Разделы: Обзор |

Лечение шизофрении: сократить разрыв между теорией и практикой

По итогам образовательного симпозиума (Прага, 2008)

Более 800 делегатов из стран Европы, Ближнего Востока и Африки посетили CMЕ-аккредитованный образовательный симпозиум, который состоялся 18-19 апреля 2008 г. в Праге при поддержке компании «Янссен-Силаг». В течение двух дней участники мероприятия смогли посетить различные образовательные презентации, демонстрации плакатов, интерактивные сессии вопросов и ответов, а также принять участие в живых обсуждениях.

В первый день симпозиума, возглавляемого профессорами Филиппом Горвудом (Philip Gorwood) из Hopital Louis Mourier (Франция) и Гансом-Юргеном Меллером (Hans-Jurgen Moller) из Мюнхенского Университета (Германия), внимание сконцентрировалось на многих сложных вопросах, с которыми сталкиваются психиатры в ходе продолжительного лечения шизофрении. Среди ключевых вопросов, которые обсуждали в течение дня, были: достижение как симптоматической, так и функциональной ремиссии; проблемы неприверженности и хорошего самочувствия пациента; обеспечение эффективного лечения на ранней стадии заболевания.

Лечение шизофрении для улучшения исхода у пациента: 50 лет инноваций

Профессор Нэнси Андреасен (Nancy Andreasen) из Университета штата Айова (University of Iowa, Hospitals and Clinics, Iowa, USA) начала доклад с упоминания, что 100 лет назад знания о шизофрении были еще примитивными и пациентам ставили зловещий диагноз.

Открытие хлорпромазина проложило путь в новую эру лечения шизофрении. Прогресс продолжался с появлением научной фармакологии, базируемой на механизмах работы мозга, и открытии роли дофамина при данном заболевании [5]. Разработка галоперидола отметила еще одну веху в лечении шизофрении [20] и открыла путь новой генерации препаратов с лучшей переносимостью и меньшими побочными эффектами. Вместе с разработкой большего количества антипсихотических средств появилось понимание того, что симптоматическая ремиссия стала достижимой целью лечения.

Профессор Андреасен отметила о своем участии в рабочей группе, ответственной за разработку критериев симптоматической ремиссии [1]. Она напомнила о некоторых дискуссиях, которые проводились в рабочей группе, включая вопрос о достижимости исчезновения всех симптомов. В конечном счете, было принято соглашение определять ремиссию как состояние, при котором 8 ключевых симптомов DSM оцениваются не хуже, чем «умеренные» в течение 6 месяцев, что составляет критерий продолжительности [1]. Профессор Андреасен продолжает исследовать изменения в мозге больных шизофренией, чтобы определить, действительно ли пациенты в ремиссии получают пользу от нейропротекторного действия препарата. Н. Андреасен с энтузиазмом говорила о будущих клинических и научных задачах и целях лечения, в которых нейропротекторное действие препарата является ключевым. Она также призвала делегатов «собраться с духом» и принять многочисленные клинические и научные достижения последних 50 лет в отношении психических расстройств, а также осознать, что психиатры продолжают оказывать огромное воздействие на жизни людей.

В продолжение обсуждения симптоматической ремиссии профессор Андреасен спросила: «Можно ли рассматривать улучшенное функционирование пациента как возможную задачу лечения, и насколько важна функциональная ремиссия в качестве цели лечения?». Большинство (87%) делегатов проголосовало за то, что функциональная ремиссия – очень важная цель лечения.

Симптоматическая и функциональная ремиссия: должны ли эти вопросы стать нашим долгосрочным «золотым стандартом»?

Профессор Йорам Барак (Yoram Barak) из Центра психического здоровья имени Абарбанела (Abarbanel Mental Health Center, Israel) вначале выступления выделил, что одной симптоматической ремиссии в качестве цели лечения больше не достаточно, также необходимо учитывать и значительные функциональные улучшения [35] (рис. 1).

