Мигрень – еще одна мишень для лечения кортексином

К.Ф. Иззати-заде, Л.Н. Лодочникова, А.А. Шутов, ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Мигрень – распространенное заболевание, частота которой в некоторых регионах мира достигает 29%, и наблюдается преимущественно среди женщин. Мигрень относится к тяжелым, даже более инвалидизирующим заболеваниям, чем болезни, сопровождаемые параличами и другими двигательными нарушениями, вызванными патологией нервной системы.

При тяжелых вариантах болезни, существенно снижающих качество жизни, больные вынуждены прибегать не только к ургентной терапии мигренозного приступа, но и к длительному превентивному лечению и в межприступный период. Граждане США ежегодно затрачивают на лечение мигрени до 13 млн долларов [18]. Несмотря на разработку и внедрение в практику новых фармпрепаратов с разными формами их введения (орального, назального, инъекционного), поиск и разработка лекарственных средств для лечения больных мигренью продолжается.

В перечне заболеваний, имеющемся для лечения кортексином, мигрень отсутствует. Однако некоторые из многозначных свойств препарата дают теоретическое обоснование для его применения у больных мигренью как для экстренного купирования мигренозного приступа, так и с целью профилактического лечения. Оно связано с возможностью препарата влиять на некоторые патофизиологические механизмы мигрени. Из каскада сложных патофизиологических процессов, происходящих при мигрени, априорно нишей для патогенетических свойств кортексина мы видим следующее.

1. Мигренозный приступ начинается с так называемой распространяющейся корковой депрессии Лео. Феномен кортикальной депрессии провоцируется различными стимулами (электрическими, механическими, гипоксическими) и возникает в затылочной коре головного мозга, где формируется фокус деполяризации нейронов, который прогрессивно распространяется по поверхности коры к лобной доле со скоростью нескольких миллиметров в минуту. Кортикальная депрессия не пересекает среднюю линию головного мозга и не захватывает глубокие структуры мозга, но может независимо возникать и в этих зонах. Деполяризация появляется как в нейронах, так и в глиальных клетках и сопровождается повышением уровня внеклеточного калия, снижением уровня натрия, кальция и хлорида. Из нервных терминалей при этом высвобождаются некоторые нейротрансмиттеры, в том числе глутамат-возбуждающий нейропептид, ответственный за расширение границ распространяющейся депрессии. Изменение церебрального кровотока во время мигренозного приступа сходно со стадиями распространяющейся депрессии [1, 2]. Считается, что первопричина приступа является нейрогенной вследствие изменения (снижения) метаболизма и функции коры [22]. Показано, что скорость олигемии приблизительно равна скорости распространяющейся депрессии во время мигренозной атаки. Кроме того, кортикальная депрессия вызывает активацию сенсорных нейронов тройничного комплекса, отвечающих на стимуляцию сигиттального синуса, повышает их чувствительность к ноцицептивному раздражению сосудов твердой мозговой оболочки. Распространяющаяся кортикальная депрессия у животных вызывает увеличение уровня белка с-fos, являющегося маркером ноцицептивной активности, в каудальном ядре тройничного нерва и в дорсальных рогах первых двух сегментов спинного мозга.

Кортексин, по данным исследователей [10], регулирует соотношение тормозных и возбуждающих аминокислот, уровень серотонина и дофамина, оказывает ГАМКергическое влияние, обладает антиоксидантной активностью и способностью восстанавливать биоэлектрическую активность головного мозга. Полагаем, что кортексин, примененный в начале приступа мигрени, в дебюте корковой депрессии Лео может оказать на нее подавляющее влияние, и, возможно, прервать мигренозную атаку или существенно уменьшить ее тяжесть и продолжительность.

2. Каждый приступ мигрени сопровождается асептическим нейрогенным воспалением твердой мозговой оболочки. Оно во многом определяет длительность мигренозного приступа, который по Классификации головной боли 2003 г. может продолжаться до 72 часов. Для купирования этого патофизиологического механизма у кортексина также имеются свойства.

Ряд исследователей экспериментально выявили, что агонисты ГАМКА-рецепторов (мусцимол) подавляют нейрогенное воспаление в твердой мозговой оболочке – одно из звеньев патогенеза мигрени [24]. ГАМКА-рецепторы локализованы в парасимпатических волокнах нейронов крылонебного ганглия, иннервирующих сосуды твердой мозговой оболочки, и в каудальном ядре тройничного нерва. ГАМКА-рецепторы имеют специфические места связывания для ГАМК, барбитуратов, бензодиазепинов, пикротоксина и нейростероидов. Некоторые из этих веществ способны подавлять экстравазацию белков плазмы, уменьшая нейрогенное воспаление. Агонисты ГАМКА-рецепторов подавляют с-fos экспрессию нейронов каудального ядра тройничного нерва, что говорит об их способности ингибировать активность сенсорных нейронов, вызванную ноцицептивным стимулом.

Оказывая ГАМКергическое влияние, активируя, агонисты ГАМКА-рецепторов, локализованные в парасимпатических волокнах нейронов крылонебного ганглия и в каудальном ядре тройничного нерва, иннервирующих сосуды твердой мозговой оболочки, и подавляет в них нейрогенное воспаление. ГАМКА-рецепторы имеют специфические места связывания для барбитуратов, бензодиазепинов, некоторые из них способны подавлять экстравазацию белков плазмы и уменьшать нейрогенное воспаление. Теоретически применение кортексина в начале мигренозного приступа может сокращать его продолжительность и тяжесть цефалгии. Агонисты ГАМКА-рецепторов, активированные кортексином, кроме того, подавляют экспрессию нейронов каудального ядра тройничного нерва, ингибируя их ноцицептивную (болевую) активность, снижают тем самым интенсивность цефалгии.

3. Одним из саногенетических метаболических механизмов кортексина является влияние на уровень серотонина [3, 5, 8]. Серотонинергическая медиаторная система представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола и среднего мозга и широкой сетью аксонов, проецирующихся в различные структуры головного и спинного мозга. Эти серотонинергические структуры ЦНС традиционно рассматриваются в качестве одного из главных звеньев эндогенной болеутоляющей системы. Серотонин определяет «болевое» поведение. Влияя на восприятие боли, серотонин удерживает напряжение мускулатуры стенки артериальных сосудов, снижение его содержания в крови вызывает эффект расслабления и избыточной пульсации сосудов, что имеет место при мигрени [4, 7, 15, 19].

Существует мнение о том, что мигрень является болезнью тромбоцитов, так как весь серотонин, находящийся в крови, содержится именно в тромбоцитах. Высвобождающийся из них серотонин вызывает сужение крупных артерий, вен, расширяя в то же время мелкие сосуды мозга [12]. Ряд авторов [13, 17, 21, 25] отмечают, что тромбоциты крови по многим своим характеристикам подобны серотонинергическим нейронам. Идентичность морфоцитологических, биохимических и фармакологических свойств серотонинергических нейронов и тромбоцитов сгруппирована и представлена в таблице 1. Показано [17, 20], что тромбоцитарный и нейрональный 5-НТТ-белок кодируется одним и тем же геном. Нарушения функционирования белка-переносчика 5-НТ смогут быть результатом изменений его первичной структуры.

Основы биохимической теории патогенеза болевого приступа мигрени опираются на доказанном факте снижения уровня серотонина в крови в ходе приступа мигреневой головной боли. Впервые предположение о возможной связи мигрени с нарушением обмена эндогенного серотонина было высказано в конце 60-х годов ХХ века [23]. Позже было обнаружено, что колебания уровня серотонина плазмы коррелируют с динамикой приступа мигрени [11, 16], и была сформулирована «серотониновая гипотеза» мигрени [11, 14].

Представляется, что кортексин, регулируя уровень серотонина, может иметь прямое отношение к активности серотонинергической системы мозга, а также транспортного (гуморального) звена серотониновой системы. Поэтому существует возможность использования тромбоцитов в качестве периферической модели 5-НТ-серотонинергического нейрона, а также синапса для изучения морфофункциональной организации пресинаптических и постсинаптических структур, и, следовательно, состояния серотонинергической системы при мигрени.

Мигрень, по данным исследователей, является первичной нейрогенной церебральной дисфункцией с наличием генетически детерминированной стволовой недостаточности и нарушением функционирования ноцицептивных и антиноцицептивных систем мозга [24]. Предполагается, что в основе возникновения избыточной активации тригеминоваскулярной системы лежит недостаточность антиноцицептивной системы и, следовательно, сниженный эндогенный контроль боли. Наряду с этим, существенное значение имеет наличие избыточной церебральной адренергической и сниженной серотонинергической активности.

Исследователи указывают на снижение болевого порога у больных мигренью в межприступный период, что обусловлено врожденной недостаточностью эндогенной антиноцицептивной системы. Другие исследователи предполагают наличие у больных мигренью генетически обусловленный дефект обмена серотонина.

Таковы теоретические предпосылки предпринятого исследования по применению кортексина при мигрени.

Цель работы

Цель работы – оценить эффективность препарата кортексин для лечения приступа мигрени превентивного лечения в межприступный период, а также предпринять поиск возможных серотонинергических тромбоцитарных предикторов терапевтической эффективности этого лекарственного средства.

Задачи исследования

1.  Изучить влияние кортексина при его однократной инъекции в начале мигренозного приступа на продолжительность, интенсивность цефалгии и выраженность сопровождающих его симптомов.

2. Исследовать гранулы серотонина тромбоцитов периферической крови во время приступа и после его прекращения.

3. Провести курс кортексина (n = 10) в межприступный период мигрени и оценить его профилактическую эффективность по изменению частоты и интенсивности болевых приступов, а также влиянию на качество жизни больных.

Дизайн исследования

Восьми больным (6 женщин и 2 мужчины в возрасте 22-44 лет, средний возраст – 32,4 ± 7,0 года) в начале приступа мигрени однократно внутримышечно вводился 0,01 г кортексина. Регистрировалась продолжительность (в часах) приступа, интенсивность боли (по визуальной аналоговой шкале боли, ВАШ), сопровождающие приступ симптомы. Исследовались гранулы серотонина тромбоцитов периферической крови во время приступа мигрени и после его прекращения. Проводился сопоставительный анализ данных показателей с аналогичными данными наиболее типичных для больного приступов.

Также 21 больному (16 женщин и 5 мужчин в возрасте 24-45 лет, средний возраст – 33,5 ± 9,0 года) предпринят 10-дневный курс инъекций кортексина (по 0,01 г ежедневно).

Мигрень без ауры диагностирована у 18 больных, с аурой – у 3. Анализировали (сопоставляли) за 3 месяца до лечения и спустя 3 месяца после лечения частоту, интенсивность приступов и качество жизни больных. Длительность заболевания на момент обследования составила 15,8 ± 7,2 лет. Другие лекарственные средства (кроме тех, которые применялись для купирования приступа мигрени) в этот период не использовались.

Все больные заполняли форму информированного согласия на клиническое исследование.

Гистохимическое исследование предпринято на кафедре патологической анатомии (профессор Г.Г. Фрейнд), а также проведено морфометрическое исследование (доктор, профессор В.А. Четвертных).

Методы исследования

Всем пациентам проведено общесоматическое и клинико-неврологическое обследование с применением дополнительных методов. Диагноз мигрени основывался на критериях Международной классификации головной боли 2003 г.

При введении кортексина во время приступа мигрени оценивались:
• время от начала атаки до ее окончания;
• интенсивность цефалгии.

Исследовалось количество гранулярного тромбоцитарного серотонина во время мигренозного приступа, сразу после его окончания и в межприступный период. Регистрировалось количество гранул серотонина в 100 тромбоцитах периферической крови, окрашенных серебрением по гистохимическому методу Фонтана-Массона [6, 9].

У больных после курса инъекций кортексина оценивалось субъективное состояние за 3 месяца до и через 3 месяца после курса лечения по следующим показателям:
• средняя частота мигренозных приступов в месяц;
• продолжительность приступов (в часах);
• интенсивность приступов цефалгии по 150 мм международной визуальной аналоговой шкале боли 100 мм [2];
• качество жизни больного.

Методика исследования количественного содержания гранул серотонина в тромбоцитах крови во время приступа мигрени и после него. Из пальца обследуемого забирали 1-2 капли крови на чистое предметное стекло, предварительно выдержанное в эксикаторе над парами 40% раствора формалина в течение 1-2 минут. Из свежей капли крови готовили мазок и влажный мазок подвергали воздействию паров формалина, затем его фиксировали, проводя над пламенем спиртовки 3-4 раза. Зафиксированный таким образом мазок окрашивали методом серебрения: выдерживали в растворе нитрате серебра при температуре + 56-58 °С в течение 50-60 минут, затем промывали дистиллированной водой и выдерживали в 5% растворе тиосульфата натрия (5 г щелочного тиосульфата натрия растворяли в 100 мл дистиллированной воды) 4-6 минут. Окрашенный мазок высушивали на воздухе и при 900-кратном увеличении микроскопа просматривали 100 тромбоцитов, подсчитывая в них количество гранул серотонина.

В межприступный период исследование серотонина проводилось утром, натощак. Больные вели «дневник головной боли», в котором описывали среднюю частоту, продолжительность приступа, интенсивность цефалгии, сопровождающие приступ симптомы. Они также заполняли карту регистрации приступа, где фиксировалось время начала атаки до введения кортексина (то есть в первые минуты приступа) и спустя – часы от момента инъекции, отмечая время появления эффекта. В значительной степени в период атаки были снижены физическая активность и работоспособность.

Для статистической оценки использовался непараметрический критерий Вилкоксона для зависимых групп.

Результаты

До применения кортексина средняя продолжительность мигренозного приступа у 8 больных составила 36,2 ± 15,8 часов. После введения кортексина в начале приступа продолжительность головной боли значительно укорачивалась. Из 8 больных у 4 приступ оборвался через 4 часа после инъекции, у 3 – через 5 часов, и 1 препарат был неэффективен, продолжительность и интенсивность приступа была обычной. В целом продолжительность приступа составила 6,37 ± 1,9 часов. Средняя интенсивность болевого синдрома также оказалась меньше: 39,1 ± 13,2 мм по ВАШ боли (во время типичного приступа – 73,8 ± 9,1 мм) (табл. 2). Тошнота, рвота, свето- и звукобоязнь – частые проявления мигренозной атаки – после введения кортексина в начале приступа были выражены меньше.

В межприступный период мигрени у 21 больного мигренью в 100 тромбоцитах крови определяется высокое – в среднем 390,4 ± 28,2 – число гранул серотонина. Этот показатель не отличается от количества содержания тромбоцитарного серотонина у здоровых лиц (группы контроля, n = 20) – 447,9 ± 19,6 гранул (р > 0,05).

У 8 больных на высоте приступа мигрени содержание гранул серотонина в тромбоцитах катастрофически (почти в 8-10 раз!) падает: среднее число серотонинсодержащих гранул составляет всего 52,7 ± 17,8 (р < 0,001).

Однако уже через 4 часа после однократного введения кортексина количество гранул серотонина оказалось вновь высоким и составило 342,7 ± 26,9 (р < 0,05), что приближается к показателю в межприступный период (рис. 1).
В качестве примера приводим цифровые микрофотографии (рис. 2-5)  гранул серотонина, выполненные при электронном увеличении в 1350 раз:

Рисунки
2 – гранулы серотонина в тромбоцитах здорового человека;
3 – гранулы серотонина больной А. мигренью в межприступный период;
4 – гранулы серотонина больной А. мигренью во время приступа: видны единичные гранулы
5 – гранулы серотонина этой же больной через
4 часа после введения кортексина (сразу после окончания приступа цефалгии): гранулы серотонина определяются в большом количестве.

Таким образом, введение кортексина в начале приступа мигрени значительно укорачивает время цефалгии, уменьшает интенсивность головной боли и сопутствующие ей симптомы.

После 10-дневного курса инъекций кортексина частота приступов мигрени у 21 больного, составлявшая до лечения 4,8 ± 3,28 в месяц, существенно снизилась – до 1,9 ± 1,53 (р < 0,05). Продолжительность приступов головной боли после лечения также значимо уменьшилась – до 8,6 ± 6,2 часов (до лечения она составляла в среднем 32,0 ± 18,6 часа) (р < 0,05). Интенсивность цефалгии также достоверно (р < 0,05) уменьшилась с 84,6 ± 4,2% (сильная боль) до 49,3 ± 9,2% (умеренная боль). Качество жизни больных мигренью до терапии кортексином по данным анкеты было 33,0 ± 2,4 балла, после курса лечения этот показатель составил 14,9 ± 2,9 балла (табл. 3, рис. 6).

Анализ динамики клинических проявлений у больных мигренью при превентивном лечении кортексином показал отчетливую терапевтическую эффективность препарата на частоту приступов, продолжительность и интенсивность головной боли, в конечном итоге – на качество жизни больных мигренью.

Выводы

1. В процессе превентивного лечения действие кортексина на патофизиологию мигрени может осуществляться последующим путями:
• регуляция соотношения тормозных и возбуждающих аминокислот головного мозга;
• опосредовано повышение содержания серотонина в головном мозге и воздействие на серотониновые 5-НТ-рецепторы церебральных сосудов и сенсорного ядра тройничного нерва, что позволяет кортексину уменьшать возбудимость нейронов тройничного нерва, являющихся первыми релейными нейронами, обеспечивающих контроль передачи ноцицептивной информации от сосудов твердой мозговой оболочки в таламус и кору головного мозга;
• стимулируя белковый синтез в головном мозге, кортексин активирует белок-транспортер обратного захвата серотонина, что способствует возвращению серотонина на пресинаптическую мембрану и дальнейшее использование его внутри синапса.

2. Во время приступа мигрени кортексин участвует в следующих процессах:
• стабилизирует мембраны тромбоцитов, препятствует выходу С в плазму крови, тормозит развитие «серотонинового каскада», таким образом прерывает начавшийся приступ;
• подавляет нейрональную корковую депрессию Лео;
• действуя на ГАМКА-рецепторы (образование ГАМК из глутаминовой кислоты), снижает нейрогенное воспаление сосудов твердой мозговой оболочки; подавляет ноцицептивную стимуляцию каудального ядра тройничного нерва;
• подавляет высвобождение из периваскулярных афферентных волокон тройничного нерва нейропептидов боли и воспаления.

Таким образом, кортексин является эффективным препаратом для лечения мигрени и может быть одним препаратом выбора для лечения этого заболевания.

Литература

1. Амелин А.В.  Мигрень (патогенез, клиника и лечение) (Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А.) // Санкт-Петербургское медицинское издательство. – 2001. – 200 с.
2. Болевые синдромы в неврологической практике / Под ред. чл.-корр. РАМН А.М.Вейна. – М.: МедПресс., 1999. – 365 с.
3. Бульон В.В. Фармакологический анализ участия серотонина в центральных механиз- мах развития нейрогенного повреждения желудка крыс // Фармакол. и токсикол. – 1988. – 1. –
С. 34-36.
4. Вальдман А.В. Центральные механизмы боли (Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д.). – Л.: Наука, 1976. – 191 с.
5. Кортексин. Пятилетний опыт отечественной неврологии. Второе издание / Под ред. Скоромца А.А., Дьяконова М.М. – СПб.: Наука, 2 изд., 2005. – 224 с.
6. Лили Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. – М.: Мир, 1969. – 845 с.
7. Лиманский Ю.П. Физиология боли. – Киев.: Здоров`я, 1986. – 96 с.
8. Погодаев К.И., Чалабян Ж.А. Обмен белков и нуклеиновых кислот в мозгу крыс и кроликов при частом многократном влиянии стрессоров эпилептогенного действия. Материалы докл. Всесоюзн. симп. «Стресс и его патогенетические механизмы». – Кишинев, 1973. – С. 289-290.
9. Саркисов Д.  С.  Микроскопическая техника: руководство для врачей и лаборантов. – М.: Медицина, 1996. – 389 с.
10. Шабалов Н.П., Скоромец А.А., Шумилина А.П. и др.  Ноотропные и нейропротекторные препараты в детской неврологической практике // Вестник Военно-медицинской академии 2000. – 2. – С. 30-34.
11. Antony M. Plasma serotonin in migraine and stress // Arch Neurol. – 1967. – 16. – Р. 544.
12. Dimitriadou V. Ultrastructural evidence for permeability and neuroinflammatory changes within the dura mater and tongue after trigeminal sensory fiber stimulation // Neurosci. – 1992; 48: 187.
13. Langer S.Z. Studies on the serotonin transporters in platelets // Experientia. – 1988; 44: 127-131.
14. Lance J. W. Serotonin, the carotid body and cranial vessels in migraine // Arch. Neurol. – 1967; 16: 553.
15. Lance J.W. Fifty years of migraine research // Aust. NZJ. Med. – 1988; 18: 311-317.
16. Lance J.W. Headache // Ann. Neurol. – 1981; 10: 1-10.
17. Lesch K.P., Wolozin B.L., Murphy D.L. Primary structure of the human platelet serotonin uptake site Identify with the brain serotonin transporter // J. Nerochem. – 1993; 60: 2319-2322.
18. Lipton R.B. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study 11.  (Lipton R.B., Stewart W.F., Diamond S. – Headache, 2001): 646-657.
19. Martin G. R. Vascular receptors for 5-Hidroxitriptamine: Distribution, function, and classification // Fharmacol. Ther. – 1994; 62: 283.
20. Moret C., Briley M. Platelet 3H-Paroxetie binding to the serotonin transporter is insensitive to changes in central serotoninergic innervation in the rat // Psychiatry Res. – 1991; 18: 447-456.
21. Muscettola G., Di Lauro A., Giannini C.P. Blood cells as biological trait markers in affective disorders //J Psychiatr. Res. – 1984; 18: 447-456.
22. Olesen J. Cerebral blood flow in migraine with aura // Pathol. Biol. – 1992; 40 (4): 318-324.
23.  Ostfeld A.M., Wolff H.G.  Studies on headache: arterenol (norepinephrine) and vascular headache of the migraine type // Arch.  Neurol. Psychiatry. – 1955; 74: 131.
24. Pletscher A. Platelets as peripheral models for neuropsychiatry // Biol Psychiat. – 1991; 2: 354-356.
25. Stahl S. M. Platelets as pharmacological models for the receptors and biochemistry of monoaminergic neurons the platelets. In: Physiology and Pharmacology. Eds. G.L.Longenesker // Academic Press, INC. – 1985: 308-334.

Впервые статья опубликована в журнале «Нейроиммунология». – 2006. – Т. 4. – № 3-4.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип