Обзор исследований по эффективности и переносимости топирамата в профилактике мигрени

Мигрень представляет собой хроническое неврологическое заболевание, которое характеризуется повторяющимися приступами головной боли и другими симптомами длительностью до 3 дней. Боль обычно носит умеренный характер, однако иногда бывает очень интенсивной и нередко сопровождается другими симптомами, такими как фонофобия, фотофобия, тошнота и рвота. У некоторых пациентов приступу головной боли предшествует аура в виде комплекса фокальных неврологических симптомов, таких как онемение конечностей, парестезия, нарушения зрения и затруднения речи.

В США количество лиц с мигренью достигло 12,6% в общей популяции (1999), при этом распространенность данного заболевания у женщин выше, чем у мужчин (18,2 и 6,5% соответственно). По данным эпидемиологических исследований, количество пациентов с мигренью в других странах находится, приблизительно, на таком же уровне, как и в США. Частота развития мигрени увеличивается с возрастом, при этом пик заболевания приходится на возраст 30-40 лет. Согласно данным больших эпидемиологических исследований, проведенных в США и Канаде, мигренозные приступы существенно влияют на ежедневную активность и качество жизни у половины больных. Во время приступов большинство пациентов не могут встать с постели и выполнять обычную домашнюю работу, при этом нарушается их коммуникация в семье, с друзьями, коллегами по работе, они часто вызывают врача и находятся на листе нетрудоспособности. Качество жизни лиц, страдающих мигренью, исследовано во многих клинических испытаниях. Показано, что у таких пациентов качество жизни намного хуже, чем у лиц, перенесших инфаркт миокарда, страдающих сахарным диабетом или бронхиальной астмой.

При развитии приступа мигрени необходимо применять медикаментозную терапию. У пациентов с частыми приступами мигрени при недостаточной эффективности болеутоляющих средств, при злоупотреблении обезболивающими необходимо рассматривать вопрос о профилактическом назначении препаратов. Целью профилактического лечения является уменьшение частоты приступов, их длительности и интенсивности. Кроме того, профилактическая терапия должна улучшать качество жизни и нормализовать ежедневную активность пациентов, страдающих мигренью. В настоящее время для профилактики мигрени используют различные лекарственные средства, такие как β-блокаторы,
антидепрессанты, антагонисты кальция, антагонисты серотониновых рецепторов и противоэпилептические препараты. Среди последних особое место принадлежит топирамату, он одобрен во многих странах мира, включая США, для лечения эпилепсии и профилактики мигрени.

Эффективность топирамата

С целью определения эффективности топирамата у лиц с мигренью, в 49 центрах США (2004) и 52 центрах США и Канады (2004) проведено два независимых рандомизированных контролируемых плацебо исследования MIGR-001 и MIGR-002. Длительность исследований составила 26 недель, из которых 8 недель – фаза титрования дозы, 18 недель – фаза поддерживающей терапии. Были тестированы три суточные дозы топирамата: 50, 100 и 200 мг. Во всех случаях топирамат назначали в дозе 25 мг/сут, далее дозу увеличивали на 25 мг в неделю до целевой (100 или 200 мг/сут). Первичным критерием эффективности терапии было уменьшение количества дней с мигренью в месяц по сравнению с исходным уровнем, вторичным – число пациентов, ответивших на терапию, и время наступления эффекта. В окончательный анализ включено 469 пациентов в исследовании MIGR-001 и 468 – в MIGR-002.

Результаты исследований показали, что топирамат в дозах 100 и 200 мг/сут (р < 0,001, по сравнению с плацебо) приводил к достоверному уменьшению количес­тва дней с приступами мигрени в обоих исследованиях. Число пациентов, ответивших на терапию, было достоверно больше в группе топирамата, чем плацебо (р < 0,001 для обеих доз, как в MIGR-001, так и в MIGR-002). Сравнение доз топирамата (100 и 200 мг/сут) показало, что дозировка 200 мг/сут не является более эффективной, чем 100 мг/сут. Так, в исследовании MIGR-001 прием топирамата в дозе 100 мг/сут приводил к уменьшению количества дней с мигренью с 5,4 ± 2,2 дней в месяц (до начала лечения) до 3,3 ± 2,9 (конец исследования). При приеме топирамата по 200 мг/сут количество дней с мигренью уменьшилось с 5,6 ± 2,6 дней в месяц до 3,3 ± 2,9. Количество пациентов, ответивших на терапию, было одинаковым при приеме топирамата по 100 и 200 мг/сут, без статистически достоверных различий. У больных, которым назначали топирамат в дозе 50 мг/сут, также отмечено уменьшение дней с приступами мигрени, однако количество ответивших на терапию лиц было достоверно меньше, чем в группах пациентов, принимавших более высокие дозы.

В 2004 г. закончилось рандомизированное двойное слепое исследование по оценке эффективности топирамата, β-блокатора пропранолола и плацебо в профилактике мигрени (MIGR-003). Исследование проходило в 61 центре 13 стран мира с включением 575 пациентов (Diener et al., 2004). Больные были разделены на три группы: топирамата (100 или 200 мг/сут), пропранолола (160 мг/сут) и плацебо. Результаты исследования показали, что топирамат достоверно уменьшал количество дней с мигренью по сравнению с плацебо. Количество пациентов, ответивших на терапию, было достоверно выше в группе топирамата, чем плацебо. При сравнении топирамата с пропранололом различий в эффективности терапии обнаружено не было. Результаты исследований показали, что топирамат по 100 мг/сут является более эффективным, чем в дозе 50 мг/сут для профилактики приступов мигрени. Дозировка 200 мг/сут не имела дополнительных преимуществ перед дозой 100 мг/сут. Основываясь на результатах исследования, можно сделать вывод, что целевая доза топирамата для профилактики приступов мигрени – 100 мг/сут.

В 2005 г. проведен метаанализ трех контролируемых плацебо исследований с похожим дизайном (MIGR-001, MIGR-002 и MIGR-003). Результаты анализа показали, что к окончанию исследований
у 46,3% пациентов, принимавших топирамат, количество приступов мигрени уменьшилось на 50%. Следует отметить, что у одного больного из четырех, которым назначали топирамат (25% пациентов), эффективность терапии была еще выше – количество приступов в месяц уменьшилось на 75%. У 6% больных приступы мигрени полностью прекратились. Наблюдение за лицами с мигренью в отдаленный период (через 6 месяцев от начала приема топирамата) показало, что частота приступов мигрени прогрессивно уменьшается с увеличением длительности приема препарата как у мужчин, так и у женщин.

Переносимость топирамата

Метаанализ 3 рандомизированных контролируемых плацебо исследований показал хорошую переносимость топирамата. Среди наиболее частых побочных эффектов наблюдались парестезия и усталость. Частота побочных эффектов со стороны центральной нервной системы была незначительной и проявлялась в виде сонливости, бессонницы, нарушения концентрации внимания.

Влияние топирамата на массу тела.

Увеличение веса при приеме других препаратов, используемых для профилактики мигрени (вальпроаты, флунаризин и пропранолол), является проблемой. При приеме топирамата у 60-70% пациентов наблюдалось снижение веса. У 20% больных изменение веса не отмечено. Среднее уменьшение веса по сравнению с исходным уровнем составило 3,8, 3,3 и 2,7% в упомянутых исследованиях (MIGR-001, MIGR-002 и MIGR-003). В среднем, пациенты, принимавшие топирамат, потеряли 2,5 кг массы тела за период исследования. У 378 лиц с доступными данными по индексу массы тела было показано, что при нормальном индексе массы тела потеря веса составила 1,9 кг, при повышенном индексе – 3,1 кг и у пациентов с ожирением – 3,0 кг.

Влияние топирамата на качество жизни

По данным метаанализа было показано, что прием топирамата в дозе 100 мг/сут приводил к улучшению качества жизни лиц с мигренью. Эти различия были статистически достоверны по сравнению с группой плацебо.

Противопоказания

Одобренные в настоящее время препараты для профилактики мигрени имеют разный профиль побочных эффектов и противопоказаний. Топирамат с успехом может применяться у пациентов с сопутствующей патологией, когда другие препараты противопоказаны. Например, топирамат можно назначать лицам с избыточным весом, при котором противопоказаны амитриптилин, флунаризин, пизотифен, вальпроаты. При сопутствующей бронхиальной астме противопоказаны β-блокаторы, при депрессии – флунаризин и β-блокаторы, поскольку они могут усилить симптомы депрессии. При блокадах сердца, эпилепсии, задержке мочи противопоказан амитриптилин, при сопутствующей патологии печени и нарушениях свертывающей системы – вальпроаты.

Выводы

Мигрень является частой патологией, которая нарушает нормальную жизнедеятельность пациента и ухудшает качество его жизни. Топирамат в дозе 100 мг/сут доказал свою эффективность в профилактике мигрени как минимум в трех больших рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях длительностью 26 недель. Быстрое наступление эффекта, его усиление с течением времени и отсутствие зависимости от пола пациента являются основными характеристиками топирамата. Малая начальная доза (25 мг/сут) и постепенное ее титрование до 100 мг/сут увеличивают переносимость топирамата. Учитывая вышесказанное, топирамат может быть препаратом первого выбора в профилактике мигрени для большинства пациентов.

Статья печатается в сокращении.

Neuropsych. Disease and Treatment 2006; 2(3): 261-267