В настоящее время многие пациенты могут достигнуть симптоматической ремиссии [22, 32, 39, 48], при этом профессор Барак напомнил, что «симптоматическая ремиссия на протяжении 6 месяцев – только начало нашего пути». Недавно полученные данные продолжительной терапии инъекционным рисперидоном пролонгированного действия (RLAI) свидетельствуют, что высокий процент больных может достичь симптоматической ремиссии через 18 месяцев лечения; 32,3% (171/529) пациентов при переходе на инъекционный рисперидон пролонгированного действия (StoRMI) достигли симптоматической ремиссии в конце исследования как в отношении тяжести, так и продолжительности [39]. Из лиц, достигших или поддерживающих ремиссию в первые 6 месяцев лечения, 93,7% (74/79) оставались в ремиссии к концу исследования [39]. Профессор Барак также описал израильский проект по разработке шкалы психосоциальной ремиссии, удобной для пользователя и клинициста, который ее оценивает, чтобы дополнить критерии симптоматической ремиссии, представленные Андреасен и коллегами [1]. К психосоциальным критериям ремиссии относятся: семейные отношения, понимание и самооценка, энергичность, интерес в ежедневной жизни, самопомощь, активность, ответственность за медицинское лечение и участие в общественной работе [3]. Эти пункты оценивались по шкале от 1 до 7, также как и критерии Андреасен. Национальный опрос 445 профессионалов системы здравоохранения в Израиле продемонстрировал, что 31% пациентов достиг психосоциальной ремиссии, при этом показатели последней были намного выше у лиц, получавших инъекционный препарат пролонгированного действия (p = 0,003) [3] (рис. 2).

В заключение профессор Барак добавил, что разработка удобной для использования шкалы функциональной ремиссии даст возможность отслеживать в ежедневной практике функциональные улучшения, а также вдохновил психиатров на то, чтобы они рассматривали улучшенное функционирование как желаемую и достижимую цель.

Вмешательство антипсихотическими средствами на ранних стадиях шизофрении

Профессор Робин Эмсли (Robin Emsley) из Университета Стелленбоша (University of Stellenbosch, South Africa) напомнил аудитории о важности раннего вмешательства в лечении шизофрении, мотивируя это тем, что «у нас есть терапевтическое окно, поэтому мы должны сделать все возможное, чтобы поддерживать состояние минимального проявления заболевания». Раннее выявление субъектов со слабым ответом на терапию является важным вопросом, а такие факторы, как мужской пол, исходно сниженное внимание и большая продолжительность нелеченого психоза, ассоциируются со слабым ответом на лечение [15, 49]. Некоторые из этих прогностических факторов исхода потенциально можно изменить, например, продолжительность нелеченного психоза [16]. В настоящее время все больше признается важность неадекватной критики как прогностического фактора исхода [14, 47]. Установлено, что недостаточная критика к своему состоянию имеет отношение к 50-80% неудовлетворительных исходов [9]. Уровни раннего и более позднего ответов на лечение тесно связаны [4], поэтому профессор Эмсли предлагает рассмотреть вопрос о переходе пациентов, которые не отреагировали на лечение через 6 недель, на другую терапию [15].

Результаты открытого лечения 50 пациентов с недавним началом заболевания, получавших инъекционный рисперидон пролонгированного действия на протяжении 2 лет, показали очень низкую частоту рецидива в первый год (у 4 пациентов) и ни одного – во второй [17] (рис. 3).

Согласно полученным данным, использование инъекционных препаратов пролонгированного действия нежелательно откладывать на более поздние сроки заболевания и до возникновения большого количества рецидивов [6]. Эти результаты также поднимают вопрос о настоящих руководствах по лечению, в соответствии с которыми, рекомендуется проводить только одно-, двухлетнее лечение после первого эпизода [19], однако терапия инъекционным рисперидоном пролонгированного действия в течение второго года исследования продемонстрировала явные преимущества в пользу ее продолжения.

Чтобы выделить проблему неприверженности к препарату, делегатов попросили подсчитать, сколько пациентов в течение одного года полностью или частично не привержены к лекарственному средству. Половина участников указала цифру от 51 до 75% пациентов, 18% считает, что таких больных 76-100% (рис. 4). Эти данные как нельзя лучше демонстрируют масштабность проблемы неприверженности.

Возможно ли побороть неприверженность?

Профессор Хосе Оливарес (Jose Olivares) из Госпиталя Мейкоэйро (Hospital Meixoeiro, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, Spain) начал свой доклад с проблемы приверженности, с которой сталкиваются специалисты при лечении шизофрении, путем проведения параллелей с ежедневной жизнью. Он заявил, например, что следовать диете может быть очень сложно, поэтому поддерживать приверженность к лекарственному средству, особенно когда пациенты думают, что они хорошо себя чувствуют, экстремально сложно. Многие исследования продемонстрировали, что показатель неприверженности очень высок у всех пациентов с шизофренией [7, 36, 51] и что многие прекращают прием лекарства без медицинского наблюдения [26].

Причины неприверженности достаточно сложны и включают в себя психологические, социальные вопросы, а также вопросы, связанные с лечением (рис. 5).

Осведомленность о проблеме – первый критический шаг для клиницистов к обращению и улучшению приверженности [23]; однако это не так, как кажется, поскольку исследования показали, что врачи плохо осведомлены о неприверженности [52]. Для улучшения и повышения приверженности применяются психотерапия и психообразование, однако продолжаются споры об их эффективности [21, 37, 40, 42, 54]. Гарантированная доставка инъекционного препарата пролонгированного действия является методом для улучшения приверженности, что также подтверждается многими исследованиями, в которых продемонстрированы низкие показатели прерывания терапии [18, 27, 45]. Профессор Оливарес осветил испанский клинический консенсус, направленный на оценку масштаба проблемы приверженности в Испании [50]. Результаты показали максимальное согласие в вопросе серьезности проблемы приверженности, а лечение атипичными лекарственными средствами пролонгированного действия получило самую высокую оценку консенсуса в качестве фармацевтической стратегии первого выбора для улучшения приверженности. Аудитория поддержала это мнение: в ходе интерактивного опроса 76% делегатов согласились с тем, что назначение препарата пролонгированного действия улучшило приверженность в их странах (рис. 6).

Благополучие пациента и удовлетворение лечением: как мы можем это улучшить?

Доктор Анна Каров (Anne Karow) из Клиники психиатрии и психотерапии при Университетской Больнице Гамбург-Эппендорф (Universitatsklinikum Hamburg-Eppendorf, Klinik fur Psychiatrie und Psychotherapie, Germany) начала свой доклад с упоминания, что с 1996 г. качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), официально принято ВОЗ как мера результата в психиатрии [24]. Однако доктор Каров отметила, что HRQoL для большинства пациентов оценивается только кратковременно, хотя это то, о чем психиатры должны быть осведомлены и в долгосрочной перспективе. Она также отметила, что «многим пациентам мы не нравимся, когда они впервые встречаются с нами, но, мы надеемся, что это изменится со временем».

При шизофрении HRQoL и субъективное благополучие имеют отношение к течению заболевания (рис. 7).

Перспективы фармакотерапии пациента могут находиться под воздействием нескольких факторов, включая опыт в психиатрии и терапии, клинические факторы и факторы исхода [25]. Действительно, решения, принятые на раннем этапе заболевания в отношении антипсихотических средств и последующей приверженности к лекарственному средству, наилучшим образом прогнозируют союз качества лечения и опыта в ходе первой госпитализации пациента [12]. Ранние изменения в субъективном благополучии также являются прогностическим фактором ответа и исхода [33].

Побочные эффекты лекарственного средства влияют на HRQoL. Об этом свидетельствуют результаты недавно проведенного исследования, в котором тучные пациенты отмечали худшее HRQoL, связанное с весом, в отличие от не тучных [30]. Доктор Каров закончила свой доклад, отметив, что индивидуальная терапия, включая ранее лечение, хороший терапевтический союз и ясное понимание взглядов пациентов являются необходимыми для лучшего субъективного здоровья и удовлетворенности лечением.

Расчет затрат на лечение шизофрении

Доктор Петер Хаддад (Peter Haddad) из Манчестерского университета (Salford and Trafford Mental Health NHS Trust, University of Manchester, UK) завершил презентации этого дня обратившись к затратам, необходимым для лечения шизофрении. Заболевание требует значительных материальных затрат от пациентов, ухаживающих за ними и общества в целом [41]. Данное экономическое бремя зависит от многих факторов, к ним, в частности, относятся распространенность и раннее начало шизофрении, влияние на HRQoL и необходимость в частой госпитализации [8]. Госпитализация составляет большую часть этих затрат [41], при этом в разных странах затраты на одного пациента отличаются [2]. Общая стоимость препарата занимает только незначительную часть общих затрат [44, 53] и равняется ~5% общей стоимости лечения (оценено в Великобритании). Однако эффективность фармакологического средства имеет непосредственное влияние на вероятность госпитализации и успех общего ухода [8]. Как упоминалось выше, низкая приверженность к лекарственному средству является очевидной проблемой и ее связь со значительными затратами в связи с рецидивом и госпитализацией также очевидна [28]. Дебаты о том, являются ли анти-психотические средства второго поколения более затратными, чем первого, все еще не нашли ответа, так как в литературе существуют противоречивые свидетельства [10, 11]. Недавние исследования продемонстрировали улучшения показателей госпитализации при использовании RLAI [31, 46], при этом недавнее исследование, проводимое доктором Хаддадом и коллегами, показало, что применение инъекционного рисперидона пролонгированного действия вдвое снижало частоту госпитализации и длительность нахождения пациентов в стационаре по сравнению с предыдущим лечением [43]. В исследовании, в котором приняли участие 74 пациента, сокращение в количестве и длительности госпитализаций переводилось в экономию затрат, которая составила 1172 на 1 пациента в год (таблиця).

Также наблюдалась экономия затрат при лечении RLAI в других европейских странах, включая Бельгию, Францию и Германию [13, 34, 38]. С учетом того, что шизофрения имеет значительное влияние на бюджет здравоохранения и обычно занимает 1,5-3% от общих национальных затрат на здравоохранение (как оценивалось в Великобритании Кнаппом [29]), важно провести дальнейшее изучение того, как сегодняшние варианты лечения влияют на затраты.

Изучение конкретных случаев: улучшение результатов с точки зрения пациента

Профессор Филипп Горвуд представил один из своих клинических случаев, который стимулировал дискуссию экспертной группы, высказывания мнений аудитории и обсуждения с использованием интерактивных клавиатур того, как бы присутствующие лечили рассматриваемого пациента.

Вопросы и ответы…

День завершился живой дискуссией между профессорами и докладчиками собрания с обращением многих поставленных вопросов аудитории. Собрано более 60 карточек с вопросами, многие из которых были адресованы профессору Андреасен.

Так, на вопрос: «Существует ли более четкое доказательство органической патологии, и должны ли мы прекратить называть психическое расстройство «функциональным расстройством»?» профессор ответила утвердительно и предложила называть упомянутое заболевание расстройством умственной деятельности.

Делегату из Саудовской Аравии, который спросил у Н. Андреасен: «Когда лучше проинформировать пациента и его семье о диагнозе шизофрения, а также, какой ожидаемый прогноз, хронический характер заболевания, ожидаемое функциональное нарушение и т. д.?», профессор ответила, что такая ошеломляющая новость очень тяжела и болезненна, поэтому не существует однозначного ответа. Всегда нужно учитывать культурные особенности, поскольку в некоторых странах шизофрения считается «ужасным» словом, поэтому его необходимо использовать с осторожностью, а также использовать такое релевантное выражение как «серьезное заболевание, включающее психоз».

Делегат из Испании спросил профессора Барака, почему частота достижения ремиссии выше у пациентов в возрасте, чем у молодых? На что профессор ответил, что, по его мнению, пациенты старшего возраста более адекватно оценивают заболевание и справляются с конфликтом легче, чем молодые пациенты, что может объяснять более высокий показатель ремиссии.

В ответ на услышанное о шкале психосоциальной ремиссии, которую разработал профессор Барак и коллеги, один делегат поинтересовался, можно ли использовать эту шкалу для оценки ремиссии при других психотических расстройствах, таких как биполярное расстройство. Й. Барак ответил, что шкалу можно использовать при других расстройствах, тем более, что она уже адаптирована для детей и подростков, однако он сомневается в ее действенности при тревожном расстройстве.

Профессора Оливареса спросили, можно ли улучшить терапевтический альянс при помощи инъекций пролонгированного действия и может ли запланированный регулярный контакт пациента с психиатрами/медицинскими сестрами привести к душевному спокойствию. Х. Оливарес ответил, что приверженность и терапевтический альянс связаны между собой; по сути, терапевтический альянс приводит к лучшей приверженности к лечению, а хорошая приверженность помогает улучшить терапевтический альянс. Он также отметил, что регулярный контакт с пациентами необходим, особенно, когда пациенты живут дома.

Делегат из Кувейта попросил профессора Эмсли прокомментировать ранний ответ на антипсихотические средства, прогнозирующие продолжительный ответ. Он спросил, порекомендовал ли бы профессор раннее переключение на антипсихотические средства в случае слабого ответа, например, в течение 2 недель. Эмсли заявил, что он бы не советовал переходить на другое лекарственное средство после 2 недель, а также отметил, что у некоторых пациентов с первым эпизодом, которые реагируют на лечение медленно, результаты появляются даже через 12 недель, и у них может произойти симптоматическая ремиссия. Также профессор заметил, что пациент может не демонстрировать улучшения в связи с отсутствием полной приверженности к лекарственному средству, а не потому, что он действительно не поддается лечению.

Главный вклад Янссен-Силаг в успех лечения шизофрении

Обязательства в лечении шизофрении

Более чем 1% населения страдает от шизофрении и других психозов. Компания «Янссен-Силаг» стала первопроходцем в лечении шизофрении и обладает 50-летней историей предоставления новаторских видов лечения. Компания представила галоперидол – первый широко используемый антипсихотик при лечении шизофрении. Пероральный рисперидон существует в форме таблеток, растворов и быстрорастворимых таблеток, одобрен для распространения на рынках более 100 стран. Рисперидон – наиболее часто назначаемый во всем мире атипичный антипсихотик. RLAI – единственный атипичный антипсихотик, который в настоящее время существует в форме инъекций пролонгированного действия. Он сочетает в себе современную систему введения, которая позволяет применять рисперидон в виде внутримышечной инъекции каждые 2 недели при лечении шизофрении.

Продолжая свою длительную историю инноваций в лечении шизофрении, компания «Янссен-Силаг» разработала палиперидон ER (продленного высвобождения), который использует технологию продленного высвобождения OROS® для введения сильнодействующего антипсихотического средства – палиперидона – в течение более 24 часов.

«Янссен-Силаг» обладает первоклассной репутацией в объединении выдающихся психиатров в сфере шизофрении с целью информирования широкой общественности о последних инновациях и жизненном опыте в лечении шизофрении, и это собрание не было исключением.

Компания «Янссен-Силаг» насчитывает более 6 тысяч сотрудников по всей Европе. Они являются лидерами в таких терапевтических областях, как избавление от боли, психиатрия, неврология, желудочно-кишечные и грибковые заболевания.

«Силаг» (акроним от Chemical Industry Laboratory AG) сосдан в Швейцарии (Шаффхаузен) в 1936 г. Компания «Янссен Фармасьютика» учреждена в 1953 г. в Бельгии доктором Полем Янссеном. В 1959 г. «Силаг» присоединилась к семейству компаний Johnson & Johnson, а в 1961 г. «Янссен Фармасьютика» стала частью Johnson & Johnson group. Это стимулировало международное расширение, которое привело к образованию компаний «Янссен Фармасьютика». В 1994 г. «Янссен Фармасьютика» интегрировала свои организации по продажам и маркетингу во всем мире, при этом «Силаг» стала «Янссен-Силаг». Позже две исследовательские организации слились в Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development (J&JPRD).

Литература

1. Andreasen et al. // Am J Psychiatry. – 2005. – Vol. 162. – P. 441-449.
2. Andlin-Sobocki and R?ssler // Eur J Neurol. – 2005. – Vol. 12. – P. 74-77.
3. Barak et al. // Medicine Psychiatry. – 2008. – Vol. 7. – P. 46-47.
4. Breier et al. // Arch Gen Psychiatry. – 1991. – Vol. 48. – P. 239-246.
5. Carlsson // Neuropsychopharmacology. – 1988. – Vol. 1. – P. 179-186.
6. Chue and Emsley // CNS Drugs. – 2007. – Vol. 21. – P. 441-485.
7. Cooper et al. // J Clin Psychiatry. – 2007. – Vol. 68. – P. 818-825.
8. Curran and Keating // Dis Manage Health Outcomes. – 2006. – Vol. 14. – P. 107-125.
9. Dam // Nord J Psychiatry. – 2006. – Vol. 69. – P. 106-113.
10. Davies et al. // Br J Psychiatry. – 2007. – Vol. 191. – P. 14-22.
11. Davis et al. // Arch Gen Psychiatry. – 2003. – Vol. 60. – P. 553-564.
12. Day et al. // Arch Gen Psychiatry. – 2005. – Vol. 62. – P. 717-724.
13. DeGraeve et al. // Pharmacoeconomics. – 2005. – Vol. 1. – P. 35-47.
14. Drake et al. // J Clin Psychiatry. – 2007. – Vol. 68. – P. 81-86.
15. Emsley et al. // J Clin Psychiatry. – 2006. – Vol. 67. – P. 1707-1712.
16. Emsley et al. // Curr Opin Psychiatry. – 2008. – Vol. 21. – P. 173-177.
17. Emsley et al. // J Clin Psychopharmacol. – 2008. – Vol. 28. – P. 210-213.
18. Fleischhacker et al. // J Clin Psychiatry. – 2003. – Vol. 64. – P. 1250-1257.
19. Gaebel et al. // Br J Psychiatry. – 2005. – Vol. 187. – P. 248-255.
20. Gerle. // Acta Psychiatr Scand. – 1963. – Vol. 39 (suppl 169). – P. 348-350.
21. Gray et al. // Br J Psychiatry. – 2006. – Vol. 189. – P. 508-514.
22. Kane et al. // Schizophr Res. – 2007. – Vol. 95. – P. 143-150.
23. Kane // CNS Spect. – 2007. – Vol. 12 (10 suppl 17). – P. 21-26.
24. Karow, Naber // Psychopharmacology (Berl). – 2002. – Vol. 162. – P. 3-10.
25. Karow et al. // Pharmacopsychiatry. – 2006. – Vol. 39. – P. 47-51.
26. Kilzieh et al. // J Clin Psychopharmacol. – 2008. – Vol. 28. – P. 74-77.
27. Kissling et al. // J Psychopharmacol. – 2005. – Vol. 19 (suppl 1). – P. 15-21.
28. Knapp et al. // Br J Psychology. – 2004. – Vol. 18. – P. 50-516.
29. Knapp // Psychiatry. – 2005. – Vol. 4. – P. 33-35.
30. Kolotkin et al. // Obesity. – 2008. – Vol. 16. – P. 749-754.
31. Kozma et al. // Poster presented at CPNP, April 13-16 2008, Scottsdale, Arizona.
32. Kujawa et al. Poster presented at WWS, February 3-7 2008, Montreaux, Switzerland.
33. Lambert et al. // Acta Psychiatr Scand. – 2007. – Vol. 115. – P. 106-113.
34. Laux et al. // Pharmacoeconomics. – 2005. – Vol. 23. – P. 49-61.
35. Leucht and Lasser. // Pharmacopsychiatry. – 2006. – Vol. 39. – P. 161-170.
36. Lieberman et al. // N Engl J Med. – 2005. – Vol. 353. – P. 1209-1223.
37. Lincoln et al. // Schizophr Res. – 2007. – Vol. 96. – P. 232-245.
38. Llorca et al. // Encephale. – 2005. – Vol. 31. – P. 235-246.
39. Llorca et al. // Int J Clin Pharmacol Ther. – 2008. – Vol. 46. – P. 14-22.
40. Maneesakorn et al. // J Clin Nurs. – 2007. – Vol. 16. – P. 1302-1312.
41. Mangalore, Knapp // J Ment Health Policy Econ. – 2007. – Vol. 109. – P. 23-42.
42. McIntosh et al. // Cochrane Database Syst Rev. – 2006. – Vol. 19. – P. 3: CD003442.
43. Niaz, Haddad // Acta Psychiatr Scand. – 2007. – Vol. 116. – P. 36-46.
44. NICE. Guidance on the use of new (atypical) antipsychotic drugs for treatment of schizophrenia // Tech Appr Guidance. – 2002. – Vol. 43. – P. 1-20.
45. Olivares et al. // Poster presented at ISPOR. – Dublin, 2007.
46. Olivares et al. // Poster presented at WWS. – Montreux, 2008.
47. Perkins et al. // J Clin Psychiatry. – 2008. – Vol. 69. – P. 106-113.
48. Peuskens et al. // Poster presented at WWS. – Montreux, 2008.
49. Robinson et al. // Am J Psychiatry. – 1999. – Vol. 156. – P. 544-549.
50. Roca et al. // Actas Esp Psiquiatr. – 2007. – Vol. 351. – P. 1-6.
51. Valenstein et al. // J Clin Psychiatry. – 2006. – Vol. 67. – P. 1542-1550.
52. Velligan et al. // Psychol Serv. – 2007. – Vol. 58. – P. 1187-1192.
53. Wu et al. // J Clin Psychiatry. – 2005. – Vol. 66. – P. 1122-1129.
54. Zygmunt et al. // Am J Psychiatry. – 2002. – Vol. 159. – P. 1653-1664.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип