Применение прамипексола у пациентов на ранней стадии болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, в основе клинических проявлений которого лежит потеря дофаминергических нейронов в компактном слое черного вещества, обусловливающее большинство ранних моторных нарушений. Несмотря на наличие различных терапевтических стратегий, направленных на борьбу с дефицитом дофамина при БП и улучшающих двигательную функцию, ни один из применяющихся препаратов не показал замедления прогрессивной утраты дофаминовых клеток. Именно поэтому разработка терапевтической стратегии, направленной на замедление нейродегенеративных процессов при БП, по-прежнему остается актуальной. Schapira et al. в статье «Pramipexole in patients with early Parkinson’s disease (PROUD): a randomised delayed-start trial», опубликованной в Lancet Neurology (2013; 12: 747-755), привели результаты исследования PROUD, целью которого было определить, может ли назначение прамипексола на ранней стадии БП улучшить клинический исход заболевания.

Прамипексол является агонистом дофаминовых рецепторов D₂/D₃ с доказанной эффективностью в лечении двигательных расстройств на ранней и поздней стадиях БП (Fox et al., 2011). В исследованиях на культуре клеток, а также на грызунах и приматах прамипексол продемонстрировал нейропротекторные свойства, отчасти обусловленные митохондриально-опосредованным угнетением апоптоза (Gu et al., 2004; Iravani et al., 2006, 2008). Эти результаты дали основание предположить, что наряду с симптоматическим действием прамипексол может оказывать болезнь-модифицирующий эффект.

Материалы и методы исследования

Пациенты и дизайн исследования

PROUD – рандомизированное контролируемое плацебо двойное слепое испытание с отсроченным началом по применению прамипексола на ранних стадиях БП, в котором использовались клинические и инструментальные критерии оценки. В исследовании приняли участие пациенты из 98 центров в десяти странах (Австрия, Финляндия, Франция, Германия, Италия, Япония, Испания, Швеция, Великобритания и США). Все больные (возраст – 30-79 лет) имели идиопатическую форму БП, характеризующуюся сочетанием брадикинезии с еще, как минимум, двумя признаками БП (тремор покоя, ригидность, или асимметрия), со стадией заболевания 1 или 2 по модифицированной шкале Хен и Яра (Hoehn, Yahr, 1967). У всех участников диагноз определили в течение последних 2 лет, и они были оценены как не нуждавшиеся в симптоматической терапии еще на протяжении 6-9 месяцев. Исключались пациенты, которые на момент исследования принимали потивопаркинсоническую терапию или антипсихотические препараты за последние 6 месяцев, либо те, у которых при осмотре и анализах выявлялись клинически значимые признаки заболеваний, не связанных с БП. Кроме того, исключались больные соматическими или психическими расстройствами, которые могли помешать участию в исследовании или интерпретации данных, а также пациенты с психозами, деменцией, большим депрессивным расстройством и сезонной депрессией в анамнезе.

Рандомизация больных

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1 : 1 по двойному слепому принципу для приема прамипексола или плацебо. Дозу препарата (прамипексол или плацебо) постепенно повышали в течение 4 недель с 0,125 мг до 0,25 мг три раза вдень и, в итоге, до 0,5 мг трижды в день – фиксированной поддерживающей дозы, которая обеспечивала адекватное уменьшение симптомов и позволила минимизировать частоту отмены препарата из-за побочных эффектов.

Если в течение 9, или даже 6 месяцев, исследователь отмечал, что больной не в состоянии переносить симптомы БП, ему назначалось постепенное двойное слепое повышение дозы. Для всех пациентов переход из 1-го периода исследования (двойное слепое назначение прамипексола и плацебо) во 2-й (раннее или отсроченное назначение прамипексола) начинался с 9-го месяца (также мог осуществляться на 3 месяца раньше). Если у больного возникала необходимость в дополнительных противопаркинсонических препаратах, он покидал исследование. Назначение непротивопаркинсонических средств, в том числе противорвотных, разрешалось на усмотрение исследователя для улучшения состояния пациента.

Методы оценки

Оценка общего счета по унифицированной рейтинговой шкале болезни Паркинсона (UPDRS) проводилась независимыми экспертами на 15-м месяце по сравнению с исходным уровнем: сумма баллов части I (мышление, поведение, настроение), части II (повседневная активность) и части III (двигательная активность). Исследователи определяли состояние пациентов по шкале UPDRS на 3, 6, 9 и 15-м месяцах. Независимая оценка также проводилась по шкалам общего клинического впечатления об улучшении тяжести состояния (CGI-I) и общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S) на 15-м месяце (National Institute of Mental Health, 1976). Кроме того, на 6-9-м месяце (в конце 1-го периода) и по прошествии 15 месяцев (в конце 2-го периода) больные оценивали свое качество жизни по опроснику болезни Паркинсона (PDQ-39), опроснику европейской группы специалистов по изучению качества жизни (EuroQoL) с применением 5 вопросов по деменции и визуальной аналоговой шкале EuroQoL (EQVAS). Пациенты также заполняли анкету депрессии Бека версии 1A (BDI).

Подгруппой нейровизуализации выступали пациенты, которые предоставили дополнительное согласие на участие в подисследовании, а также прошли обследование стриарной плотности переносчиков дофамина в начале наблюдения и спустя 15 месяцев по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) в местах распределения радиоактивной метки. Распределение тропного к стриатуму ¹²³I-FP-CIT изотопа, являющегося маркером плотности переносчиков дофамина, оценивалось путем стандартизированной ОФЭКТ и анализировалось одним из главных исследователей.

Безопасность и переносимость оценивали по количеству, видам и тяжести зарегистрированных нежелательных явлений и частоте отмены препарата. Степень нарушения контроля над импульсами определяли с помощью модифицированного миннесотского опросника об импульсивных нарушениях (mMIDI) на 1, 6, 9, 12 и 15-м месяцах (Grant et al., 2005).

Статистический анализ

Первичным критерием эффективности было изменение по шкале UPDRS в течение 15 месяцев при оценке независимым экспертом. Вторичные критерии эффективности включали оценку исследователями по шкале UPDRS на 3, 6, 9 и 15-м месяцах, а также независимую оценку по шкалам CGI-I и CGI-S спустя 15 месяцев.

Изменения качества жизни анализировали с помощью теста Вилкоксона, показатели по BDI определяли в виде суммы баллов по 21-му пункту. Результаты согласно CGI-I разделили на три категории: существенное или значимое улучшение, без изменений и существенное или заметное ухудшение. Варьирование в один балл и менее по CGI-S расценивалось как отсутствие изменений.

В подиследовании с использованием методов нейровизуализации оценивалось среднее изменение в связывающей способности с применением модели ANCOVA. Для получения недостающих данных использовался метод переноса вперед данных последнего наблюдения (Molenberghs, 2007).

Результаты исследования

Из 593 обследованных пациентов 535 были рандомизированы в группы раннего (n = 261) и позднего (n = 274) приема прамипексола. Первый период исследования завершил 221 (85%) из 261 больного в группе раннего приема прамипексола и 214 (78%) из 274 – позднего (то есть плацебо). Преждевременно (до 9 месяцев) во второй период вступили 45 (20%) из 221 участника в группе раннего приема прамипексола по сравнению с 65 (30%) из 214 получавших препарат отсрочено. Из 435 больных, вошедших во второй период, 198 (90%) в группе раннего приема прамипексола (76% из первоначальной группы) и 192 (90%) применявших его отсрочено (70% из первоначальной группы) завершили его.

Нежелательные явления были главной причиной преждевременной отмены препарата в обеих группах в течение двух периодов. В группе позднего назначения прамипексола в 1-й период основные побочные реакции относились к потребности в дополнительной противопаркинсонической терапии. Общий комплайенс (процент принятых доз из предписанных) составил 95,9% (стандартное отклонение [СО] 10,3) в группе раннего назначения прамипексола и 95,3% (СО 12,5) – отсроченного.

Группы были схожи по демографическим и клиническим характеристикам пациентов в начале исследования.

Больные, принимавшие прамипексол в 1-й период, продемонстрировали относительную стабильность общего показателя по шкале UPDRS. Так, анализ всей выборки во 2-й период показал, что оцененное исследователями скорректированное среднее изменение по данной шкале за первые 6-9 месяцев составило -0,5 (СО 0,6) баллов по сравнению с 4,3 (0,6) в группе плацебо (разница – -4,8; 95% ДИ от -6,3 до -3,2; p < 0,0001). В течение 3-9 месяцев скорректированное среднее ухудшение составило 0,11 (СО 0,04) балла в неделю в группе раннего приема прамипексола по сравнению с 0,22 (0,04) – отсроченного (разница – -0,10; 95% ДИ от -0,19 до -0,01, p = 0,03). На 9-м месяце оценка по всем трем шкалам качества жизни и BDI показала существенную разницу в пользу прамипексола.

Во 2-й период при независимой оценке скорректированное среднее изменение общего показателя по шкале UPDRS на 15-м месяце составило 0,3 (СО 0,7) балла в группе раннего назначения прамипексола и 0,7 (0,7) – отсроченного (разница – -0,4; 95% ДИ от -2,2 до 1,4; p = 0,65). В конце испытания скорректированный средний общий балл был 24,5 (СО 0,7) в группе раннего применения препарата и 24,9 (0,7) – позднего. По оценкам исследователей, скорректированное среднее изменение общего балла по UPDRS на 15-м месяце составило 0,6 (СО 0,7) и 0,5 (0,7) балла в двух группах соответственно (95% ДИ от -1,7 до 1,8; p = 0,96).

Спустя 15 месяцев значения по двум из трех опросников качества жизни и средний балл по BDI существенно не отличались между группами лечения. По EQVAS наблюдалось некоторое преимущество раннего приема прамипексола, но эта разница не была клинически значимой. По прошествии 15 месяцев отношение шансов улучшения по шкале CGI-I составило 0,81 (95% ДИ 0,44-1,48; p = 0,50) у 176 (88%) из 200 пациентов в группе раннего применения прамипексола, а у 158 (86%) из 184 больных в группе позднего приема препарата изменений не отмечено. По CGI-S отношение шансов составило 0,79 (95% ДИ 0,40-3,30; p = 0,79) у 200 (96%) из 209 пациентов в группе раннего назначения прамипексола, а 191 (96%) из 198 участников, отсрочено принимавших прамипексол, не продемонстрировали изменений от исходного уровня.

Из 160 пациентов, участвовавших в подисследовании с применением методов нейровизуализации, у 123 (77%) была проведена ОФЭКТ в начале наблюдения и спустя 15 месяцев. У 62 больных в группе раннего назначения прамипексола и 61 – позднего скорректированное среднее изменение ¹²³I-FP-CIT связывающей активности в стриатуме составило -15,1% (СО 2,1) и -14,6% (2,0) соответственно. У 14 (9%) пациентов без признаков дефицита дофамина показатели были в норме в начале испытания. Восемь из этих больных (5 в группе раннего приема прамипексола и 3 – отсроченного) прошли исследование спустя 15 месяцев. При исключении их показателей скорректированное среднее изменение составило -15,5% (2,2) и -14,2% (2,0) для двух групп соответственно (разница – -1,3%; 95% ДИ от -6,3 до 3,7; p = 0,60).

При анализе post hoc у 228 пациентов, у которых в начале исследования общий балл по UPDRS согласно независимым оценкам был < 25 баллов, скорректированное среднее изменение за 15 месяцев составило 1,8 (СО 0,8) балла в группе раннего и 2,8 (СО 0,8) – позднего применения прамипексола (разница – -1,1; 95% ДИ от -3,0 до 0,9; p = 0,28). Из 183 больных с исходным общим показателем в ≥ 25 баллов скорректированное среднее изменение было -1,9 (СО 1,4) и -2,3 (СО 1,3) в двух группах соответственно (разница – 0,3; 95% ДИ от -2,8 до 3,5; p = 0,83).

При анализе post hoc данных всех участников, вступивших во 2-й период исследования (n = 435), после подстановки пропущенных данных (n = 55) разница общей оценки по шкале UPDRS между группами терапии спустя 15 месяцев составила -0,44 (95% ДИ от -2,25 до 1,37; p = 0,6302).

В 1-й период частота нежелательных явлений, серьезных побочных эффектов, а также приведших к отмене препарата была схожей в обеих группах лечения (ухудшение течения БП как причина выхода из исследования чаще встречалось в группе плацебо). Среди серьезных нежелательных реакций в начале 1-го периода галлюцинации требовали госпитализации пациента из группы раннего приема прамипексола. У пациентов, которые вошли во 2-й период, неблагоприятные явления, происходившие в любое время в течение 15-месячного исследования, были схожи в обеих группах. Среди серьезных побочных эффектов в начале 2-го периода ортостатическая гипотензия требовала госпитализации больного из группы отсроченного приема прамипексола. Наиболее частым нежелательным явлением в обеих группах была тошнота. В группе раннего назначения прамипексола 35 (13%) из 261 больного выбыли из исследования по причинам, не связанным с ухудшением течения БП, из них 24 (9%) в 1-й период и 11 (5%) из оставшегося 221 – во 2-й. В группе отсроченного приема прамипексола эта цифра составила 13 (6%) из 214 пациентов во 2-й период (то есть во время приема препарата).

Обсуждение

При назначении поддерживающей дозы прамипексола 1,5 мг/сут у пациентов на ранних стадиях БП количество баллов по шкалам UPDRS, CGI-I, CGI-S, BDI и опросникам качества жизни спустя 15 месяцев существенно не отличалось между группами раннего и позднего приема препарата. Кроме того, проведенная спустя 15 месяцев нейровизуализация при помощи ¹²³I-FP-CIT показала эквивалентную в обеих группах потерю сайтов связывания переносчиков дофамина в стриатуме. Был подтвержден положительный эффект прамипексола в дозе 1,5 мг/сут в первые 6-9 месяцев по сравнению с плацебо на улучшение моторной функции и качества жизни, несмотря на побочные эффекты. Разница по шкале UPDRS в 1-й период исследования продемонстрировала ухудшение по сравнению с исходным уровнем в группе плацебо. Показатели пациентов, получавших 1,5 мг/сут прамипексола, вернулись к исходному уровню.

Наиболее простым объяснением результатов исследования PROUD было бы то, что прамипексол не обладает болезнь-модифицирующим влиянием при БП, поскольку это подтверждается клиническими данными и методом нейровизуализации. Однако с такой интерпретацией можно поспорить, принимая во внимание некоторые факторы. Например, симптоматическое действие прамипексола могло скрыть различия между двумя группами спустя 15 месяцев. Эта вероятность не поддерживается данными нейровизуализации, с учетом того, что потеря сайтов связывания переносчиков дофамина в стриатуме является точным показателем связанной с БП нейродегенерации и может отобразить значимую разницу между группами за 15-месячный период при наличии таковой. Проблемой является то, что среди участников PROUD было много пациентов с медленным прогрессированием БП. Это является следствием того, что в исследование отбирали больных, которые могли удовлетворительно перенести 6-9 месяцев приема плацебо. В таком случае дизайн PROUD, возможно, не в состоянии отобразить болезнь-модифицирующий эффект препарата, для возникновения которого необходим промежуток времени более 6-9 месяцев.

Клинический результат PROUD можно сравнить с таковым в испытании ADAGIO с отсроченным приемом ингибитора моноаминоксидазы B разагилина в дозе 1-2 мг/сут на ранних стадиях БП. В целом исходные характеристики участников этих исследований были схожи, хотя средняя разница по шкале UPDRS в ADAGIO составила 20,4 (СО 8,5) по сравнению с 24,6 (СО 10,9) при независимой оценке и 23,9 (10,3) при оценке исследователей. Более того, в обоих испытаниях начальная фаза составила 36 недель (препарат в сравнении плацебо), хотя 2-я фаза в ADAGIO длилась 36 недель, а в PROUD – 24. У пациентов с отложенным назначением препарата прогрессия по UPDRS в годовом исчислении составила 6,2 балла в ADAGIO и 5,5 – в PROUD.

ADAGIO имело три уровня критериев эффективности и показало 1,7 балла разницы по шкале UPDRS в конце 72-й недели между пациентами, которые раньше начали принимать 1 мг/сут разагилина, и таковыми группы отсроченного назначения. Анализы демонстрируют несоответствие результатов этих двух групп в конце периода наблюдения. Средний ответ на лечение не отличался на 72-й неделе между группами раннего и позднего начала терапии при приеме 2 мг/сут. При анализе post hoc результатов для обеих дозировок болезнь-модифицирующим считался эффект у пациентов с исходной общей оценкой по UPDRS в пределах наивысшей квартили (> 25,5 баллов), тогда как данные больных с меньшим количеством баллов не были статистически достоверными. Это может означать, что ограниченная разделительная способность шкалы UPDRS на ранних стадиях БП могла замаскировать потенциальный болезнь-модифицирующий эффект разагилина в дозе 2 мг/сут. Однако в PROUD результаты 15-месячного изменения по UPDRS были непротиворечивыми и последовательными в подгруппах с исходным показателем по UPDRS менее и более 25.

В PROUD и ADAGIO отмечалось существенное замедление и изменение характера прогрессирования заболевания в группах раннего назначения препарата по сравнению с группами плацебо в 1-й фазе исследования. Этот результат можно интерпретировать по-разному. Например, это может быть отражением того, что симптоматический эффект препаратов становится более заметным по мере прогрессирования болезни.

Выводы

Результаты PROUD помогли не только оценить эффект прамипексола на ранних стадиях БП, но и оптимизировать дизайн исследований болезнь-модифицирующих свойств препаратов у пациентов с БП (в том числе отбор больных и определение критериев эффективности).

В исследовании PROUD подтвердилась клиническая эффективность прамипексола на ранних стадиях БП. Оптимальное время начала симптоматического лечения после постановки диагноза БП по-прежнему определяется в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Предположение о том, что раннее начало дофаминергической терапии может принести отсроченную пользу, остается интересной гипотезой и поддерживается результатами исследований ADAGIO, DATATOP и ELLDOPA, но не PROUD (Schapira, Obeso, 2006; Parkinson Study Group, 1993; Fahn et al., 2004).

Последние данные об этиологии и патогенезе БП предоставляют несколько новых потенциальных точек приложения для модификации болезни (Yacoubian et al., 2013). Ключевую роль в их оценке сыграет разработка наиболее подходящего дизайна для клинических испытаний.

Подготовила Лариса Калашник