Влияние ПЭП в период беременности на когнитивные функции у детей

Противоэпилептические препараты (ПЭП) могут оказывать различное влияние на плод, однако имеется недостаточно исследований по применению средств данной группы у беременных женщин. В статье «Сognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs», опубликованной в журнале The New England Journal of Medicine (2009; № 16 (360):1597­1605), K.J. Meador, N. Browning, G.A. Baker et al. предоставили результаты исследования степени нейрокогнитивного дефицита у детей вследствие приема женщинами того или иного ПЭП в период беременности.

Проспективное описательное исследование нейрокогнитивного дефицита, вызванного ПЭП, включало беременных женщин, которые принимали какой­либо ПЭП в качестве монотерапии с октября 1999 по февраль 2004 гг. в 25 противоэпилептических центрах в США и Великобритании. Результаты испытаний были впоследствии объединены. Изначально планировалось тестирование детей по достижению 6­летнего возраста. В настоящей статье опубликованы промежуточные результаты, полученные, когда детям было 3 года.

Методы исследования
В испытаниях принимали участие женщины с эпилепсией, получавшие монотерапию карбамазепином, ламотриджином, фенитоином или вальпроатами. Женщины вследствие политерапии не вошли в исследование из­за низкого уровня вынашиваемости беременности и невозможности оценить эффект каждого препарата при данном лечении. Контрольную группу детей, не подвергавшихся воздействию ПЭП, не включали. Матерей, чей уровень IQ был ниже 70, исключали из исследования во избежание влияния на результаты, поскольку уровень IQ женщины – основной фактор, обусловливающий уровень интеллекта ребенка. Другие критерии исключения: позитивные серологические реакции на сифилис и ВИЧ, прогрессирующие заболевания нервной системы, другие серьезные патологии (например, сахарный диабет), вероятность других тератогенных влияний кроме ПЭП, низкая эффективность ПЭП, употребление наркотических препаратов в анамнезе или активная зависимость.
Была проработана информация относительно таких пунктов: материнский IQ, возраст на момент родов, образование, занятость, раса и этническая группа, тип эпилепсии и частота припадков, доза ПЭП, социально­экономическое положение, предварительное применение соли фолиевой кислоты, курение, прием алкоголя или наркотических веществ в течение беременности, была ли беременность желанной, осложнения во время данной или предыдущих беременностей, срок беременности на момент включения в исследование и родоразрешения, вес младенца при рождении, на каком вскармливании находился ребенок, история его болезни. Уровень развития детей оценивали с помощью шкалы Bayley (2­е издание), применяющейся у детей в возрасте от 21 до 34 месяцев, и дифференцированных шкал навыков, которые используют у детей с 33 до 45 месяцев, с последующим подсчетом стандартизированных результатов.
Первичный статистический анализ основан на принципе вовлеченности в терапию. Были оценены 309 живорожденных детей, включая 6 пар близнецов. В повторный анализ входило тестирование детей в возрасте 2 лет (n = 187), 2­3 лет (n = 258) и 3 лет (n = 232).
Для того чтобы оценить групповое различие материнских IQ, стандартизованных материнских доз ПЭП, возраста на момент родоразрешения, гестационного возраста плода на момент рождения, предварительного приема матерью соли фолиевой кислоты использовали линейную регрессивную модель. Вспомогательными переменными являлись: тип эпилепсии, тип и частота припадков во время беременности, образовательный уровень матери, занятость, раса и этническая группа, социально­экономический статус, прием алкоголя и курение, эффективность ПЭП, место проведения исследования (США или Великобритания), была ли беременность желанной, вес ребенка при рождении, какое вскармливание получал ребенок, дефекты и осложнения в предыдущих беременностях, осложнения данной беременности. Дозы ПЭП были стандартизированы в связи с диапазоном, который соблюдался в каждой группе, исходя из формулы 100 ґ (соблюдаемая доза – минимальная доза) / диапазон доз. Исходя из предварительной гипотезы, основными переменными, влиявшими на IQ ребенка, являлись материнский IQ, ПЭП и его доза. Эти данные были заложены в линейную модель как исходные, результатом был детский уровень IQ. Другие переменные добавляли в модель в индивидуальном порядке, тогда, когда их находили значимыми (р = 0,05), или если они не пересекались с уже сущес­твовавшими основными переменными. Такие данные, как возраст женщины, гестационный возраст плода на момент рождения, прием соли фолиевой кислоты, были включены в модель вместе с типом ПЭП (4 категории), дозой препарата и материнским IQ. Когда их добавляли к модели, ни одна из основных переменных существенно не влияла на вывод относительно различий, связанных с типом ПЭП.
Доступной была информация касательно частоты припадков только у 275 (91,1%) женщин, грудного вскармливания – для 217 (71,6%) матерей, соблюдения противоэпилептической терапии – для 237 (78,2%) матерей и веса при рождении – для 208 (99,7%) младенцев. Информация по остальным пунктам была полной. Результаты тестирования у детей 3­летнего возраста отсутствовали в 77 случаях (24,9%). Уровень IQ, измеренный в возрасте 2­3 лет, имел высокую корреляцию (r = 0,70, р = 0,001) в 161 случае. Метод Marcovchain Monte Carlo применяли для первичного и повторного анализа при отсутствии результатов тестирования детей в 3­летнем возрасте. При первичном анализе недостающие данные тестирования детей в возрасте 3 лет были определены на основании результатов, полученных в возрасте 2 лет (n = 26), основных переменных, влияющих на уровень IQ, или вероятных результатов тестирования IQ (n = 51). Основными переменными в недостающей модели являлись: доза и тип ПЭП, уровень IQ, возраст и социально­экономический статус матери, предварительное употребление матерью соли фолиевой кислоты, место, где проводилось исследование (США или Великобритания), гестационный возраст ребенка при рождении. При повторном анализе 258 детей, завершивших тестирование в возрасте 2­3 лет, 26 недостающих результатов были основаны на данных, полученных при тестировании в 2­летнем возрасте. Стандартная ошибка и коридор достоверности параметров рассчитывали с учетом изменчивости, связанной с приблизительностью недостающих данных.

Результаты исследования
Интеллектуальный уровень оценивали у 258 детей (от 252 матерей) в возрасте 2 и 3 лет или в каком­то одном возрасте. Из этой группы 73 ребенка подвергались внутриутробному воздействию карбамазепина, 84 – ламотриджина, 48 – фенитоина и 53 – вальпроата. Эти примеры составили 83,5% от исходной группы, включенной в терапию, которая состояла из 309 живорожденных детей (93 подвергались влиянию карбамазепина, 100 – ламотриджина, 55 – фенитоина и 61 – вальпроата) от 303 матерей. Дизайн оригинального исследования в Великобритании не включал тестирование детей в возрасте 2 лет. В США 63 ребенка переросли этот возраст к тому времени, когда результаты испытаний были объединены. Получены оценки тестирования 187 детей в возрасте 2 лет и 232 детей – 3 лет. Практически не было существенной разницы между четырьмя группами ПЭП в частоте недостающих данных или методах оценки материнских IQ.
Значимыми независимыми предпосылками интеллектуального развития детей являлись: ПЭП, уровень материнского IQ, возраст матери, средняя доза ПЭП, гестационный возраст при рождении, прием матерью соли фолиевой кислоты. Другие переменные не показали ощутимого влияния при включении в данную модель. Во время беременности 2 женщины сменили ПЭП, а 12 добавили к схеме терапии еще один, однако их исключение из исследования существенно не изменило результаты. Данные, полученные при тестировании детей в возрасте 2 и 3 лет или в обеих возрастных категориях (n = 258), были схожими с таковыми при проведении тестирования только в 3­летнем возрасте.
Дети в возрасте 3 лет, подвергавшиеся внутри­утробному влиянию вальпроатов, имели исходный уровень IQ ниже, чем те, которые в утробе матери попали под воздействие других препаратов. После стандартизации факторов материнского IQ, возраста матери, дозы ПЭП, гестационного возраста ребенка и приема матерью соли фолиевой кислоты, был определен средний уровень IQ 101 для детей, матери которых получали ламотриджин, 99 – фетионин, 98 – карбамазепин и 92 – вальпроаты. В среднем уровень интеллекта детей, подвергавшихся влиянию вальпроатов в утробе матери, был на 9 пунктов ниже, чем у детей под воздействием ламотриджина (95% до­верительный интервал [ДИ] 3,1­14,6; р = 0,009), на 7 пунктов ниже, чем у детей под влиянием фенитоина (95% ДИ 0,2­14,0; р = 0,04), и на 6 пунктов ниже, чем у тех, на кого повлиял карбамазепин (95% ДИ 0,6­12,0; р = 0,04). Соотношение использования вальпроатов и уровня IQ у детей было дозозависимым и не зависело от материнского. В случае приема ламотриджина, карбамазепина и фетионина IQ детей был значительно связан с IQ матерей. Дети с существенными пороками развития имели уровень интеллектуального развития ниже, но этот факт не объясняет разницы в уровне интеллекта, связанного с влиянием различных ПЭП. Данные получены от всех пациентов, выполнявших режим терапии (n = 309). Уровень интеллекта 77 детей остался неизвестен.
Детский IQ был адаптирован под факторы первичной модели, за исключением дозы препарата. Средние дозировки для карбамазепина были 750 мг/сут, для ламотриджина – 433 мг/сут, для фенитоина – 398 мг/сут и для вальпроатов – 1000 мг.

Выводы
Данное исследование показало, что внутриутробное влияние вальпроатов связано с более низким уровнем развития интеллектуальных способностей детей, чем при применении других ПЭП. Эффект вальпроатов был дозозависимым. Так же как и в предыдущих испытаниях, детский IQ был тесно связан с уровнем IQ матери, за исключением тех случаев, когда во время беременности принимался вальпроат. Это свидетельствует о том, что вальпроаты разрывают данную очевидную взаимосвязь.
Преимуществами исследования являются его проспективный дизайн, слепая оценка когнитивных функций с помощью стандартизированных методик, детальный мониторинг множества факторов, которые могут иметь потенциальное влияние на результаты испытания. К ограничениям испытания можно отнести его относительную немногочисленность, недостаточную рандомизацию и отсутствие контрольной группы детей, не подвергавшихся внутриутробному влиянию каких­либо ПЭП. Ранний возраст детей на данном промежуточном этапе анализа также является дополнительным ограничением, однако исследователи планируют получить более детальную информацию по достижению ими 6­летнего возраста.
Результаты испытания совпадают с таковыми, полученными в предыдущих исследованиях. В ходе ретроспективных исследований в Великобритании обнаружен низкий уровень развития детей вследствие воздействия вальпроатов в утробе матери при сравнении с детьми, не подвергавшимися никаким влияниям или же влиянию других ПЭП.
В нескольких испытаниях также продемонстрировано, что использование вальпроатов связано с повышением риска врожденных аномалий развития, и эта связь – дозозависимая. Недавний метаанализ показал, что среди вариантов различной монотерапии ПЭП вальпроаты вызывают большее число пороков развития. Результаты нескольких исследований указывают на возрастающий процент случаев структурных и поведенческих тератогенных эффектов у детей, подвергавшихся влиянию вальпроатов по сравнению с другими ПЭП, и существенное повышение риска невынашивания беременности.
Необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше изучить риск, связанный с ПЭП и лежащими в их основе механизмами. На сегодняшний день проводится сбор информации касательно женщин, принимающих ПЭП, что в будущем обеспечит исследователей данными о риске, связанном с ПЭП, и возможностях его избежать.
Вследствие представленных результатов в комплексе с другими данными, не рекомендуется применять вальпроаты в качестве препарата первой линии у беременных женщин. А исходя из полученных данных о том, что половина беременностей была незапланированной, не следует применять вальпроаты у всех женщин детородного возраста. Данные о том, что использование вальпроатов и сниженный уровень IQ у потомства может иметь дозозависимый эффект, указывают на то, что низкие дозы в этом случае могут быть безопаснее. Однако этот тезис нуждается в подтверждении, поскольку имеются значительные индивидуальные различия среди детей, подвергавшихся влиянию одинаковых доз.
Таким образом, представленный промежуточный анализ исследования позволяет сделать выводы, что применение матерью вальпроатов на протяжении беременности связано с повышенным риском когнитивных нарушений у детей в 3­летнем возрасте. Эта информация может быть использована в качестве рекомендаций для женщин репродуктивного возраста касательно данной группы препаратов.

Подготовила Елена Тараненко
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип