Актуальные новости психиатрии

Шизофрения, прунинг, микроглия, ген С4

Для разработки специфических методов лечения шизо­френии необходимо полное понимание молекулярных механизмов, которые лежат в основе этого заболевания. В основном благодаря взаимодействию глобальных консорциумов за последние несколько лет был достигнут значительный прогресс в определении генетических факторов риска развития шизофрении. Сегодня становится ясно, что шизофрения является высокополигенным заболеванием со сложным набором локусов риска. Поэтому следующий этап исследований требует интерпретации и понимания имеющихся данных, для получения более глубокого видения происходящих процессов, ­которые лежат в основе развития шизофрении, а также определения уровня влияния окружающей среды на гене­тические факторы упомянутого заболевания.

Фокус современных исследований психических расстройств во многом сосредоточен на уровне микроморфологических изменений, которые происходят в головном мозге на фоне влияния средовых факторов и генетических отклонений. Важнейшими составляющими в указанном явлении выступают гены и процессы, связа­нные с таким нейрофизиологическим процессом, как прунинг (сокращение числа синапсов или нейронов для повышения эффективности нейросети, удаления избыточных связей).

Синаптический прунинг — это нормальный физио­логический процесс роста и развития головного мозга, он заключается в избавлении нейронов от нефункциональных синапсов. Особенно активно он происходит по мере созревания мозга, в позднем подростковом либо в раннем взрослом возрасте, что часто соответствует тому возрастному периоду, в котором появляются первые симптомы шизофрении.

Как оказалось, в процессах прунинга в головном мозге принимает участие главный комплекс гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex, МНС) — группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа. В настоящее время установлено, что прунинг происходит с помощью участия системы комплемента МНС и клеток микроглии — резидентных макрофагов цент­ральной нервной системы. С4 является важным компонентом системы комплемента иммунной системы, которая служит для удаления патогенов, клеточных обломков и вовлечена в процесс синаптического прунинга в нервной системе. Связь повышенной экспрессии С4 и шизо­френии, его присутствие в синапсах, данные про уменьшение числа синапсов у пациентов с шизофренией, увеличивают вероятность того, что С4 может действовать как часть классического каскада системы комплемента, активизирующая синаптический прунинг.

Одним из важных шагов в понимании указанного процес­са стала статья А. Sekar et al. «Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4», опуб­ликованная в журнале Nature (2016; 530: 177–183).

Авторы изучали в ходе исследования активность гена С4, а также осуществили глубокий генетический анализ, включавший в себя данные около 65 тыс. человек, среди которых 28,8 тыс. пациентов с шизофренией и 36 тыс. — здоровых добровольцев из 22 стран.

Первая генетическая связь, указывающая на иммунную систему, была получена из объединенной выборки нескольких международных консорциумов исследования шизофрении: the Schizophrenia Genetics Consortium (SGENE) и the Molecular Genetics of Schizofrenia (MGS). В частности, при обработке полученных данных как фактор риска развития шизофрении определен главный комплекс гистосовместимости, связанный с приобретенным иммунитетом (значение генома Р value 9,5 х 10^–9 для rs13194053 монононуклеарного полиморфизма SNP региона МНС) (Purcell et al., 2009). Снова была обнаружена связь с 6-й хромосомой после получения новых данных от Schizophrenia Working Group (SWG) Психиат­рического генетического консорциума (PGC), где регион, содержащий МНС, назван наиболее значимым локусом (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Geno­mics Consortium, 2014). Тем не менее установление точного расположения вариантов МНС, связанных с развитием заболевания, усложняется тем фактом, что он состоит из 3,6 млн баз. Однако, наибольшее количество ассоциированных маркеров расположено именно около гена С4, который кодирует компонент комплемента С4, что заставило сфокусировать на нем особое внимание.

К тому же существовать С4 может в виде двух функциональных изотипов: С4А и С4В. Поэтому очень важно знать о присутствии какого, собственно, гена идет речь, так как продуцируемые ими белки имеют разные молекулярные цели, кроме того, оба изотипа могут быть представлены в короткой (S) либо длинной (L) форме, отличающихся включениями эндогенного ретровируса человека (human endogenous retroviruses, HERV), длина от 14 до 21 kb. От одной до трех копий С4А и/или С4В присутствуют в виде тандемных массивов в пределах ­региона МНСIII.

Сначала авторы определили «структурные гаплотипы» С4, изучили экспрессию С4 на образцах, полученных пос­ле аутопсии мозга, а также проанализировали структурные вариации С4 у пациентов с шизофренией, обработав при этом данные от PGC (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014). Они ис­следовали экспрессию гена С4 в культивируемых первич­ных кортикальных нейронах. Экспрессия С4 изу­чалась в визуальных системах мышей, с фокусом на синаптических проекциях из ганглиозных клеток сетчат­ки (retinal ganglion cells, RGCs) на таламические интер­нейроны в дорсолатеральном коленчатом ядре (dorsal lateral geni­culate nucleus, dLGN).

Ученые обнаружили, что вариации С4 связаны с рис­ком развития шизофрении, независимо от других генетических вариаций в МНС регионе, а также то, что разная степень риска соединена с различным количеством копий С4 и статуса HERV. Анализ РНК указывает на то, что экспрессия С4А и С4В возрастает вместе с количеством копий и присутствие включений HERV увеличивает соотношение С4А к С4В. Чем выше уровень С4А, тем больше риск развития шизофрении. При измерении экспрессии РНК С4А гена в образцах мозга, полученных после аутопсии у 35 больных шизофренией, сравнивая с результатами образцов 70 пациентов, которые не страда­ли от упомянутого расстройства, было обнаружено повыше­ние экспрессии С4А гена в 1,4 раза в каждом из пяти регионов мозга у лиц с шизофренией.

Иммуногистохимический анализ секционного материала коры мозга и гиппокампа также показал окрашивание серого и белого вещества с более выраженным окрашиванием в гиппокампе. Окрашивание нейронов и астроцитов было локализовано в кластерах синаптических протеинов, маркированных антигенами, которые называются синаптическая пункта. Наряду с этим окрашивание первичных кортикальных нейронов продемонстрировало, что основная иммунореактивность С4 находится в нейрональных процессах (примерно 65 % обнаружено в дендритных процессах и 35 % — в аксональных), кроме того, почти половина структурных синапсов имели вкрапления компонента С4, локализованные совместно с синаптическими протеинами.

Результаты исследования указали на тот факт, что компонент комплемента С4 в мозге мышей способствует активации компонента комплемента С3, который маркирует синапсы для их элиминации клетками микроглии. Было установлено, что при дефиците компонента С4 иммунореактивность С3 существенно ниже по сравнению с диким типом (наиболее часто встречающимся в природе фенотипом). Это соответствовало наличию меньшего количества компонента С3 при отсутствии С4. К тому же у С4-дефицитных мышей отмечалась сниженная активность синаптического прунинга (о чем свидетельствует большая плотность и количество связей между выходами RGC из двух глаз в сравнении с диким типом).

Не менее интересным является то обстоятельство, что гетерозигота С4+/- (при скрещивании с диким типом) имела промежуточный фенотип. Однако у мышей нет двух форм С4А гена, как у людей, из-за чего весьма трудно экстраполировать, почему риск развития шизофрении зависит в особенности от уровня экспрессии С4А. Кроме того, у человека происходит экспрессия С4А и С4В, которые биохимически разные. Считается, что риск развития шизофрении тесно связан с С4А.

Приоритетной задачей на данный момент является не что иное, как понимание механики упомянутых связей в клетках, полученных от пациентов — носителей указанных мутаций, а также исследование роли этих вариаций в синаптических функциях в норме и патологии.

Результаты исследования А. Sekar et al. показали, что вариации гена системы комплемента С4, вызывающие повышенную экспрессию белка С4А в мозге мышей, ­помогают контролировать синаптический прунинг, тем самым маркируя синапсы для удаления их клетками микро­глии. Ведущая гипотеза заключается, собственно, в том, что результатом синаптической дисфункции ­могут быть последствия чрезмерного прунинга, который приводит к развитию психопатологии такого заболевания, как шизофрения.

Высокие уровни глутамата и глицина при первом психотическом эпизоде

Исследование определения уровня глутамата и гли­цина у пациентов с первым психотическим эпизодом описывается в статье ученых из Медицинской школы Гарварда S. Y. Kim et al. «In Vivo Brain Glycine and Glutamate Concentrations in Patients With First-Episode Psycho­sis Measured by Echo Time–Averaged Proton Magnetic Reso­nance Spectroscopy at 4T», которая опубликована в журнале Biological Psychiatry (2018; 83(6): 484–491).

Сегодня принято считать, что аномальная активность мозга при психотических расстройствах, таких как шизо­френия или биполярное аффективное расстройство, связана с нарушением функции NMDA-рецепторов и изменением глутаматной нейротрансмиссии. Глутамат и глицин активируют соответствующий рецептор, ­который является важным звеном передачи сигналов в головном мозге при таких процессах, как память и обуче­ние. Авторы полагают, что полученные данные могут быть полезными для разработки новых методов лечения, направленных на восстановление функции NMDA-рецепторов.

Точное обнаружение глицина и определение его уровня в человеческом мозге ранее считалось очень сложным процессом, даже практически невозможным по техническим причинам, поскольку перекрывающий сигнал при использовании старых технологий препятствовал его выявлению. Для подавления перекрывающего сигнала авторы применили такой метод нейровизуализации, как магнитно-резонансная спектроскопия (MRS).

Обнаружено, что у 46 пациентов с первым психотическим эпизодом (20 пациентов с расстройствами шизо­френического спектра и 26 пациентов с биполярным аффективным расстройством) уровень глицина повышен по сравнению с контрольной группой, которая состояла из 50 здоровых добровольцев. Изучали в ходе данного исследования повышение уровня глутамата у испытуемых, чтобы подтвердить результаты опубликованных прежде анализов о повышении уровня глутамата при первом психотическом эпизоде. Таким образом, высокий уровень глутамата и глицина указывает на то, что NMDA-рецепторы получают патологическую стимуляцию при психотических расстройствах.

Данные о повышении уровня глицина противоречили тому, что ожидали обнаружить авторы исследования. ­Наоборот, раньше предпринимались попытки именно повы­шать уровень глицина с целью компенсации не­достаточности NMDA-рецепторов. Полученные сведения помогают раскрыть механизмы ранних стадий психических заболеваний, а также объяснить, почему добавление глицина не приносит таких результатов, как ожидалось.

Результаты исследования подтверждают представления о биологической основе отдельных этапов развития шизофрении, а также теорию о дисфункции NMDA-рецепторов и нарушении глутаматергической нейротранс­миссии. Вероятно, в будущем это поможет найти новые методы коррекции психотических расстройств в зависимости от фазы развития указанного заболевания.

Протеин киназа CK2: новый класс антидепрессантов

На сегодняшний день препараты класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) ­являются наиболее часто назначаемыми при ле­чении большой депрессии и тревожных расстройств. ­Однако новое исследование показывает, что изменение активности белка под названием казеин киназа 2 (СК2) также может положительно влиять на симптомы депрессии и тревоги, что в дальнейшем может привести к появлению ­нового класса антидепрессантов.

В ноябре 2017 года в журнале Molecular Psychiatry вышла статья исследователей из старейшего колледжа Городского университета Нью-Йорка (City College of New York) J. Castello et al. «CK2 regulates 5-HT4 receptor signaling and modulates depressive-like behavior», в которой они рассматривают 5-НТ4-рецептор в качестве новой цели для терапевтического воздействия, а также роль СК2 в регуляции данного рецептора на транскрипционном и посттранскрипционном уровне. Авторы этого исследования определяют медиальную префронтальную кору как регион, который связан с повышенной активностью 5-НТ4-рецепторов, а СК2 — как модулятора 5-НТ4-рецепторов в этом регионе мозга, что, в свою очередь, влияет на регуляцию эмоциональных состояний.

«Определение новых мишеней для медикаментозного воздействия расширяет наше понимание о причинах депрессии и о механизме действия антидепрессантов, что может привести к появлению препаратов нового типа, более эффективных и быстрых в плане наступления тера­певтического эффекта», — говорит J. Castelo.

Дальнейшее изучение эффективности СК2 ожидается в клинике аффективных расстройств, поскольку в предыдущих исследованиях анализаровалась только роль СК2 при нейродегенеративных заболеваниях, а данный протеин также принимает участие и в модуляции L-DOPA-индуцированной дискинезии.