Разделы: Обзор |

Антиконвульсанты в психиатрии

На сегодняшний день антиконвульсанты (АК) применяются в лечении целого ряда психических расстройств. Однако часто назначаются без каких­либо доказательств клинического преимущества или безопасности. В статье «Antiepileptics for psychiatric illness: find the right match», опубликованной в журнале Current Psychiatry, T.M. Gerst et аl. представили имеющиеся данные доказательной медицины по эффективности и безопасности применения антиконвульсантов в психиатрической практике.

Применение антиконвульсантов при психических расстройствах
Биполярное аффективное расстройство
Многочисленные исследования доказали эффективность АК для лечения биполярного аффективного расстройства (БАР). Карбамазепин, вальпроат и ламотриджин имеют наибольшую доказательную базу в пользу своей эффективности. Карбамазепин и вальпроат были разрешены Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) для лечения острых маниакальных и смешанных эпизодов у взрослых пациентов с БАР 1­го типа и могут применяться для поддерживающей терапии. FDA разрешило применение ламотриджина в качестве поддерживающего лечения БАР 1­го типа у взрослых; однако он недостаточно эффективен для терапии острой мании и острой биполярной депрессии. Использование новых АК, таких как габапентин, леветирацетам, окскарбазепин, тиагабин, топирамат и зонизамид, не рекомендовано, поскольку доказательства их эффективности ограниченны и неубедительны.

Рекуррентное депрессивное расстройство
Большинство исследований по использованию АК при депрессии имели дизайн открытых с небольшим количеством пациентов. АК при рекуррентном депрессивном расстройстве могут быть полезными в качестве усиления терапии, в случае наличия у пациента ажитации и раздражительности, либо при недостаточном ответе на терапию антидепрессантами.

Шизофрения
Несмотря на ограниченное количество фактов в поддержку практического применения АК, их часто комбинируют с антипсихотическими средствами для лечения пациентов с шизофренией. Клиницистам, назначающим карбамазепин, следует помнить о его потенциальном взаимодействии с антипсихотиками (например, повышение метаболизма антипсихотических препаратов путем стимуляции цитохрома P450).

Тревожные расстройства
АК имеют ограничения в применении для лечения тревожных расстройств. Эта группа препаратов может использоваться в случае недостаточного ответа на рекомендованную при тревоге терапию, например селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или бензодиазепинами, а в случае плохой переносимости данных средств могут стать их альтернативой.

Другие расстройства
АК могут применяться для лечения других расстройств и нарушений в психиатрии, включая алкогольный абстинентный синдром и профилактику последующих злоупотреблений, синдром отмены бензодиазепинов, наркотической зависимости и пищевых нарушений. Список используемых с этой целью препаратов приведен в таблице. Однако эти рекомендации основаны на данных небольшого числа рандомизированных контролируемых исследований, открытых исследований и описании единичных случаев.

antikonvulvpsi1.png

Побочные эффекты при применении АК
Четкое понимание профиля побочных эффектов каждого АК имеет решающее значение в выборе наиболее подходящего лекарства для конкретного пациента. Факторы, определяющие риск развития побочных эффектов, следующие:
• скорость наращивания дозировки;
• время привыкания к препарату;
• максимальная сывороточная концентрация препарата;
• частота приема препарата;
• фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия;
• фармакогенетика.

Сердечно­сосудистая система
В большинстве клинических испытаний как побочное действие АК был обнаружен отек периферических тканей, в особенности это характерно для габапентина, ламотриджина, тиагабина и вальпрокома. Периферические отеки на фоне приема данных медикаментов у здоровых людей в основном не наблюдаются. Карбамазепин и прегабалин могут вызывать нарушения проводимости и должны с осторожностью использоваться у пациентов с патологией на кардиограмме.
Длительное применение карбамазепина вызывает повышение уровня гомоцистеина и липопротеина плазмы крови, которые являются биомаркерами кардиоваскулярных заболеваний. Если возможно без ущерба для клинической эффективности осуществить переход с карбамазепина на ламотриджин, то это даст возможность устранить данный побочный эффект. Длительное применение вальпроатов также связано с повышением уровня гомоцистеина плазмы, а повышение липопротеина в плазме может соотноситься с индуцированным вальпроатами увеличением веса.

Центральная нервная система
Частые нежелательные неврологические эффекты включают сонливость, головокружение и атаксию. Частота данных явлений отличается в зависимости от препарата; принято считать, что габапентин и зонизамид имеют наиболее выраженный седативный эффект. Но обычно эти эффекты возникают в начале лечения и проходят за несколько дней при продолжении терапии либо снижении дозировки. Начало терапии с низких доз и медленная титрация в последующем могут предупредить развитие неврологических побочных явлений. Периферические неврологические эффекты, особенно парастезии, чаще всего связаны с применением топирамата и зонизамида и могут быть отнесены к ингибированию карбоангидразы.
Основные когнитивные побочные эффекты АК включают: ухудшение внимания, снижение скорости психомоторных реакций и вторичное вовлечение других когнитивных функций, в том числе памяти. В то время как карбамазепин и вальпроаты имеют сходные когнитивные побочные действия (ухудшение внимания, способности к обучению, памяти и замедления скорости реакций), новые АК, за исключением топирамата, вызывают меньше когнитивных побочных эффектов. Топирамат чаще вызывает когнитивные нарушения, в особенности жалобы на трудности в концентраци внимания, проблемы с подбором слов и/или нарушения памяти.
Недавно FDA объявило о возможной опасности развития асептического менингита в результате приема ламотриджина. В 40 описанных случаях такие симптомы, как головная боль, температура, тошнота, рвота, ригидность затылочных мышц, высыпания, фотофобия и миалгия, появляющиеся с 1­го по 42­й день лечения, обычно проходят при отмене препарата. У 15 пациентов, которые возобновили прием ламотриджина, симптоматика возобновилась с еще большей интенсивностью.

Дерматологические эффекты
Появление кожных высыпаний возможно при приеме любого из АК, однако самый высокий риск их развития при применении карбамазепина и ламотриджина. Способствуют появлению сыпи при приеме ламотриджина высокая начальная доза и скорость титрации, а также дополнительное назначение вальпроатов, без соответствующей коррекции дозы ламотриджина, и молодой возраст пациента.
Сведения о появлении высыпаний в прошлом, при приеме другого АК, также повышают риск развития сыпи. Например, у пациента, в анамнезе которого наблюдалась сыпь на фоне приема карбамазепина, повышен риск развития высыпаний от окскарбазепина из­за их перекрестного реагирования.
Любые высыпания, индуцированные АК, могут иметь потенциально фатальные последствия, например развитие токсического эпидермального некролиза или синдрома Стивенса – Джонсона. Чаще всего возникновение этих реакций связано с приемом карбамазепина и ламотриджина. Пациенты, у которых появляются болезненные высыпания, в особенности на слизистых, высокая температура, увеличение лимфатических узлов, общее недомогание, входят в группу риска по развитию тяжелых осложнений. В случае развития у пациента, принимающего АК, высыпаний необходимо немедленно прекратить прием медикаментов и провести тщательный анализ на наличие факторов риска перед повторным назначением препарата.

Гематологические эффекты
Тромбоцитопения была описана при применении карбамазепина, ламотриджина, прегабалина и вальпроатов. Наиболее высокий риск при приеме вальпроатов в дозе > 50 мг/кг/сут либо при концентрации их в сыворотке крови (> 110 мг/мл для женщин и > 135 мг/мл для мужчин). Снижение общего числа тромбоцитов часто встречается на фоне приема вальпроатов, но патология свертывания может не проявляться, пока число тромбоцитарных пластинок не опускается ниже 50 тыс./мл.
Развитие лейкопении связывают с использованием карбамазепина, особенно в начале лечения, но данное состояние самостоятельно проходит без коррекции дозировки, однако этот препарат может быть опасен в плане развития агранулоцитоза и апластической анемии. Похожие эффекты были обнаружены и для ламотриджина. Таким образом, при назначении данных медикаментов желательно проводить гематологические тесты перед началом и мониторинг в процессе лечения.

Гепатотоксичность
Транзиторное повышение активности ферментов печени, что может свидетельствовать о некотором нарушении ее функций, чаще всего связано с приемом карбамазепина, вальпроатов и зонизамида. Вальпроаты имеют самый высокий риск гепатотоксичности, симптомы которой обычно развиваются в первые 6 месяцев терапии и не коррелируются с концентрацией препарата в плазме. Вызванные вальпроатами нарушения функции печени могут иметь острое начало и прогрессировать, несмотря на отмену приема медикамента. Лабораторный контроль активности ферментов печени рекомендовано проводить до начала лечения и в последующем с регулярным интервалом.

Метаболические нарушения
АК могут усиливать аппетит и приводить к прибавке в весе. Увеличение массы тела типично для вальпроатов и прегабалина, однако может встречаться и при приеме карбамазепина и габапентина. Повышение веса не связано с дозой препарата и может поддерживаться диетой и физическими упражнениями. Ламотриджин и леветирацетам не влияют на массу тела, в то время как снижение веса и анорексия могут быть спровоцированы топираматом и зонизамидом.
Гипонатриемия и неадекватная секреция антидиуретического гормона описаны при приеме карбамазепина и окскарбазепина, но для последнего риск развития данных осложнений выше. В то же время для обоих препаратов риск появления метаболических нарушений увеличивается у лиц пожилого возраста. Вальпроаты сами по себе и в сочетании с топираматом способны повышать уровень азота крови, но контроль данного параметра необходим только у пациентов при появлении соответственной симптоматики. Топирамат и зонизамид повышают риск развития гиперхлоремии, ацидоза с высоким аммониевым интервалом, гипогидроза, в связи с чем уровень бикарбоната должен оцениваться в начале лечения и в последующем как клинический показатель.

Воздействие на психику
Леветирацетам способен вызывать вспышки агрессивного поведения, раздражительность и повышение уровня тревожности либо депрессию, эти побочные действия чаще всего возникают в начале терапии. Топирамат способен провоцировать аффективные либо психотические симптомы. Среди всех АК карбамазепин, габапентин, ламотриджин, окскарбазепин и вальпроаты имеют более низкий уровень развития психиатрических побочных эффектов среди всех описанных случаев.
FDA провела анализ данных, полученных от пациентов, принимавших АК, и обнаружила у них повышенный риск суицидальных мыслей или тенденций независимо от показаний для назначения АК. Однако факты свидетельствуют о том, что суицидальный риск был выше у пациентов при приеме АК для лечения эпилепсии, чем среди психиатрических больных. Суицидальный риск обнаруживался с первой недели терапии и сохранялся на протяжении 6 месяцев лечения. Эти находки распределялись равномерно среди всех демографических подгрупп и всех АК. Однако в последних исследованиях выявлено, что риск суицидальных попыток и случаев насильственной смерти ниже у топирамата по сравнению с габапентином, ламотриджином, окскарбазепином и тиагабином. У пациентов с БАР прием АК не связан с повышенным суицидальным риском и может быть эффективным. Все пациенты, принимающие АК, должны быть тщательно обследованы на предмет развития либо ухудшения депрессивной симптоматики, суицидальных тенденций и других нарушений поведения.

Другие побочные эффекты
Спровоцированный вальпроатами панкреатит – очень редкое, но потенциально опасное для жизни осложнение, которое обычно возникает в первые 12 месяцев лечения в связи с повышением дозы. Уровень амилазы не всегда точно указывает на возможность развития индуцированного вальпроатами панкреатита, так как повышение ее уровня может возникать и в случаях отсутствия симптоматики, а нормальный ее уровень обнаруживают у пораженных пациентов. Вальпроаты также связывают с развитием поликистоза яичников, однако более веские доказательства существуют для женщин, страдающих эпилепсией, чем для таковых с расстройством настроения.
Топирамат и зонизамид, вызывая метаболический ацидоз, опосредованно повышают риск образования фосфатных конкрементов в почках при длительном применении (более 1 года). Чаще подвержены риску мужчины пожилого возраста, имеющие семейную отягощенность по мочекаменной болезни. Необходимо рекомендовать пациентам, длительно принимающим топирамат и зонизамид, потреблять большое количество жидкости, что существенно снижает риск развития нефролитиаза.
На фоне приема окскарбазепина и прегабалина было описано потенциально фатальное осложнение – ангионевротический отек. Сведения о развитии этого осложнения в анамнезе либо сопутствующий прием медикаментов, способных спровоцировать ангионевротический отек (например, ингибиторы АПФ), могут повышать риск его развития.

Применение АК в период беременности и лактации
Карбамазепин и вальпроаты могут вызывать краниофациальные и сердечные дефекты, а также патологию развития нервной трубки плода. По возможности во время беременности следует избегать применения данных медикаментов. Не смотря на то что карбамазепин и вальпроаты считаются тератогенными, они безопасны для применения у женщин, кормящих грудью. Принято считать, что ламотриджин способен вызывать патологию формирования лицевого черепа у плода при его приме в первом триместре, однако он все еще считается относительно безопасным препаратом на фоне беременности. Так как клиренс ламотриджина увеличивается в процессе развития беременности, может потребоваться увеличение дозировки на протяжении беременности и снижение ее после родов для поддержания стабильного терапевтического уровня. В настоящее время существует недостаточно данных, чтобы оценить безопасность применения габапентина, леветирацетама, окскарбазепина, тиагабина, топирамата и зонизамида на фоне беременности и лактации.

Терапевтический мониторинг
Мониторинг концентрации препарата в крови помогает уменьшить его токсичность, контролировать соблюдение приема медикаментов пациентом, оценить влияние потенциальных лекарственных взаимодейс­ твий. Индивидуальные различия метаболизма и распределения препарата могут влиять на корреляцию между сывороточной концентрацией и клиническим эффектом либо токсичностью. Терапевтический мониторинг помогает подобрать подходящую концентрацию для каждого пациента. Наилучшее время для определения концентрации препарата – стабильное состояние больного при отсутствии большинства симптомов, эта концентрация и является «терапевтической» для данного пациента. Несмотря на то что лаборатории устанавливают определенные рамки терапевтических концентраций для всех медикаментов, лечение должно основываться, скорее, на достижении подходящей для больного концентрации, чем достижении рекомендуемых лабораториями параметров.
Карбамазепин и вальпроаты требуют контроля за тем, чтобы концентрация не превышала терапевтическую во избежание побочных эффектов. Рамки терапевтического диапазона для данных препаратов устанавливались невропатологами, однако эти концентрации, скорее всего, подходят и для психиатрических пациентов.
Обычно при лечении карбамазепином требуется более частый терапевтический контроль, так как он имеет узкий терапевтический диапазон и относительно высокую вероятность взаимодействия с другими медикаментами. Для карбамазепина дозировки выше 12 мг/мл чаще оказываются токсичными. Карбамазепин имеет свойство индуцировать собственный метаболизм, этот процесс начинается на 3­5­й день лечения и достигает максимума к 3­4­й неделе лечения. В связи с этим снижение концентрации карбамазепина между 1­й и 4­й неделями не является свидетельством нарушения приема медикаментов, а скорее показателем нормальной его фармакокинетики.
Для лечения острой мании вальпроаты в качестве поддерживающей терапии чаще всего эффективны в концентрации от 50 до 125 мг/мл. Однако у некоторых пациентов симптоматика сохраняется, пока концентрация не начинает превышать терапевтический уровень, что увеличивает вероятность появления побочных эффектов.
Поскольку концентрация новых АК, включая габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, тиагабин, топирамат и зонизамид, как показали исследования, часто не коррелируется с терапевтическим ответом, мониторинг сывороточной концентрации в случае их применения не обязателен. Однако обычные лабораторные тесты для оценки побочных эффектов рекомендованы.

Подготовила Елена Тараненко
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип