Эффективность и безопасность стартовой монотерапии препаратами вальпроевой кислоты при фокальной эпилепсии

Опубликовано: 10.07.2015

А.Е. Дубенко, Т.А. Литовченко, Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков

Результаты исследования VIPe-like

Международная противоэпилептическая лига и Международное бюро по эпилепсии в 2005 г. дали новое определение эпилепсии: «Эпилепсия – это расстройство (заболевание) головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к генерации (развитию) эпилептических припадков, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния» (ILAE, IBE, 2005). Центральная концепция этого определения – наличие стойких изменений головного мозга, которые повышают вероятность развития эпилептических припадков. По различным данным, распространенность эпилепсии составляет в популяции 0,5-1,0%; эпилептические припадки (непровоцированные и провоцированные) в развитых странах наблюдаются у 1-2% взрослых, у 6-7% детей и у 7-14% детей в экономически неразвитых странах. Эпилепсия до сих пор приводит к значительному повышению инвалидности и высокому риску смертности.

Основным клиническим проявлением заболевания является эпилептический припадок – внезапное появление одного или нескольких симптомов вследствие патологически чрезмерной или синхронной нейрональной активности головного мозга. Клинически это выражается транзиторными патологическими феноменами, которые возникают внезапно в результате дисфункции отдельного участка и/или всего головного мозга. Патологическая симптоматика может проявляться изменением сознания, моторными, сенсорными, вегетативными изменениями.

Как следует из определения, эпилепсия – это не только эпилептические припадки, но и целый ряд неврологических, когнитивных, психологических, перманентных нарушений, которые отягощают течение заболевания и нередко становятся значимыми в формировании серьезных социальных последствий.

Классификация эпилепсий построена на синдромальном принципе и основывается на данных анамнеза, определении типа припадка(ков), результатах неврологического обследования, данных электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и нейровизуализации (ILAE, 1989).

В основу классификации положено два принципа: этиологический и локализационный.

По этиологии все эпилепсии и эпилептические синдромы делятся на:
• симптоматические;
• криптогенные;
• идиопатические.

Симптоматические эпилепсии и эпилептические синдромы – следствие или проявление заболеваний ЦНС – наиболее частые формы эпилепсии у взрослых. Патологический субстрат может быть диффузным (аноксия), мультифокальным (энцефалит), фокальным (абсцесс).

Идиопатические эпилепсии и эпилептические синдромы характеризуются как заболевания, которые не вызываются очевидными причинами, за исключением наследственной предрасположенности.

Криптогенные эпилепсии и эпилептические синдромы – заболевания с неустановленной, скрытой причиной. В последнее время этот термин предлагается заменить на «возможно симптоматические», поскольку большинство форм можно отнести к симптоматическим эпилепсиям и эпилептическим синдромам. От идиопатических криптогенные эпилепсии отличаются отсутствием определенных возрастных и электро-клинических характеристик.

Эпилепсии и эпилептические синдромы по локализации разделяют на:
• локализационно обусловленные (фокальные, парциальные) с припадками, имеющими очаговое начало;
• генерализованные эпилепсии, которые характеризуются припадками с диффузным двусторонним вовлечением полушарий мозга.

По анатомической локализации фокальные эпилепсии делят на (ILAE, 1989):
• лобные: фронтополярная, орбитофронтальная, цингулярная, дополнительной моторной зоны, оперкулярная, дорсолатеральная, моторной коры;
• височные: гиппокампальная, амигдалярная, латеральная неокортикальная;
• теменные;
• затылочные.

К идиопатическим фокальным эпилепсиям относят ряд форм, для которых характерны возрастзависимое начало (чаще в детском возрасте), в основном благоприятное течение и наличие фокальных и/или вторично генерализованных припадков:
• эпилепсия чтения;
• доброкачественная парциальная эпилепсия детского возраста с центротемпоральными спайками (роландическая эпилепсия);
• доброкачественная эпилепсия детского возраста с затылочными пароксизмами;
• доброкачественная парциальная эпилепсия с аффективными симптомами (доброкачественная психомоторная эпилепсия);
• доброкачественная парциальная эпилепсия раннего детского возраста.

Симптоматические фокальные эпилепсии среди больных эпилепсией составляют до 71%. В соответствии с определением ILAE, это гетерогенная группа заболеваний установленной этиологии, при которых начальные клинические и электрофизиологические проявления свидетельствуют о фокальном характере пароксизмов.

Наиболее часто этиологическими факторами заболевания выступают дисгенезии мозга (фокальная корковая дисплазия, гетеротопии, шизэнцефалия, пахигирия и др.), мезиальный темпоральный склероз, опухоли мозга, сосудистые мальформации, наследственные системные заболевания (туберозный склероз, энцефалотригеминальный ангиоматоз и др.), травмы, синдром Расмуссена.

Эффективность медикаментозной терапии в значительной мере зависит от формы эпилепсии и особенностей семиотики припадков. Фокальная эпилепсия и различные типы парциальных припадков в 70-75% случаев дают удовлетворительный ответ при адекватном лечении антиконвульсантами, хотя реакция на препараты отличается индивидуальной вариабельностью. Выбор препарата, в первую очередь, основывается на типе эпилептических припадков.

ILAE в 2001 г. была предложена диагностическая схема, рекомендованная к применению в Украине:
• иктальная феноменология (из словаря иктальной терминологии);
• тип припадка (ILAE, 1981);
• синдром (из перечня эпилептических синдромов, ILAE, 1989);
• этиологический диагноз;
• степень функциональных нарушений (в соответствии с ICIDH-3 ВОЗ).

Эффективность лечения эпилепсии напрямую зависит от правильной диагностики. Основным признаком фокальной эпилепсии является наличие парциальных (фокальных) эпилептических припадков. Значительные трудности для диагностики нередко представляет определение типа припадков. Для простых парциальных припадков характерны приступная симптоматика в соответствии с локализацией очага, отсутствие нарушения сознания и постприступная спутанность сознания, длительность от нескольких секунд до минут и дольше, отсутствие при рутинной ЭЭГ специфических изменений. Комплексные (сложные) парциальные припадки отличаются от простых наличием в структуре приступа нарушения или утраты сознания, постприступной спутанностью сознания и продолжительностью более нескольких минут. При вторично генерализованных припадках начальные симптомы зависят от локализации очага, затем развиваются генерализованные тонико-клонические судороги.

Среди симптоматических фокальных эпилепсий наиболее распространены височные эпилепсии, которые составляют до 60%. Проявляются преимущественно простыми парциальными (ольфакторными, висцеральными, моторными, психическими) и комплексными парциальными припадками. Наиболее значимый этиологический фактор височных эпилепсий – мезиальный темпоральный склероз, определенную роль играют дисгенезии мозга, опухоли, травмы, системные заболевания.

Симптоматические височные эпилепсии могут дебютировать в любом возрасте (в зависимости от этиологии). В структуре заболевания преобладают психомоторные приступы, сопровождающиеся ороалиментарными и кистевыми автоматизмами, более чем у половины больных наблюдаются изолированные ауры (до 75%), характерна вторичная генерализация припадков.

Чаще всего наблюдаются эпигастральная, психическая, обонятельная, вегетативная, интеллектуальная (deja vu, jamais vu), слуховая, зрительная аура, дереализация.

В последнее время выделяют два практически самостоятельных варианта височной эпилепсии: медиальную и латеральную височную.

При медиальной височной эпилепсии эпилептогенный фокус расположен в гиппокампе (склероз гиппокампа) или миндалевидном теле, это наиболее распространенный вариант. Обычно дебют заболевания наблюдается в детском возрасте, может прослеживаться отягощенный семейный анамнез. Типичны комплексные психомоторные приступы с характерной «височной» аурой.

При латеральной височной эпилепсии в качестве этиологического фактора на первое место выступают опухоли, травмы, сосудистые мальформации. Дебютирует заболевание в любом возрасте (чаще от 10 до 55 лет). Характерны психомоторные припадки, при вовлечении в процесс медиобазальных отделов наблюдаются псевдоабсансы, дисмнестические, идеаторные припадки, автоматизмы (чаще односторонние).

При любой форме височной эпилепсии рутинная ЭЭГ (межприступная) имеет недостаточную диагностическую значимость. Для уточнения диагноза и характера приступов можно рекомендовать специальные методики: ЭЭГ-видеомониторинг, сфеноидальные и глубинные электроды.

Лобные эпилепсии занимают второе место в структуре симптоматических парциальных эпилепсий – 20-30%. Манифестируют в любом возрасте, в зависимости от локализации эпилептогенной зоны, характеризуются простыми, сложными (психомоторными) парциальными или вторично генерализованными пароксизмами.

Для клинической картины лобных эпилепсий типичны следующие признаки (Luders H.O., 1993; Chauvel P., Bancaud J., 1994):
• выраженная стереотипность приступов;
• внезапное начало приступов, чаще без ауры – 42,5%;
• высокая частота приступов с тенденцией к серийности;
• короткая продолжительность приступов;
• выраженные, нередко необычные двигательные феномены (педалирование ногами, хаотичные движения, сложные жестовые автоматизмы);
• отсутствие или минимальная постприступная спутанность;
• нередкое возникновение во сне;
• быстрая вторичная генерализация;
• эпизоды эпилептического статуса в анамнезе.

Теменные эпилепсии в клинической практике встречаются гораздо реже (около 1,5%) и представлены гетерогенной группой эпилептических синдромов, характеризующихся преимущественно простыми парциальными и вторично генерализованными припадками. Чаще припадок начинается с простого соматосенсорного пароксизма, который может генерализовываться. Самый частый симптом – элементарные парестезии, чаще в области лица и верхних конечностей, в 50% распространяется по типу джексоновского марша, нередко сочетается с клоническими подергиваниями. Возможны различные болевые ощущения, нарушения температурной перцепции являются редким симптомом, описаны «сексуальные» приступы, идеомоторная апраксия, иногда в сочетании с тонико-клоническими судорогами в той же части тела, нарушения схемы тела. Припадки короткие, от нескольких секунд до 1-2 минут. Обычно теменные пароксизмы «биоэлектрически немые». Учитывая то, что наиболее частой причиной теменной эпилепсии становятся опухоли, прогноз в значительной мере зависит от своевременности и успешности хирургического вмешательства.

Затылочные эпилепсии составляют 8% всех эпилепсий. Для них характерны простые парциальные пароксизмы без нарушения сознания. Чаще всего наблюдаются простые зрительные галлюцинации (47-73%), возможны пароксизмальный амавроз и нарушения полей зрения, субъективные ощущения в области глаз, девиация головы и глаз. На ЭЭГ обнаруживают фокальные эпилептические паттерны в затылочной или задневисочной области.

Вальпроат натрия – одно из наиболее часто используемых антиэпилептических лекарственных средств из-за широкого спектра эффективности и его относительно хорошей переносимости по сравнению с препаратами предыдущего поколения. За 35 лет клинического применения вальпроат натрия (депакин) стал одним из наиболее назначаемых в мире противо-эпилептических препаратов (ПЭП). В реализацию его фармакологических влияний вовлечены различные механизмы, включающие усиление нейрональной передачи, опосредованной γ-аминомасляной кислотой (ГАМКергическая передача), уменьшение высвобождения и/или влияния возбуждающих аминокислот, блокада вольтажзависимых натриевых каналов и изменение допаминергической и серотонинергической передачи нервных импульсов.

Вальпроат натрия доступен для парентерального и перорального применения в различных дозировках. Все имеющиеся на сегодняшний день формы для перорального применения обладают практически полной биодоступностью, отличаясь параметрами растворимости и скоростью всасывания. Так, формы длительного высвобождения (депакин хроно) позволяют значительно уменьшить колебания концентрации препарата в плазме в течение междозового интервала, что делает возможным их прием 1-2 раза в сутки.

Препараты вальпроевой кислоты применяют у значительного числа больных эпилепсией в Европе, у 65% больных в США. Несмотря на расширение арсенала антиконвульсантов, удельный вес вальпроатов за последние 20 лет в Европе увеличивается. Целесообразность применения вальпроата натрия в качестве препарата первой линии для лечения генерализованных эпилептических припадков общепризнанна. В клинической практике препарат наиболее часто выписывают как антиэпилептическое средство при генерализованных эпилептических припадках, а также для терапии недифференцированных припадков. При фокальных синдромах эпилепсии наиболее широко используемым средством первой монотерапии остается карбамазепин.

Значительное количество рандомизированных контролируемых исследований показало, что вальпроат натрия эффективен для лечения фокальных эпилепсий, его эффективность сопоставима с карбамазепином. Heller et al. провели сравнительное рандомизированное исследование эффективности вальпроата натрия, карбамазепина, фенобарбитала и фенитоина при обычных условиях лечения и обнаружили, что применение всех перечисленных препаратов эквивалентно по эффективности, однако при использовании вальпроата натрия отмечалось меньшее число случаев прекращения лечения из-за неблагоприятных событий, чем при применении карбамазепина или фенобарбитала. Подобные данные впоследствии были получены при исследовании эпилепсии детского возраста.

Однако существуют некоторые проблемы интерпретации результатов контролируемых исследований. Наличие плацебо-эффекта может быть положительным, терапевтический эффект, оказываемый плацебо, способствует нивелированию симптомов заболевания, которые оценивают в данном исследовании. Особенно значимо плацебо-эффект проявляется при изучении препаратов психоневрологической группы.

Следующей возможной причиной расхождения может быть более детальное обследование испытуемых перед включением в исследование. Это способствует более точному установлению типа припадка, формы эпилепсии, исключению псевдоэпилептических припадков в клинической картине заболевания. Кроме того, в исследовании принимают участие больные с определенной частотой припадка, обычно без серийности и, тем более, без наличия эпилептического статуса в ближайшем анамнезе. Столь тщательный отбор больных способствует тому, что назначение эффективного ПЭП будет оказывать более положительный эффект, чем в обычной клинической практике, где подобный строгий отбор просто невозможен.

И, наконец, среди возможных причин некоторых расхождений данных клинических испытаний и повседневной практики – относительно короткий период наблюдений в слепых исследованиях (что особенно актуально для исследования ПЭП) и ограниченное количество этих наблюдений. В длительную открытую фазу исследований попадают в основном пациенты с положительным эффектом в слепых исследованиях, то есть длительно наблюдаются больные, у которых то или иное лекарственное средство оказалось эффективным даже при непродолжительном приеме.

На сегодняшний день доступно немного доказательных данных об эффективности и переносимости вальпроата натрия при фокальной эпилепсии в условиях повседневной врачебной практики эпилептолога. Проведено только одно небольшое сравнительное исследование эффективности и безопасности вальпроата натрия медленного высвобождения и карбамазепина пролонгированного действия. В исследовании участвовали 60 взрослых пациентов с комплексными парциальными приступами, поэтому было начато большое и продолжительное наблюдательное исследование, проводимое в условиях обычной клинической практики для сбора клинических данных относительно использования вальпроата натрия замедленного высвобождения для стартовой монотерапии у больных с вновь диагностированной фокальной эпилепсией. Цель этого исследования – оценить эффективность и переносимость этой формы вальпроата у пациентов с фокальной эпилепсией в условиях обычной клинической практики. Это первое большое наблюдательное исследование вальпроата натрия замедленного высвобождения при фокальной эпилепсии и первая попытка собрать такие данные у пациентов разных этнических групп.

Дизайн исследования

Международное открытое проспективное наблюдательное исследование проведено в условиях обычной клинической практики. Продолжительность наблюдения за пациентом – 6 месяцев. Исследование проводилось в 431 центре 16 стран (Чешская Республика, Хорватия, Индия, Корея, Ливан, Малайзия, Марокко, Польша, Португалия, Румыния, Россия, Словения, Южно-Африканская Республика, Tайвань, Таиланд и Тунис). Сроки проведения исследования – август 2001 – март 2004 года.

Критерии включения и исключения

В исследование включали взрослых и детей старше 6 лет. В каждом центре исследования участие было предложено последовательно первым пяти пациентам, соответствующим критериям включения. Критерии включения: вновь поставленный диагноз фокальной эпилепсии с парциальными припадками с или без вторичной генерализации, которые требовали противоэпилептической фармакотерапии. Приступы определяли согласно рекомендациям Комиссии по классификации и терминологии Международной противоэпилептической лиги. Критерии исключения: пациенты с тяжелой, острой или хронической формой гепатита, особенно лекарственного; личный или семейный анамнез, гиперчувствительность к вальпроатам; больные с гепатопорфирией, активной инфекцией ЦНС, демиелизирующим заболеванием, любым заболеванием ЦНС, которое может прогрессировать в ходе исследования (лица с небольшими опухолями мозга на ранних стадиях могут быть включены в исследование); алкоголизм или наркомания в анамнезе; беременные либо пациентки, планирующие беременность в период исследования; кормящие матери; пациенты, которые принимали другой исследуемый препарат минимум за 30 дней до первого визита. Женщины детородного возраста должны были использовать эффективный метод контрацепции. Предыдущее кратковременное лечение бензодиазепинами разрешали, но прием этих препаратов следовало прекратить не позже чем за неделю до включения в исследование. Использование бензодиазепинов по психиатрическим показаниям типа генерализованного тревожного расстройства не разрешалось.

Процесс терапии

Лечение проводили вальпроатом натрия замедленного высвобождения (депакин хроно, Sanofi-Aventis, Франция) в той дозе, которую исследователь считал адекватной в пределах национальных рекомендаций. Изменение дозы проводили по усмотрению исследователей. Лечение продолжалось 6 или 12 месяцев, последующие визиты пациентов в клинику – через 2, 3 и 6 месяцев. Сопутствующие ПЭП не использовались.

Оценка эффективности

Первичным критерием эффективности был показатель наступления ремиссии через 6 месяцев, определяемый как количество пациентов без приступов в течение последних трех месяцев исследования. Вторичные критерии эффективности включали показатель ретенции, определяемый как пропорция субъектов, остающихся на лечении вальпроатом натрия через 6 месяцев. Оценивали также динамику неврологического статуса, определяемую по краткой шкале оценки психического статуса. Общее клиническое впечатление (The clinical global impression, CGI) определяли при включении и через 6 месяцев лечения. Изменения уровня CGI в конце исследования служили одним из вторичных критериев эффективности. Также проводили оценку результатов исследования эффективности в различных возрастных группах (дети до 15 лет, взрослые), при различных типах приступов (простых парциальных, сложных парциальных, вторичных генерализованных тонико-клонических), в зависимости от возможной локализации (височной, экстратемпоральной или смешанной) и этиологии (идиопатической, симптоматической или криптогенной) эпилепсии.

Критерии оценки безопасности

Безопасность оценивали по сообщениям о различных спонтанных неблагоприятных побочных явлениях в течение исследования. Их классифицировали по степени тяжести и приему лекарственного препарата (вальпроата натрия).

Статистический анализ

Исследуемая популяция включала всех участвующих в исследовании пациентов (ITT), которые получали, по крайней мере, одну дозу исследуемого препарата. Представление данных преимущественно описательное, хотя переменные эффективности в различных подгруппах оценивали с помощью 95%-ных доверительных интервалов (ДИ). Переменные результатов сравнивали у взрослых и детей с использованием χ-квадратичного метода. Статистические исследования выполнены с помощью пакета программ SAS (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Этические аспекты

Исследование проведено в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (редакция 2004 г. с Гонконгской поправкой), требованиями GCP (надлежащая клиническая практика, Европейское руководство), национальных законодательств и регуляторных документов. Письменное согласие на участие в исследовании на основе полной информации получено от каждого субъекта или их официальных представителей при участии в исследовании детей. Субъекты могли свободно выйти из исследования в любое время, по любой причине, без влияния на их медицинское обслуживание. Протокол представлен и одобрен соответствующим локальным комитетом по вопросам этики в странах, где это требовалось.

Результаты исследования

Исследованная популяция

В исследование вошли 2005 пациентов из 431 центра 16 стран, которое проводилось с августа 2001 по март 2004 года (табл. 1). Из них 1989 (99,2%) получили, по крайней мере, одну дозу лечения и были включены в популяцию ITT (начавшие терапию). Популяция ITT состояла из 1192 взрослых и 792 детей и 5 пациентов, возраст которых не был зарегистрирован; 1808 лиц через 6 месяцев завершили исследование (91% популяции ITT), 180 (9,1%) преждевременно прекратили исследование, информация относительно завершения исследования отсутствовала для одного субъекта. Основными причинами преждевременного прекращения были невозможность для наблюдения (3,8%), недостаток эффективности препарата (2,3%) и возникновение неблагоприятного случая (1,7%).

Демографические характеристики пациентов представлены в таблице 2; 40% популяции ITT составили дети (до 15 лет), 55% – лица мужского пола. Наиболее часто у больных встречались вторично генерализованные тонико-клонические приступы (26%), комбинацию различных типов припадков наблюдали у 29% больных. Припадки чаще были симптоматическими (37%), височные припадки встречались так же часто, как припадки любой другой локализации.

Продолжительность лечения и дозы исследуемого препарата

В популяции ITT средняя ежедневная доза вальпроата натрия при 6-месячном лечении составила 683 мг (стандартное отклонение [СО] – 290 мг, медиана – 597 мг, диапазон – 0-1995 мг) у детей (до 15 лет) и 987 мг (СО – 403 мг, медиана – 995 мг, диапазон – 14-3801 мг) у взрослых (старше 15 лет). Средние суточные дозы отличались в зависимости от типа приступа у больных (табл. 3). Средняя продолжительность лечения составила 193 дня (СО – 46, медиана – 184, диапазон – 1-393 дня) у детей (до 15 лет) и 200 дней (СО – 75, медиана – 184, диапазон – 1-477 дней) у взрослых (старше 15 лет).

Эффективность лечения

Первичным критерием эффективности был показатель наступления ремиссии через 6 месяцев: 83,7% (95% ДИ 81,1-86,3) у детей и 72,7% (95% ДИ 70,1-75,2) у взрослых. Показатель ремиссии был достоверно и значимо более высок у детей, чем у взрослых (р < 0,001). Количество больных с ремиссией увеличивалось по мере длительности терапии до 6-месячного периода – количество пациентов без приступов возрастало при каждом последующем визите, что можно увидеть на рисунке, на котором данные представлены для детей и взрослых как процент от пациентов без приступов во время визита. Показатели ремиссии оказались сходными у пациентов с различными типами приступов, однако были некоторые отличия. У пациентов с комплексными парциальными припадками процент ремиссий был несколько ниже, чем в группах больных с простыми парциальными и вторично генерализованными припадками. В группах больных с комбинацией различных припадков ремиссия после 6-месячного лечения наблюдалась реже. При сравнении групп с различной локализацией более высокие показатели ремиссии прослеживали у лиц с экстратемпоральными припадками по сравнению с больными с височными припадками и комбинацией височных припадков с другими. У больных с идиопатической эпилепсией ремиссия после 6-месячного лечения наступала в большинстве случаев, чем при криптогенной или симптоматической эпилепсии (табл. 3), хотя эти различия не были достоверны.

При исследовании вторичного критерия эффективности наблюдаемый показатель ретенции в исследовании составил 90% за 6 месяцев. Как и в случае с показателями ремиссии, показатели ретенции были более высоки у детей, чем у взрослых (табл. 4).

Краткое неврологическое исследование было в норме у 90,6% пациентов в начале исследования и у 87,5% – в конце.

Не были представлены данные CGI для 146 пациентов после 6 месяцев наблюдения (7,3%). Для тех больных, для которых данные были доступны, улучшение оценили как значительное по CGI для 85,3% субъектов, лишь у 16 больных (0,9%) не наблюдалась положительная динамика или ухудшилось состояние. В 90% случаев показатель CGI для побочных эффектов отсутствовал (табл. 4).

Безопасность

Всего наблюдали 349 неблагоприятных побочных явлений у 245 пациентов (табл. 5). Неблагоприятными явлениями, о которых наиболее часто сообщалось, были: увеличение веса (сочтенное исследователем клинически значимым) и алопеция, хотя ни одно из неблагоприятных явлений не встречалось более чем у 3% исследуемых. Большинство неблагоприятных событий (79,9%) считали связанными с лечением, они характеризовались умеренной тяжестью. Лечение было прекращено из-за неблагоприятных случаев у 34 лиц, преимущественно из-за облысения (7 случаев), рвоты (5 случаев), тошноты и увеличения веса (по 3 случая). Серьезные неблагоприятные события наблюдали у 15 субъектов (0,8%), ухудшение клинического течения эпилепсии – в 5 случаях, 3 субъекта прекратили лечение из-за возникновения серьезного неблагоприятного побочного явления (инфаркта миокарда, головной боли и периферической ишемии – по одному случаю).

Обсуждение

Представленное исследование проведено на большой популяции пациентов с фокальной эпилепсией в условиях обычной клинической практики. Оно продемонстрировало, что вальпроат натрия – эффективный и хорошо переносимый препарат для лечения фокальных форм эпилепсии у детей и взрослых. Цель лечения состояла в том, чтобы достичь прекращения приступов с минимальным воздействием на обычную жизнедеятельность пациентов. Частоту ремиссии в результате 6-месячного лечения использовали в этом исследовании как наиболее адекватный параметр оценки для клинических испытаний ПЭП. Более короткие испытания с лечением в течение 8-16 недель для оценки противоэпилептического действия лекарственного средства неадекватны. Общий показатель ремиссии через 6 месяцев составил 84% у детей и 73% – у взрослых.

Небольшое различие в результатах наблюдалось у больных с разными типами приступов, различной локализацией эпилептогенного очага или этиологией эпилепсии. Показатели ремиссии у субъектов с простыми парциальными и вторичными генерализованными тонико-клоническими приступами были несколько более высокими, чем у пациентов с комплексными парциальными приступами. У больных с комбинацией нескольких типов приступов ремиссия наблюдалась реже, чем с одним типом приступов. Следует отметить, что для достижения ремиссии у больных с парциальными приступами необходимы более высокие дозы вальпроата натрия, чем с вторично генерализованными тонико-клоническими припадками. Вальпроат натрия был более эффективен у пациентов с экстратемпоральными приступами, чем у пациентов с височными или смешанными приступами и идиопатической фокальной эпилепсией по сравнению с пациентами с симптоматическими фокальными эпилепсиями.

Общие высокие показатели ремиссии через 6 месяцев, отмеченные в этом исследовании, делают целесообразным использование вальпроата натрия в качестве препарата первой линии для лечения фокальной эпилепсии. Такая же эффективность вальпроата натрия отмечена при лечении генерализованных эпилептических припадков.

Показатель ретенции лечения в исследовании был высок (90%) и соответствовал показателям, о которых сообщалось в рандомизированных клинических испытаниях вальпроата натрия при фокальной эпилепсии.

Частота неблагоприятных побочных явлений в представленном исследовании была низкой (меньше чем у 1 из 8 субъектов), общая безопасность лечения оценена исследователями как высокая при использовании CGI. Типы наблюдаемых неблагоприятных побочных явлений были сходны с полученными в рандомизированных клинических испытаниях, новых побочных явлений не наблюдалось. Менее 2% субъектов прекратили лечение из-за неблагоприятных побочных явлений.

Исследование также дало возможность оценить эффективность терапии у пациентов различного этнического происхождения. Это важно из-за существенных генетических вариаций в ферментах, вовлеченных в метаболизм ПЭП вальпроевой кислоты (цитохром P450 и ферменты UDP-глюкуронозилтрансферазы). Следует отметить, что предыдущее клиническое исследование вальпроата натрия как противоэпилептического лекарственного средства было, по существу, ограничено европейскими и североамериканскими популяциями. Хотя мы не сравнивали показатели ремиссии между странами в нашем исследовании, высокие показатели наблюдаемой ретенции (~90%) предполагают, что вальпроат натрия эффективен и хорошо переносится всеми этническими группами пациентов.

Существуют некоторые недостатки дизайна исследования и интерпретации данных. Отсутствие группы сравнения делает невозможным точную оценку возрастающей пользы от применения вальпроата натрия по сравнению с другими возможными терапевтическими стратегиями. Недостаточное количество визитов наблюдения (три) снижает возможность регулирования дозы в случае неадекватной реакции и увеличивает вероятность анамнестической ошибки в сообщении неблагоприятных событий. Однако частота визитов соответствует частоте посещений в рутинной клинической практике. Кроме того, результаты неконтролируемых исследований могут вводить в заблуждение, потому что уменьшение частоты припадков может быть связано со спонтанными колебаниями частоты приступов и психогенных влияний. Поскольку плазмоконцентрации вальпроата не были измерены в этом исследовании, невозможно гарантировать, что дозирование было адекватным.

Вальпроат натрия отличается широким спектром эффективности у больных эпилепсией при всех типах припадков и эпилептических синдромов. В данном исследовании данные, полученные в условиях обычной клинической практики, поддерживают эффективность и переносимость вальпроата натрия для лечения первой линии фокальных эпилепсий у детей и у взрослых.

Литература

1. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей / Под ред. П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой – 2-е изд. – М.: Медицина, 1999. – 656 с.
2. Beydoun A., Sackellares J.C., ShuVol. Safety and efficacy of divalproex sodium monotherapy in partial epilepsy: a double-blind, concentration-response design clinical trial. Depakote Monotherapy for Partial Seizures Study Group. Neurology. – 1997. – 48. – P. 182-188.
3. Blume W.T., Luders H.O., Mizrahi E.,Tassineri C., van Emde Boas W., Engel J.Jr. Glossary of descriptive terminology for ictal semiology: report of the ILAE task force on classification and terminology // Epilepsia. – 2001. –Vol. 42. – P. 1212-1218.
4. Christe W., Kramer G., Vigonius U. et al. A double-blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy // Epilepsy Research. – 1997. – Vol. 26. – P. 451-460.
5. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes // Epilepsia. – 1989. – Vol. 30. –
P. 389-399.
6. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal and revised classification of epilepsy and epileptic syndromes // Epilepsia. – 1989. – Vol. 30. – P. 389-399.
7. Czapinski P., Terczynski A. Open randomized comparative trial of sodium valproate and carbamazepine in adult onset epilepsy // Neurologia i Neurochirurgia Polska. – 1996. –Vol. 30. – P. 419-426.
8. Fisher R.S., van Emde Boas W., W. Elger C., Genton P., Lee p. et al. Epileptic seizures and epilepsy definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE) // Epilepsia. – 2005. –Vol. 46. – P. 470-472.
9. French J.A., Kanner A.M., Bautista J. et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society // Neurology. – 2004. –Vol. 62. – P. 1252-1260.
10. Hauser W.A. Epidemiology of epilepsy in children / In: Pellock J.M., Dodson W.E., Bourgeois B.F.D., eds.: Pediatric epilepsy. – New York: Demos, 2001. – P. 81-96
11. Heller A.J., Chesterman P., Elwes R.D. et al. Phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy trial // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. – 1995. –Vol. 58. – P. 44-50.
12. Jallon P. Epidemiology of epilepsies / In Panayiotopoulos C.P., ed.Vol. – 1: A practical guide to childhood epilepsies. – Oxford: Medicinae. – 2006. – P. 17-20.
13. ILAE Commission Report. The epidemiology of the epilepsies: future directions. International League Against Epilepsy // Epilepsia. – 1997. – Vol. 38. – P. 614-618.
14. Legros B., Boon P., Dejonghe P. et al. Opinion of Belgian neurologists on antiepileptic drugs: Belgian study on epilepsy treatment (BESET) // Acta Neurologica Scandinavica. – 2007. – Vol. 115. – P. 97-103.
15. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M., Appleton R. et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblended randomised controlled trial // www.thelancet.com – 2007. – Vol. 369.
16. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M. et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial // Lancet. – 2007. – Vol. 369. –
P. 1000-1015.
17. Moran N.F., Poole K., Bell G. et al. Epilepsy in the United Kingdom: seizure frequency and severity, anti-epileptic drug utilization and impact on life in 1652 people with epilepsy // Seizure. – 2004. – Vol. 13. – P. 425-433.
18. National Institute for Mental Health. Clinical global impressions. In: Guy W, ed. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville: National Institute for Mental Health, 1976: 218-222.
19. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs 2002; 16: 695-714.
20. Richens A., Davidson D.L., Cartlidge N.E., Easter D.J. A multicentre comparative trial of sodium valproate and carbamazepine in adult onset epilepsy. Adult EPITEG Collaborative Group // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. – 1994. – Vol. 57. –
P. 682-687.
21. Reynolds E.H., Heller A.J., Chadwick D. Valproate versus carbamazepine for seizures // The New England Journal of Medicine. - 1993. – Vol. 328. – P. 207-208.
22. Semah F., Picot M.C., Derambure P. et al. The choice of antiepileptic drugs in newly diagnosed epilepsy: a national French survey // Epileptic Disorders. – 2004. – Vol. 6. – P. 255-265.
23. Sillanpa¨ a¨ M. Carbamazepine. In: Shorvon S.D., Perucca E., Fish D., Dodson E. eds. The Treatment of Epilepsy, 2nd edn. Blackwell Science Ltd. // Oxford. – 2004. – P. 345-357.
24. Silva M., MacArdle B., McGowan M. et al. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy // Lancet. – 1996. – Vol. 347. – P. 709-713.
25. Shorvon S.D. The choice of drugs and approaches to drug treatment in partial epilepsy. In: Shorvon S.D., Perucca E., Fish D., Dodson E. eds. 2nd edn. Blackwell Science Ltd // Oxford. – 2004. – Vol. 317-333. – P. 1617.
26. The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. – London: National Institute for Clinical Excellence. – 2004. – Clinical Guideline 20.
27. Verity C.M., Hosking G., Easter D.J. A multicentre comparative trial of sodium valproate and carbamazepine in paediatric epilepsy. The Paediatric EPITEG Collaborative Group // Developmental Medicine and Child Neurology. – 1995. – Vol. 37. – P. 97-108.
28. Wolf P. Basic principles of the ILAE syndrome classification // Epilepsy Res. – 2006. – 70 Suppl. – P. 20-26.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип