Разделы: Лекция |

Резистентные эпилепсии: причины и методы лечения

Т.А. Литовченко, Харьковская медицинская академия последипломного образования
Если мне необходимо показать студентам пациента,
которому совершенно не помогает никакое лечение,
я демонстрирую историю болезни эпилептика…
Holmes, конец XIX в.

Главная цель лечения эпилепсии противоэпи­лептическими препаратами (ПЭП) – избавление от припадков. У 40-50% пациентов контроль над припадками может быть достигнут уже при применении первого ПЭП. Это возможно при назначении адекватного типу припадков препарата в адекватных терапевтических дозировках. По современным данным, использование ПЭП в монотерапии или в комбинации в 70% случаев приводит к успешному лечению эпилепсии. Однако около трети пациентов остаются фармакорезистентными. Это приводит к множеству тяжелых осложнений, включающих травматизм, таковые со стороны ряда органов и систем, а также повышенному риску смерти и тяжелым психологическим последствиям как одной из самых серьезных проблем терапии эпилепсии.

Определение резистентности
«Трудноизлечимыми», «резистентными», «некурабельными» (intractable) эпилепсиями называют заболевания, при которых тяжесть и частота припадков, неврологические и психические сопутствующие симптомы или побочные действия ПЭП не поддаются удовлетворительной коррекции и не приемлемы для больного и/или его близких. В общем плане понятие резистентности следует относить к конкретным препарату или стратегии лечения. В этом аспекте понятие «истинная (абсолютная) резистентность» зачастую приравнивается к таковым «неэффективность лечения» или «относительная резистентность», что обусловлено рядом причин субъективного характера. В мировой практике эпилептологии показателем резистентности условно считают 3-4 и более припадка (значимых для больного) на фоне адекватной медикаментозной терапии.
Относительная резистентность обычно связана с такими факторами, как:
• неправильная диагностика эпилепсии;
• неудачный подбор препарата;
• выраженные побочные эффекты;
• неправильная дозировка препарата;
• нарушение регулярности лечения.
Условной резистентностью в общепринятом смыс­ле считают неэффективность лечения двумя или тремя препаратами первой линии для данной формы эпилепсии, применяемых в моно- или политерапии в максимально переносимых дозах.
Абсолютно резистентными считают случаи, когда применение любых комбинаций медикаментов в максимально переносимых дозировках, подтвержденных исследованием плазмоконцентрации, неэффективно. S. Schiller et al. (2008) считают, что относительной фармакорезистентной является эпилепсия, лечение которой двумя ПЭП не дает положительного эффекта, абсолютно резистентной – шестью ПЭП.
Необходимо учитывать условность данных определений. Так, изменение состояния организма больного (коморбидные состояния, гормональные перестройки и др.) в значительной мере могут изменять восприимчивость к антиконвульсантам. Внедрение в практику новых препаратов также значительно расширяет возможности лечения. Причины резистентности в ряде случаев могут быть частично или полностью устранены при адекватном лечении причины заболевания.
Эффективность терапии ПЭП значительно выше при генерализованных эпилепсиях, чем при фокальных. Прогноз в значительной мере зависит от длительности патологии, количества припадков до начала адекватной терапии, этиологии заболевания, эффективности, адекватности предшествующего ле­че­ния и других факторов. Но, к сожалению, достоверных предикторов некурабельности заболевания нет. Как отметил S. Sisodiya (2006, 2008), у двух пациентов могут быть одинаковые характеристики заболевания, синдромы, данные нейровизуализации и гистопатология, однако один отвечает на 1-й ПЭП, а второй оказывается фармакорезистентным.
Для улучшения качества оказания медицинской помощи больным, а также содействия в вопросах проведения клинических исследований, комиссией Международной противоэпилептической лиги (ILAE, 2009) был принят Task Force с целью формулирования единого определения фармакорезистентной эпилепсии, согласно которому фармакорезистентная эпилепсия определяется как персистирование припадков, несмотря на лечение двумя адекватно подобранными и хорошо переносимыми ПЭП с различными механизмами действия, используемыми в монотерапии или в комбинациях в максимально переносимых дозировках.
Общая структура определения включает два иерархических уровня:
• уровень 1 представляет собой общую схему, согласно которой распределяют ответы на каждое терапевтическое вмешательство, включая минимум данных о самом вмешательстве;
• уровень 2 представляет непосредственно определение фармакорезистентной эпилепсии с использованием основных критериев, основанных на распределении ответов (уровень 1) на проведенную противоэпилептическую терапию.
Первостепенная цель единого определения – улучшение качества оказания медицинской помощи пациентам. Оно должно служить определением, которое практично и применимо в ежедневной клинической практике. Если состояние больного подходит под данное определение, это должно побудить врача к полному пересмотру диагноза и лечения, предпочтительно в эпилептическом центре.
Кроме того, с помощью этого определения практикующие врачи (и пациенты) могут быть осведомлены, какую именно информацию необходимо выяснить во время консультации.
Существует много градаций исхода для пациента после проведенного лечения. Схема категоризации должна быть простой, практичной и исчерпывающей, а также способствовать ее широкому использованию в клинической практике и исследовательской деятельности. По этой причине схема включает два клинически наиболее значимых исхода, а именно: ремиссию (полный контроль над припадками) и появление побочных эффектов (таблица).
litovch1.jpg

Исходы терапии разделяют по принципу: достиг пациент с ее помощью полного контроля над припадками (категория 1) или нет (категория 2). Для того чтобы исход мог быть отнесен в одну из двух категорий, лечение должно быть соответствующим и адекватным, о каждом из которых подробнее будет сказано далее. В противном случае исход расценивается как неопределенный (категория 3). Каждая категория делится на A, В и С в зависимости от наличия побочных эффектов. Данное разделение, несмотря на то что оно не способствует установлению диагноза фармакорезистентной эпилепсии, введено вследствие того, что существует важнейшая разница между отсутствием припадков у больного при отсутствии побочных явлений и достижением полного контроля над припадками за счет выраженных побочных реакций. Владение данной информацией может помочь клиницистам в выборе медикаментозной терапии.
В соответствии с рекомендациями ILAE лечение ПЭП считают эффективным (уровень 1), если интервал между припадками увеличился, как минимум, в три раза по сравнению с таковым до лечения данным препаратом или припадки отсутствуют более 12 месяцев.
Несмотря на постоянное развитие фармакотерапии эпилепсии и появление новых ПЭП, проблема фармакорезистентности остается ключевой в эпилептологии. Также принципиальным является вопрос: способны ли вообще ПЭП предупреждать развитие симптоматической эпилепсии и фармакорезистентность, даже при условии эффективного подавления припадков. К сожалению, в настоящее время большинство исследователей дают отрицательный ответ.
Изучение феномена фармакорезистентности на сегодняшний день очень актуально в эпилептологии.

Причины и механизмы фармакорезистентности
По-видимому, до начала обсуждения проблемы механизмов фармакорезистентности необходимо отметить, что все неудачи терапии эпилепсии по причинам их возникновения необходимо разделить на две группы: субъективные и объективные причины (фармакорезистентность).

Некоторые типичные терапевтические ошибки, которых можно избежать
  1. Неправильная оценка типа приступов.
  2. Наличие у больного неэпилептических приступов и/или их сочетание с эпилептическими.
  3. Комбинация нескольких лекарственных средств вместо использования монотерапии в оптимальных дозах.
  4. Начало лечения с препаратов второй линии или «новых» средств.
  5. Переоценка данных инструментальных методов исследования без учета клинических данных.
  6. Сохранение высокой суточной дозы ПЭП при отсутствии клинического эффекта.
  7. Лечение низкими дозами ПЭП.
  8. Назначение ПЭП в целях «профилактики эпилепсии» при отсутствии эпилептических приступов.
  9. Применение препаратов, активирующих эпилептогенез.
  10. Неоправданно быстрая отмена ПЭП после достижения ремиссии.
  11. Недостаточно изученная этиология эпилепсии.

Субъективные причины неэффективности лечения обычно связаны с личностью больного (нарушение режима лечения, психические нарушения, социально-экономические проблемы и др.) или недостаточной квалификацией врача и отсутствием необходимых возможностей для правильной диагностики и лечения эпилепсии. Субъективные причины обычно приводят к возникновению относительной резистентности, которая является результатом неудачного подбора препарата, нарушения режима лечения, воздействия неблагоприятных факторов. Однако необходимо помнить, что длительное наличие у больного неконтролируемых эпилептических припадков, неадекватное применение ПЭП запускает эндогенные механизмы, приводящие к развитию абсолютной медикаментозной резистентности.
Любому лечению эпилепсии должно предшествовать установление правильного диагноза. Около четверти больных, получающих лечение от «эпилепсии», в действительности не имеют эпилептических припадков (J. Engel, 2001).
Существует множество клинических причин для развития медикаментозной резистентности: некорректный диагноз (лечение карбамазепинами абсансов приводит к аггравации; применение этосуксимида, габапентина, прегабалина, ламотриджина и вигабатрина при комплексных парциальных припадках может провоцировать миоклонические припадки), диагностические ошибки, неадекватный выбор ПЭП, недостаточные дозы препаратов и другие субъективные причины, требующие отдельного анализа. Сопутствующая патология также может стать причиной резистентности.
Однако известно, что существует ряд объективных причин фармакорезистентности, кроме того, ответ пациента на ПЭП с течением времени может изменяться. В.А.Карлов (2010) считает, что:
• состояние фармакорезистентности, впрочем, как и состояние курабельности, не является стабильным, и фактически частоту данных показателей можно определить условно на момент ее оценки;
• фармакорезистентность может возникнуть примерно у 10% больных, ранее отвечавших на ПЭП.

Возможные механизмы медикаментозной резистентности
Связанные с самим заболеванием (эпилепсией) Этиология заболевания, эпилептические синдромы Течение (прогрессирование) заболевания Структурные повреждения головного мозга и микроструктурные изменения нейрональных сетей Повреждение медикаметозных «мишеней» Изменение медикаментозной реактивности головного мозга (uptake)
Связанные с ПЭП Неэффективный механизм действия препаратов (использование ПЭП с узким терапевтическим окном) Низкий уровень безопасности ПЭП, мешающий достижению достаточной концентрации препарата в головном мозге Потеря эффективности (толерантности) вследствие длительного (хронического) лечения
Фармакогенетические механизмы Генный полиморфизм, влияющий на фармакогенетику и фармакодинамику ПЭП

С практической точки зрения важно знать, в какой степени медикаментозная резистентность является приобретенной, а в какой детерминирована генетически.
Не следует думать, что только один механизм обеспечивает резистентность у конкретного пациента, чаще всего это – многофакторный процесс. Большинство авторов определяют резистентность после неудачи лечения двумя ПЭП, однако около 17% больных дают положительный ответ на терапию даже после ранее неудачной терапии двумя или пятью ПЭП.
Для решения проблемы фармакорезистентности необходимо понимать ее механизмы.

Механизмы резистентности, связанные с заболеванием
Эпилептические синдромы, включая их этиологию
Ряд эпилептических синдромов являются фармакорезистентными. Дети с эпилептическими энцефалопатиями, вероятно, чаще имеют резистентную эпилепсию, а также симптоматические парциальные эпилепсии чаще резистентны, чем идиопатические парциальные или генерализованные, криптогенные парциальные и неклассифицированные эпилепсии.
Основные формы резистентных эпилепсий:
1. Тяжелые эпилепсии младенчества и детства:
• припадки новорожденных как проявление тяжелой органической энцефалопатии (аномалии развития, пре- и перинатальные поражения, тяжелые внемозговые органные поражения, нарушения метаболизма);
• ранняя эпилептическая энцефалопатия с паттерном вспышка – подавление;
• синдромы Отахары, Веста, Драве и Леннокса – Гасто;
• хроническая прогредиентная epilepsia partialis continua детского возраста, энцефалит Расмуссена;
• синдром эпилептической афазии Ландау – Клеффнера.
2. Резистентные симптоматические эпилепсии:
• вследствие дизонтогенетических церебральных нарушений;
• вследствие резидуально-органических нарушений с парциальными комплексными и вторично генерализованными припадками;
• при прогрессирующих (актуальных) неврологических заболеваниях (энцефалиты, прионные заболевания, неоплазма и др.).

Течение заболевания
Связанные с заболеванием механизмы медикаментозной резистентности могут изменяться с течением (прогрессированием) патологии. Так, в ряде исследований показано, что около 19% детей являются фармакорезистентными от начала заболевания, а до 14% имеют релапс после продолжительной ремиссии. Наличие кластеров после начала лечения является предиктором медикаментозной резистентности в дальнейшем.
Структурные повреждения головного мозга и микроструктурные изменения нейрональных сетей
Наибольшее количество фармакорезистентных эпилепсий встречается в детском возрасте, что связано, прежде всего, с опережающим созреванием возбуждающих глутаматергических и запаздывающим формированием тормозной ГАМК-ергической систем. Это может служить причиной развития резистентности вследствие преобладания пула возбуждающих нейронов над тормозными и подтверждением теории нейрональных сетей.
Теория нейрональных сетей находит подтверждение не только при исследовании резистентных эпилепсий детского возраста. Хирургическое лечение – стандартный метод выбора при резистентных эпилепсиях. До 50-60% больных после хирургического вмешательства на височной доле при продолжении медикаментозного лечения имеют ремиссию.
Возможно, эффект ПЭП после хирургического вмешательства связан с функциональными изменениями нейрональных сетей вдали от резецированной области. Фактически, если у пациентов с ремиссией на фоне ПЭП после хирургического лечения происходит релапс и возобновляются фармакорезистентные припадки, значит, вовлекаются механизмы ремоделирования систем мозга вне резецированной области.
Как гиппокампальный склероз влияет на резистентность? В гиппокампальной формации зубчатая извилина нормально функционирует как высокорезистентный вход или фильтр, препятствующий распространению синхронизованной активности. Этот «фильтр» связан с гранулярными клетками. Гиппокампальный склероз сопровождается потерей ГАМК-ергических интернейронов. Вместе с потерей нейронов в зубчатой извилине происходит дезингибиция гранулярных клеток и гипервозбудимость, что является первичным дефектом нейрональных сетей при развитии гиппокампального эпилептического фокуса. При резистентной эпилепсии изменения обнаруживаются в полях СА1, СА3с/СА4 и зубчатой извилине (экспериментальные данные).

Повреждение медикаментозных мишеней
«Гипотеза мишени» трактует фармакорезистентность как результат отсутствия или потери чувствительности рецепторов ионных каналов и нейротрансмиттерных рецепторов к ПЭП, то есть рецепторов к соответствующему препарату (рисунок). Основное значение имеют генетические механизмы.

litovch2.jpg

Проявляя противоэпилептическую активность, препараты могут воздействовать на одну и более молекулярные цели в головном мозге. Эти цели включают в себя вольтаж-зависимые ионные каналы, нейротрансмиттерные рецепторы и транспортеры или метаболические энзимы, включающиеся в высвобождение, захват и метаболизм нейротрансмиттеров.
Гипотеза базируется на исследовании влияния карбамазепина на вольтаж-зависимые натриевые каналы в нейронах гиппокампа. Вольтаж-зависимые натриевые каналы повсеместно представлены в возбудимых нейронах и являются целью для большинства ПЭП первой линии (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин). Потеря медикаментозной чувствительности натриевых каналов приводит к развитию резистентной эпилепсии. Существует гипотеза о специфичности «целевых» механизмов, типичных для определенных клеток и специфичных к ПЭП. Один из механизмов нарушения чувствительности натриевых каналов – повреждение композиции субъединиц каналов.
Следующим механизмом является нарушение ГАМК-медиаторной ингибиции. Нарушение экспрессии субъединиц ГАМКА-рецепторов (снижение a1-, b1- и повышение экспрессии a4-, и d-субъединиц) – одна из причин резистентности.
При эпилептическом статусе описана «интернализация» ГАМКА-рецепторов, то есть перемещение рецепторов с синаптической мембраны в субмембранный компартмент, что приводит к уменьшению количества функционирующих постсинаптических ГАМКА-рецепторов и резистентности к ГАМК-миметическим препаратам (рисунок).
Третьим механизмом можно считать сдвиг (изменение, перемещение) от ингибирования у взрослых к неонатальной возбудимости ГАМКА-рецепторов. Это связано с повышением уровня нейронального хлора и изменением экспрессии хлоридных транспортеров.
Однако наличие значительного количества пациентов с резистентностью к ПЭП с различными механизмами действия не исключает и другие механизмы резистентности.

Гипотеза мультилекарственных транспортеров
Одна из основополагающих гипотез – гипотеза мультирезистентности. В организме имеется генетически детерминированная система, управляющая процессом перемещения веществ через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), представленный эндотелием капилляров, которые окружены выростами глиальных клеток. Эта система ограничивает прохождение через ГЭБ ионизированных гидрофильных веществ и крупных молекул. Что касается липофильных веществ, к которым относятся ПЭП, их транспорт через ГЭБ осуществляется с помощью ряда протеинов, в частности Р-гликопротеина и семейства MRP-протеинов, находящихся в мембране эндотелия капилляров. Эти переносчики перемещают обратно в кровяное русло избыток липофильных веществ, в частности ПЭП, которые проникли путем диффузии за пределы ГЭБ. Показано также, что мультилекарственные транспортеры могут контролировать перемещение ПЭП из экстрацеллюлярных пространств мозга в эндотелиальные клетки с последующим выводом их в кровь (H. Edward, 2001, H. Potoschka, 2004, W. Loscher, 2005).
Важность утечки мультилекарсвенных транспортеров, таких как Р-гликопротеин, открыта в последние годы. Механизм утечки данного транспортера имеет огромное влияние на фармакологическое поведение используемых препаратов, критически действует на абсорбцию, распределение и элиминацию в организме. Р-гликопротеин выделяется тканями с секреторной активностью (тонкой кишкой, печенью, почками) и на уровне кровь – ткань (ГЭБ, плацента, кровь-яички), что определяет концентрацию препарата в организме, его выведение и концентрацию в восприимчивых тканях, таких как мозг. В ГЭБ Р-гликопротеин локализуется в эндотелиальных клетках капилляров и изменяет проникновение многих препаратов через ГЭБ.
По данным ряда авторов, повышенная экспрессия мультилекарственных протеинов обнаружена именно в эпилептогенных очагах больных с некурабельной эпилепсией. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что у резистентных животных уровень P-гликопротеина в ГЭБ значительно выше, чем у отвечающих на терапию.
Большинство ПЭП (фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин, ламотриджин, габапентин, фелбамат, топирамат) – субстрат для Р-гикопротеина, а некоторые (вальпроат и фенитоин) также транспортируются к ГЭБ посредством MRP. Единственным препаратом, который не является субстратом для P-гликопротенина, считается леветирацетам.
В настоящее время разработка ингибитора для P-гликопротеина – важная задача фармакотерапии резистентных эпилепсий.
Помимо генетического фактора имеют значение и приобретенные механизмы фармакорезистентности, в частности, сами эпилептические припадки могут запускать киндлинг-механизм. Еще Джексон утверждал, что каждый новый эпилептический припадок открывает дорогу следующему. Киндлинг – один из основных механизмов прогредиентности эпилепсии с формированием резистентности.

Механизмы резистентности, связанные с препаратами
ПЭП сами по себе могут способствовать развитию фармакорезистентности. Во-первых, наиболее важен механизм действия препарата, во-вторых – соотношение риск/польза, то есть в случаях, когда побочные (токсические) действия препарата мешают получению эффективной концентрации медикамента. Поэтому разработка препаратов с лучшей переносимостью может контролировать припадки. В-третьих, развитие толерантности к ПЭП – результат резистентности.
Развитие толерантности – снижение ответа на препарат при повторном (продолжительном) применении в результате адаптивной реакции организма. Развитие толерантности рассматривают как феномен адаптации организма к длительному применению химических веществ (ксенобиотиков), которые являются для него чужеродными. Возможно острое и постепенное развитие толерантности. К некоторым препаратам толерантность развивается быстрее, чем к другим. Это зависит от медикамента и индивидуальных генетических факторов. Существуют два типа толерантности: фармакокинетическая и фармакодинамическая.
Фармакокинетическая (метаболическая) толерантность возникает в результате изменений в распределении или метаболизме препарата после его повторного назначения и является следствием индукции ПЭП-метаболизирующих энзимов, более характерна для первой генерации ПЭП и преодолевается увеличением дозы. Однако одновременно повышается их собственный метаболизм. ПЭП могут изменять собственную концентрацию в головном мозге путем повышения экспрессии P-гликопротеина при увеличении дозы препарата.
Фармакодинамическая (функциональная) толерантность возникает вследствие «адаптации» мишеней ПЭП, то есть снижения рецепторной чувствительности, эффективности связывания или плотности соответствующих рецепторов. Функциональная толерантность может привести к полной потере ПЭП-активности и кросс-толерантности к другим ПЭП. Существует множество поражающих факторов, приводящих к резистентности. Развитие толерантности к ПЭП – один из наиболее значимых факторов развития медикаментозной резистентности.
Вторично приобретенная толерантность, или буквально «наученная толерантность» (learned tolerance), рассматривается как приобретенный компенсаторный механизм. Примером «наученной толерантности» может быть уменьшение побочных явлений и эффективности при длительном применении ПЭП.

Фармакогенетические механизмы резистентности
Медикаментозное лечение эпилепсии характеризуется непредсказуемой эффективностью, побочными реакциями и оптимальными дозами индивидуально для пациента, которые, по крайней мере, частично являются следствием генетических вариаций. Понятно, что генетические вариации играют роль в вариабельности фармакокинетики и фармакодинамики ПЭП. Однонуклеотидный полиморфизм, вариации одиночного сайта ДНК являются наиболее частыми формами вариаций человеческого генома и могут влиять на эффективность, переносимость и длительность действия ПЭП. Влияние генетических вариаций нередко повреждает медикаментозные цели и медикаментозные транспортеры.

Лечение фармакорезистентной эпилепсии
Каждому эпилептологу известны случаи снижения эффективности после первых месяцев успешной терапии, так называемый эффект медового месяца. Развитие толерантности отмечается при приеме всех ПЭП. У ламотриджина, окскарбазепина и топирамата она проявляется у каждого 4-7-го пациента и максимальна у бензодиазепинов.
Преодоление толерантности – одна из важнейших теоретических и практических задач терапии эпилепсии. Однако до настоящего времени нет достоверных данных, подтверждающих эффективность какой-либо стратегии (наращивание дозы, избегание высоких доз, «лекарственные каникулы» и т. д.). Одна из превентивных мер развития толерантности – медленное титрование дозы – применима лишь к некоторым ПЭП (ламотриджин, топирамат, окскарбазепин).
Кроме того, существует ряд рекомендаций, позволяющих если не избежать развития медикаментозной резистентности (поскольку такое вряд ли возможно) то, по крайней мере, уменьшить вероятность ее развития.
Продолжительная противосудорожная терапия у взрослых способствует улучшению прогноза. Вопрос о скорости отмены лечения зависит от формы эпилепсии и особенностей конкретного ПЭП. Очень высок риск рецидива (до 85%) при юношеской эпилепсии пробуждения с генерализованными тонико-клоническими припадками, а также при симптоматических эпилепсиях с комплексными парциальными припадками. Предикторами высокого риска являются миоклонические, тонические и атонические припадки. Нельзя отменять лечение в период гормональной перестройки (пубертат). К сожалению, только в 70-80% случаев возобновления приступов прежние схема лечения и дозировка оказываются эффективны.
Лечение эпилепсии начинается с уточнения диагноза, поскольку до 20% больных, получающих систематическое лечение ПЭП, страдают неэпилептическими припадками. Необходимо детальное клиническое, электроэнцефалографическое исследования, нейровизуализационные методы. При подтверждении эпилептического характера припадков исследуется возможность наличия актуальной церебральной патологии (опухоль, энцефалит, генетическое заболевание, метаболическая патология) и проводится его дифференцированное патогенетическое лечение.
Если речь идет о резистентной эпилепсии на фоне резидуальной мозговой патологии, уточняется форма заболевания и повторно анализируется соответствие лечения, подбирается адекватная схема ПЭП и дополнительных медикаментов.
Назначение препаратов, нивелирующих побочные эффекты и таковых с нейрометаболическим действием, особенно при ухудшении течения заболевания, часто позволяет без особых осложнений наращивать дозы ПЭП, а иногда сохранить прежнюю дозировку.
Существует негласное правило: если врач уверен, что больной страдает эпилепсией, но не может точно определить форму припадка и не имеет возможности уточнить диагноз, лечение следует начинать с препарата наиболее широкого спектра действия, не вызывающего провокацию других припадков, – с вальпроата.

Лечебно-диагностический алгоритм при медикаментозной резистентности
  1. Уточнение диагноза «эпилепсия».
  2. При подтверждении эпилептического характера припадков – исследование возможности наличия актуальной церебральной патологии и ее лечение.
  3. Уточнение формы эпилепсии и типа приступов и назначение соответствующих ПЭП.
  4. При непереносимости и/или недостаточной эффективности адекватно подобранного препарата – переход на другую коммерческую форму. (Лечение следует начинать с оригинального препарата!!!).
  5. Резистентность к монотерапии является показанием для комбинации ПЭП и применения «новых» препаратов.
  6. Назначение дополнительного лечения.
  7. Немедикаментозные методы терапии, нейротрансплантация и оперативное лечение.

Препараты вальпроевой кислоты, в частности депакин, имеют самый широкий терапевтический спектр действия и эффективны при всех типах припадков (абсансах, миоклонических, первично генерализованных судорожных, парциальных и вторично генерализованных приступах). Они не оказывают провоцирующего влияния на эпилептические приступы при любой форме эпилепсии. Механизм действия депакина включает: повышение уровня ГАМК, обусловленное ингибированием ГАМК-трансаминазы, активацией декарбоксилирования глютаминовой кислоты, ингибированием дегидрогеназы сукцинового семиальдегида. Также он потенцирует через ГАМК-ергическую систему постсинаптическое торможение, снижает потенциал деполяризации, блокируя вольтаж-чувствительные Na-каналы, воздействует на кальциевые каналы Т-типа. Клинический успех вальпроевой кислоты определяется объективными факторами высокой эффективности (70-90% ремиссии в монотерапии), широтой терапевтического спектра (эффективна при всех формах эпилепсии и типах припадков), хорошей переносимостью, возможностью быстрого наращивания дозы, благоприятным взаимодействием с другими препаратами.
В качестве дополнительного и/или альтернативного лечения применяют немедикаментозные методы, такие как иглорефлексотерапия, психологические и поведенческие методы (30% больных знают, как можно вызвать приступ или предотвратить его), кетогенная диета, стимуляция блуждающего нерва, нейротрансплантация фетальных тканей, оперативное лечение.
Преодоление большинства механизмов медикаментозной резистентности вряд ли возможно, поскольку они считаются естественными адаптивными защитными механизмами.
Установленная медикаментозная резистентность является показанием к решению вопроса о возможности оперативного лечения.

* * *
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип