Разделы: Зарубежный опыт |

Современные возможности лечения фармакорезистентной депрессии

Депрессия – одна из основных причин инвалидности во всем мире, ей страдает 121 млн человек. Пациенты с депрессией испытывают значительные когнитивные, поведенческие и физические трудности, связанные с этим расстройством. Хотя депрессия относится к заболеваниям, которые хорошо поддаются лечению, лишь немногие больные, получающие адекватное лечение, достигают полной симптоматической ремиссии.
На сегодняшний день в лечении этого заболевания очень актуальны использование оценочных шкал, а также смена препаратов, дополнительная и комбинированная терапия.

Важность лечения депрессии до полной ремиссии
Цели лечения большого депрессивного расстройс­тва – поддержание ремиссии, полное исчезновение симптомов и восстановление досимптомного уровня функционирования [4, 5]. В данной статье показано, как использовать оценочные шкалы, описаны результаты исследований и последовательные стратегии лечения для их достижения.
Отсутствие полной ремиссии после острого эпи­зо­да большого депрессивного расстройства (особен­­ но первого) связано с неблагоприятными последствиями, такими как высокий риск рецидива, тяжелые последующие депрессивные эпизоды, повышение смертности вследствие всех причин [6­8]. Несмотря на то что уровни ремиссии в клинических испытаниях низкие, и лица с хронической формой большого депрессивного расстройства вряд ли достигнут полной симптоматической ремиссии, врачи борются за их излечение, оценивая симптомы заболевания пациентов во время всего лечения, чтобы внести соответствующие изменения в стратегию терапии [5].

Использование оценочных шкал
Оценочные шкалы помогают клиницистам в определении тяжести симптомов, побочных эффектов лечения и соблюдении предписаний. Описан ряд инструментов для оценки и уточнения эмоциональных и физических симптомов у пациента. Наиболее часто для определения депрессии в клинических исследованиях применяют шкалы Гамильтона и Монтго­ме­­ ри – Асберга, однако их трудно использовать в повседневной клинической практике, ни одна их них не содержит все девять диагностических критериев согласно диагностическому статистическому руководству по психическим расстройствам 4­го пересмотра (DSM­IV­TR) [9­12].
Другие шкалы рекомендуют в клинической практике чаще из­за их практичности. Например, шкала быстрой самооценки симптомов депрессии (QIDS­SR) занимает у пациентов менее 10 минут и включает девять критериев большого депрессивного расстройства [12, 13].
Для определения ремиссии используют QIDS­SR и другие шкалы самооценки – опросник здоровья пациента и шкалу Бека для оценки депрессии, которые могут быть сопоставимы [14, 15]. Для принятия клинических решений QIDS­SR имеет преимущества, поскольку в ней четко определены критерии тяжести, частоты и дисфункции, которые помогают направить лечение на отдельные симптомы.

Стратегии лечения для достижения ремиссии
Выбор эффективного антидепресанта имеет решающее значение для достижения пациентами ремиссии большого депрессивного расстройства. Кроме эффективности, при выборе препарата должны быть рассмотрены и учтены такие факторы: механизм действия, переносимость, безопасность, простота использования, расходы (прямые и косвенные), а также истории лечения пациента и его семьи. Некоторые из этих факторов приводят к несоблюдению лечения, что может способствовать развитию терапевтической резистентности. Истинная терапевтическая резистентность нередко связана с хронической депрессией, тяжелой болезнью или сопутствующими психическими расстройствами [16, 17].
Для достижения ремиссии врачу необходимо предпринять следующие шаги:
• внимательно подобрать антидепрессант первой линии и разъяснить пациенту эффективность его применения;
• избегать последовательного или комбинированного применения препаратов первой линии;
• быть осмотрительным при коррекции лечения;
• внимательно следить за симптоматическим и функциональным статусом пациента, применяя шкалы депрессии и обеспечивая при этом прогресс лечения, а также соблюдение назначений.
Пошаговое лечение острой фазы депрессии изложено в рекомендациях Американской психиатрической ассоциации (АПА) (рисунок).
Поэтапные альтернативные методы лечения депрессии изучали в крупнейшем исследовании по лечению депрессии STAR*D, в котором руководствовались текущими практическими установками и впервые рассматривали ремиссию в качестве исходной цели [19]. Кроме того, в испытании использовали оценочную шкалу QIDS­SR.
Первым шагом исследования являлось лечение селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) циталопрамом в течение 14 недель, при этом 56% пациентов не ответили на лечение до 8 и более недель [20]. Среди лиц, у которых уменьшились проявления большого депрессивного расстройства, у 40% ремиссия отсутствовала до 8 и более недель; около половины пациентов завершили лечение циталопрамом без улучшения, их состояние оценили как депрессию легкой или средней степени тяжести. Больные, не достигшие ремиссии, успешно и последовательно следовали терапевтическим рекомендациям АПА.
Исследование STAR*D продемонстрировало, что уровень ремиссии снижался с каждым шагом. У пациентов, показавших ответ на лечение, но не достигших ремиссии в острой фазе, неуклонно росла частота рецидивов. В общем, уровень ремиссии был выше у больных, которые в качестве второго шага выбрали комбинированное лечение, чем у тех, кто предпочел монотерапию [19].
Вследствие вышесказанного, можно сделать вывод, что врачи должны стремиться к ремиссии лиц с депрессией, поскольку те, кому не удается ее достичь, подвергаются риску дальнейшего ухудшения пси­хического и физического здоровья. Использование помощи, основанной на применении шкал, имеет важное значение для полного восстановления пациента. Доказательные практические руководства и результаты клинических испытаний, в которых ремиссия является основной целью лечения, могут помочь в улучшении терапии.

sovrvozm.jpg

Смена препарата при лечении антидепрессантами
Согласно результатам исследования STAR*D, монотерапия антидепрессантами малоэффективна в лечении депрессии, поэтому у пациентов, которые не продемонстрировали адекватный ответ на первоначальную монотерапию, смена антидепрессанта – важный последующий шаг [20].
Смена препарата, по мнению многочисленных психиатров, – последний вариант при частичном ответе, что свидетельствует о нежелании врачей рисковать некоторым симптоматическим улучшением пациентов. Скорее всего, смену медикамента для таких респондеров врачи часто выбирают из­за непереносимости первоначального лечения. В исследовании STAR*D больным, у которых не наблюдалось улучшения после первичной терапии, предоставляли выбор между сменой препарата и добавлением другого. У большинства из выбравших смену лекарственного средства пациентов ответ на лечение циталопрамом не наблюдался, поскольку они не переносили его побочные реакции.
При смене антидепрессанта врач назначает препарат того же или другого класса. Причиной для смены медикамента является то, что некоторые фармакологические свойства таковых одного и того же класса различаются между собой, переход на лечение лекарственным средством другого класса может дать иной нейрохимический эффект. К тому же подтипы депрессии более чувствительны к антидепрессантам определенного класса.

Смена препарата в рамках класса СИОЗС
Данные исследований пациентов, которые не ответили на первоначальную терапию СИОЗС, показали повышенный уровень ответа до 50% и более после перехода на лечение другим СИОЗС [23, 24]. Смена препарата в рамках одного класса предпочтительнее, потому что ее можно провести немедленно, и обычно другой СИОЗС назначают без ожидания выведения предыдущего. Тем не менее, фармакологическое дейс­твие второго СИОЗС похоже на действие первого и не имеет большей эффективности, поэтому, возможно, в данной ситуации следует переходить на медикамент другого класса.

Переход на селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина
Иногда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) предпочтительнее, чем СИОЗС. Эти препараты двойного действия предположительно более эффективны для лечения некоторых подтипов депрессий, чем таковые одинарного, вероятно, из­за отличительных особенностей и потенциальных синергических эффектов серотонина и норадреналина.
Исследование пациентов, которые не ответили на лечение двумя и более антидепрессантами (как правило, СИОЗС), показало, что уровень ответа и ремиссии примерно на 20% выше при назначении СИОЗСН (венлафаксина), чем СИОЗС (пароксетина) [25]. В дру­­гом испытании обнаружено, что после перехода на дулоксетин (СИОЗСН) пациенты, которые демонстрировали плохой ответ на лечение СИОЗС или венлафаксином, или плохо их переносили, ответили на терапию, как и ранее не получавшие лечение больные [26]. Такие доказательства, хотя и не окончательно, предполагают потенциальную роль СИОЗСН в лечении лиц, резистентных к СИОЗС.

Переход на трициклические антидепрессанты
В одном исследовании установлено, что 40% пациентов с резистентной депрессией (в основном, леченные СИОЗС) ответили на терапию, 12% достигли ремиссии при переходе на трициклический антидепрессант (TЦA) нортриптилин [27]. Премущества ТЦА – более низкая стоимость по сравнению с другими препаратами, потенциальная эффективность при лечении определенных подтипов депрессии, таких как депрессия с меланхолическими симптомами [28].

Переход на ингибиторы моноаминоксидазы
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) особенно эффективны при терапии резистентных пациентов с атипичной или анергичной биполярной депрессией [29, 30]. Однако недостатки лечения ИМАО включают диетические ограничения и необходимость выжидать период выведения СИОЗС до начала и после окончания терапии.

Переход на другой класс препаратов
В открытом неконтролируемом исследовании у пациентов, которые не ответили на лечение СИОЗС либо не переносили их, уровень ответа составил 48% при переходе на миртазапин [31]. В другом подобном испытании полный или частичный ответ при переходе на бупропион наблюдался у 60% пациентов, которые ранее не ответили на терапию СИОЗС (флуоксетином) [32].

Результаты исследования STAR*D
В исследовании STAR*D больным, выбравшим вариант фармакологического перехода как второй уровень лечения, назначали в случайном порядке другие СИОЗС (сертралин), бупропион и венлафаксин [33]. У пациентов, которые применяли венлафаксин, уровень ремиссии согласно шкале Гамильтона из 17 пунктов (HAM­D­17) был незначительно выше по сравнению с таковым у тех, кто принимал бупропион или сертралин; согласно данным по QIDS­SR наблюдались почти одинаковые уровни ремиссии во всех трех группах [34].
На третьей стадии терапии больных при смене антидепрессанта в случайном порядке использовали миртазапин или нортриптилин [35]. Нортриптилин продемонстрировал несущественное преимущество по сравнению с миртазапином согласно HAM­D­17, результаты QIDS­SR оказались сопоставимы между группами.
На четвертом уровне исследования STAR*D пациентов переводили либо на монотерапию ИМАО транилципромином, либо на комбинацию венлафаксин/миртазапин [36]. При лечении транилципромином наблюдались очень низкие показатели ремиссии, комбинированное лечение было чуть более эффективным.

Преимущества и недостатки смены препарата
Стратегия перехода на препарат, который эффективен и относительно хорошо переносится пациентом, с клинической точки зрения экономически более выгодна, чем при других подходах к лечению. Основным недостатком смены медикамента является то, что, если у пациента наблюдался положительный эффект вследствие применения первоначального препарата, риск потери данного эффекта при смене такового может быть выше, чем преимущества от нового лекарственного средства.
Второй препарат нередко имеет более приемлемый профиль побочных явлений, чем первый, однако врачи склонны постепенно уменьшать дозу первоначального медикамента и медленно титровать второй. Если второй препарат усиливает побочные эффекты первого, это может привести к немедленной смене медикамента. Побочные реакции лекарственных средств отличаются, поэтому смена препарата одного класса на другой не всегда приводит к значительному сокращению дозы. При смене лекартсвенного средства одного класса на другой у пациентов наблюдается прекращение синдрома отмены первого препарата, что влияет на их желание принимать второй. Начиная или прекращая лечение ИМАО, необходимо выждать период выведения.
Таким образом, смена препарата – разумная стратегия не только для нонреспондеров, но и для частичных респондеров. Хотя многие пациенты и врачи предпочитают оптимизацию дозы или добавление другого препарата после частичного ответа при смене терапии, в связи с непереносимостью побочных эффектов первоначального антидепрессанта переход на другой медикамент является благоприятным вариантом. Однако при переводе на другое лекарственное средство со значительно различным фармакологическим действием нередко возникают те же побочные реакции. Итак, смена препарата в/за пределами первоначального класса антидепрессанта должна быть обдумана с учетом конкретных обстоятельств и желаемых результатов лечения для каждого пациента.

Дополнительная и комбинированная терапия
Если у лиц с большим депрессивным расстройством не обнаружен ответ на терапию или наблюдался лишь частичный, назначают дополнительное лечение для увеличения эффекта первоначального антидепрессанта. Дополнительная терапия подразумевает использование препарата, который не одобрен FDA для применения в качестве антидепрессанта, в то время как комбинированное лечение включает добавление антидепрессивного средства, утвержденного FDA. Потенциальные преимущества дополнительной и комбинированной терапии – поддержка улучшений, достигнутых вследствие лечения изначальным антидепрессантом, и стремление к дальнейшему выздоровлению.

Дополнительная терапия
Вследствие метаанализа сделаны выводы, что дополнительная терапия литием эффективна, но большинство включенных в него исследований были небольшими, в них использовали чаще ТЦА, чем СИОЗС, и неясно, была ли установлена резистентная депрессия [37]. Кроме того, в исследовании STAR*D у лития выявлена плохая переносимость.
По результатам пяти из шести исследований данного метаанализа и в обзоре продемонстрировано, что добавление трийодтиронина (Т3) к ТЦА значительно ускоряло клинический ответ в выборке пациентов без резистентности к лечению по сравнению с плацебо (р < 0,002) [38]. Метаанализ четырех контролируемых плацебо исследований с использованием T3 для увеличения действенности ТЦА у лиц, резистентных к терапии, не установил его эффективность [39]. В контролируемых плацебо испытаниях при назначении T3 не зарегистрировано увеличение эффекта вследствие приема СИОЗС для лечения резистентной депрессии. В то же время в исследовании STAR*D установлено, что добавление Т3 к назначенной терапии имело положительное действие, оно приводило к значительно более низкому уровню прекращения лечения, чем при добавлении лития [40].
Стимуляторы для увеличения эффекта ТЦА и ИМАО применяются давно, но сведений о контролируемых плацебо исследованиях на эту тему нет. Недавно проведено контролируемое испытание дополнительной терапии метилфенидатом пролонгированного действия и СИОЗС при участии 60 больных [41]. Хотя уровень ответа был в пользу метилфенидата (40 против 23%), разница в эффективности оказалась несущественной.
В многоцентровом контролируемом плацебо исследовании, включавшем частично ответивших пациентов на монотерапию СИОЗС с чрезмерной слабостью и сонливостью, обнаружено, что у тех, кто принимал модафинил, наблюдалось значительное улучшение по шкале общего клинического впечатления по сравнению с получавшими плацебо [42]. Последующие данные расширеннного исследования свидетельствовали об устойчивом ответе у респондеров, а также уменьшении сонливости и слабости у нонреспондеров [43].
Сочетание пиндолола и СИОЗС в начале лечения приводило к более быстрому улучшению у лиц с депрессией, однако позже при терапии резистентной депрессии существенный ответ по сравнению с плацебо не наблюдался [44, 45].
Во время депрессии уровень фолиевой кислоты снижен, уменьшение количества фолатов прогнозирует низкий ответ на лечение и повышенный риск рецидива [46­48]. В рандомизированном двойном слепом испытании выявлено, что для дополнительной терапии у мужчин необходимы более высокие дозы фолиевой кислоты [49].
Предварительное исследование добавления к лечению антидепрессантом жирных кислот омега­3 у пациентов с острым депрессивным расстройством показало значительные преимущества по сравнению с плацебо (р < 0,001) [50, 51].
Ни в одном из существующих контролируемых исследований не обнаружено значительных результатов при дополнительной терапии бушпироном или тестостероном. Необходимы испытания с большими выборками и четко установленной терапевтической резистентностью. Результаты исследований дополнительного лечения эстрогеном противоречивы, их эффективность неясна; дозы/препараты с эстрогеном и выборки пациентов варьировали.
Более новые препараты – селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, исследованы в качестве дополнительной терапии к СИОЗС. Идея заключалась в использовании средств, которые действуют на норадреналин и серотонин одновременно для повышения эффективности лечения. Также не проводились контролируемые исследования дополнительной терапии СИОЗС и ребоксетином; сочетание атомоксетина и СИОЗС не продемонстрировало эффективности в контролируемых испытаниях [52].

Комбинированная терапия
Одна из первых стратегий дополнительной терапии резистентной депрессии – сочетание ТЦА и СИОЗС. Рандомизированное двойное слепое исследование продемонстрировало, что с помощью комбинированного лечения дезипрамином и флуоксетином появилось значительно больше шансов достичь ремиссии, чем при монотерапии каждым препаратом (р = 0,001) [53]. В другом исследовании выявлен более высокий (но несущественный) уровень ответа у нонреспондеров и частичных респондеров на монотерпию высокими дозами флуоксетина, чем при использовании дезипрамина или флуоксетина, или лития с флуоксетином [54]. Различия в результатах в этом испытании можно объяснить низкими дозами препаратов и их уровнем в крови.
Среди самых популярных вариантов терапии – сочетание СИОЗС с бупропионом. Идея заключается в комбинировании препаратов, действующих на серотонин, с таковыми, влияющими на катехоламины, однако данные контролируемых плацебо исследований на эту тему на сегодняшний день отсутствуют.
Определенное внимание привлекает сочетание СИОЗС и миртазапина. В двойном слепом контролируемом плацебо испытании добавление миртазапина к лечению другим антидепрессантом (в основном СИОЗС) было эффективнее плацебо у пациентов с неадекватной реакцией на монотерапию антидепрессивным средством. В исследовании установлено, что применение комбинации миртазапина и пароксетина значительно более действенно, чем любая монотерапия [55]. Кроме того, данные исследования STAR*D свидетельствуют, что сочетание миртазапина и венлафаксина одинаково эффективно по сравнению с транилципромином при лечении крайне резистентных пациентов, эту комбинацию препаратов они лучше переносили [36].
Таким образом, из описанных стратегий комбинированной и дополнительной терапии только некоторые подтверждаются доказательствами и поддерживаются хорошо продуманными, крупными исследованиями с четко определенной терапевтической резистентностью. В нескольких испытаниях напрямую сравнивали стратегии лечения, определяли предикторы ответа на конкретные стратегии, длительность комбинированной или дополнительной терапии нонреспондеров. Для решения этих вопросов необходимы дополнительные исследования.

Роль атипичных антипсихотиков
После адекватного изучения терапии препаратами первой линии выяснилось, что около половины пациентов не дают ответа на лечение, больше двух третей больных не достигают ремиссии, в связи с этим необходим поиск альтернативных вариантов лечения для многих пациентов с резистентной депрессией [20].
Прежде чем заключить, что депрессия является фармакорезистентной, необходимо рассмотреть следующие факторы:
• несоблюдение режима лечения (например, из­за плохой переносимости препаратов) может быть причиной отсутствия ответа на терапию первоначальным медикаментом (­ами);
• уточнение диагноза (включая подтип депрессии и наличие коморбидных расстройств) для обоснования альтернативного лечения;
• адекватная доза и продолжительность начального лечения, поскольку у некоторых пациентов отсроченные ответ на терапию и ремиссия;
• факторы, которые препятствуют ответу на лечение (пожилой возраст, хронизация заболевания, сопутствующие психиатрические или соматические расстройства, тяжелая симптоматика болезни).

Дополнительная терапия атипичными антипсихотиками
Атипичные антипсихотики все чаще выбирают в качестве дополнительной терапии к антидепрессантам фармакорезистентных пациентов, и гораздо большее число исследований демонстрируют эффективность и выгоду вследствие их быстрого действия.
Использование антипсихотиков не ограничивается депрессией в рамках биполярного расстройства или таковой с психотическими симптомами. Атипичные антипсихотики в настоящее время используют чаще, чем старые, типичные, нейролептики.
Некоторые атипичные антипсихотические средства в качестве дополнительной терапии показали эффективность, по крайней мере, в двух исследованиях фармакорезистентной депрессии. В метаанализе рассмотрено десять двойных слепых рандомизированных контролируемых плацебо клинических испытаний действенности оланзапина, рисперидона, кветиапина как дополненительных средств к антидепрессанту при лечении лиц с фармакорезистентной депрессией [57]. У пациентов, которым назначали дополнительную терапию антипсихотиками, уровень ремиссии и ответа на лечение был на 25% выше, чем у принимавших антидепрессант в комбинации с плацебо. Однако при дополнительной терапии атипичными антипсихотиками наблюдалось значительно больше случаев прерывания лечения из­за побочных эффектов у лиц, получавших дополнительно плацебо (р = 0,0001). Ограничение этого метаанализа заключалось в том, что в исследования включены только три препарата из всех антипсихотических средств.
Сочетание препаратов оланзапин/флуоксетин признано болем эффективным, чем монотерапия флуоксетином или оланзапином у пациентов с депрессией без психотических симптомов и фармакорезистентной униполярной депрессией [58]. Также установлено, что рисперидон имеет краткосрочную действенность. Исследование профилактики рецидива, в котором рисперидон добавляли к циталопраму, не показало значительных результатов в сравнении с дополнительной терапией плацебо [59­61].
Согласно результатам небольших испытаний выявлено, что зипразидон безопасен и потенциально эффективен в качестве дополнительной терапии резистентной депрессии, однако необходимы контролируемые плацебо исследования дополнительного лечения этим препаратом [62, 63].
Атипичный антипсихотик арипипразол официально одобрен FDA в качестве дополнительной терапии резистентной к антидепрессантам депрессии. В двух рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях оценивали эффективность арипипразола в качестве дополнительной терапии пациентов с фармакорезистентной депрессией [64, 65]. Установлено, что уровень ремиссии и ответа на лечение был значительно выше при добавлении арипипразола, чем плацебо (р = 0,001 и р = 0,027 соответственно для первого исследования, р = 0,016 и р < 0,001 – для второго). Исследования продемонстрировали относительно быстрое получение эффекта, однако в каждом из них у пациентов, принимавших арипипразол (25%), наблюдалась акатизия по сравнению с теми, кому назначали плацебо (4%). Таким образом, дозы арипипразола при лечении резистентной депрессии должны быть более низкими, чем при таковом шизофрении или мании.
Таким образом, дополнительная терапия атипичными антипсихотическими средствами может привести к ремиссии депрессии у некоторых пациентов, которые частично ответили на лечение стандартными антидепрессантами, однако для подтверждения этого факта необходимо провести дополнительные исследования. При этом следует учитывать такие побочные реакции вследсвие приема атипичных антипсихотиков, как увеличение веса, двигательные расстройства, потенциально долгосрочные эффекты. Препараты должны быть сопоставимы с точки зрения переносимости и эффективности, их необходимо сравнивать в терапии определенных остаточных симптомов и по отношению к другим стратегиям лечения, таким как дополнительная терапия литием или гормоном щитовидной железы.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

Подготовила Станислава Матюха

Journal Clin Psychiatry 2009; 70 (2): 273­280
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип