shorvon S.D.Levetiracetam // Handbook of Epilepsia Treatment.– Blackwell Sci.LTD, 2000.– P.186-199.
35. Sills G.L., Leach J.P., Fraser C.M.et al.Neurochemical studies with the novel anticonvulsant levetiracetam in mouse brain // EurJPharmacol.– 1997.– V. 325.– P.35-40.
36. Tauboll E., Gregoraszczuk E.L., Kolodziej A.et al.Valproate inhibits the conversion of testosterone to estradiol and acts as an apoptotic agent in growing porcine ovarian follicular cells // Epilepsia.– 2003.– V.44.– P.1014-1021.
37. Yan H.D., Ji-qun C., Ishihara K.Et al.Separation of antiepileptogenic and antiseizure effects of levetiracetam in the spontaneously epileptic rat (SER) // Epilepsia.– 2005.– V. 46.– P.1170-1177.

* * *

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2011 Год

Содержание выпуска 5-3, 2011

Содержание выпуска 2-1, 2011

Содержание выпуска 8 (35), 2011

Содержание выпуска 7 (34), 2011

Содержание выпуска 6 (33), 2011

Содержание выпуска 1 (28), 2011

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 1, 2024

  1. І. М. Карабань, І. Б. Пепеніна, Н. В. Карасевич, М. А. Ходаковська, Н. О. Мельник, С.А. Крижановський

  2. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравіцька

  3. Л. М. Єна, О. Г. Гаркавенко,