Проблемы и перспективы коррекции промежуточного метаболизма у больных с сосудистой коморбидностью

 

 

С.А. Румянцева 1, Р.Г. Оганов 2, В.А. Ступин 1, Е.В. Силина 3, А.С. Орлова 3,
С.Б. Болевич 3, В.В. Афанасьев 4, Е.Н. Кабаева 1, С.А. Волик 1

Несмотря на значительные успехи в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), они по-прежнему являются причиной почти 75% летальных исходов в популяции, а также одной из основных причин инвалидизации населения [1-3]. Существующее сегодня разделение заболеваний единой сосудистой системы по сферам «интересов врачей» на церебральную, кардиальную и патологию периферических сосудов c патофизиологической точки зрения не имеет биологического смысла. Чаще всего в организме развиваются параллельные поражения сосудистой системы, обусловленные единым патологическим процессом и получившие название причинной сосудистой коморбидности [1]. Отсутствие комплексного подхода к лечению больных с поражениями различных сосудистых областей приводит к симптоматическому лечению отдельных клинических проявлений, отодвигая сроки реализации комплексной патофизиологической терапии и, тем более, профилактики. Это хорошо иллюстрируется цифрами растущей инвалидизации пациентов с болезнями системы кровообращения (инсульт, инфаркт миокарда [ИМ], другие виды сосудистой патологии), по поводу которых в РФ только в 2011 г. инвалидами впервые было признано 349 700 человек [4].

Тканевая ишемия и ее маркеры

Естественным клиническим маркером нарастающей органной ишемии при сосудистой коморбидности является синдром артериальной гипертонии (АГ), который имеет место у 94,5% сосудистых больных, в том числе пациентов с острым инсультом [4]. Именно поэтому решить проблему АГ за последние 20 лет в РФ не удалось, несмотря на появления огромного числа антигипертензивных препаратов, «нормализующих» артериальное давление (АД), и этот сосудистый синдром по-прежнему встречаетсяпрактически у 41% российской популяции [1]. Расценивая АГ как «абсолютное зло», мы, возможно, забыли об адаптационно-компенсаторном характере, ведь за счет повышения АД увеличивается объем крови, проходящей через микроциркуляторное русло, а значит, улучшается и питание клеточной массы органов, страдающих от энергодефицита, развивающегося уже на начальных этапах тканевой ишемии.

Тканевая ишемия приводит, прежде всего, к нарушениям промежуточного метаболизма (обмена), лежащего в основе жизни закономерного порядка превращения веществ и энергии в живых системах, направленного на их сохранение и самовоспроизведение. Эти процессы идут через биохимический распад молекул глюкозы, жиров и сопровождаются выработкой энергии в виде главного энергоносителя – молекул АТФ.

Именно энергетическими запросами клеток объясняются все механизмы регуляции работы сердечно-сосудистой и дыхательных систем. Клиническими проявлениями тканевого коронарного энергодефицита могут служить: одышка и частота сердечных сокращений при физической нагрузке и даже чувство голода. Пожалуй, самым точным маркером нарушения синтеза энергии в тканях являются уровни глюкозы и лактата в сыворотке крови [5]. Доказательством справедливости подобных подходов является нарастание уровней маркеров окислительного стресса или дисбаланса свободно-радикальных процессов (СРП). Как известно, именно дисбаланс СРП, обусловленный первичным дефицитом субстратов окисления и кислорода, считается ключевым механизмом повреждения клеток и тканей при всех патологических процессах, вызванных тканевой ишемией и ведущих к апоптозу [3, 7]. В тоже время, необходимо отметить, что изменения активности нейрогуморальной системы, возникающие при тканевой ишемии, активация процессов перекисного окисления липидов, прогрессирование дисбаланса СРП рассматриваются сегодня фундаментальной наукой как первичные адаптационно-компенсаторные процессы, что сближает их с синдромом АГ. Индикаторами начальных стадий энергодефицита, то есть объективным маркером «запускающих» или адаптативных стадий дисбаланса СРП, являются уровни генерации активных форм кислорода лейкоцитами (показатели интенсивности хемилюминисценции лейкоцитов в базальных условиях и при стимуляции [ПИХЛс] зимозаном). Достоверный маркер выраженности тканевого повреждения – изменение уровня малонового диальдегида (МДА), а в качестве маркера активации защитно-адаптационных реакций рассматривается уровень антиперекисной активности плазмы (АПА) [3, 6, 7].

Маркеры тканевого повреждения при ССЗ

Данные фундаментальных исследований, посвященных дисбалансу СРП, были подтверждены нами в проспективном сравнительном исследовании с участием 614 больных (51,1% мужчин и 48,9% женщин) в возрасте от 28 до 94 лет (средний возраст – 65,5 ± 13,4 года), госпитализированных по поводу острого инсульта с сопутствующими ССЗ (АГ, ишемическая болезнь сердца [ИБС], сахарный диабет [СД] 2-го типа]) в нейрососудистые отделения городской клинической больницы № 15 г. Москвы. Данные о сосудистой коморбидности у пациентов представлены в таблице 1.

pic-1840708032.jpg 

Наши данные о развитии острого инсульта на фоне уже сформировавшихся функционально-морфологических изменений в других сосудистых бассейнах совпадают с данными литературы о том, что 82% больных инсультом имеют ярко выраженный сердечный анамнез, у 75% выявляются кардиальные эмболии, в том числе у 56% – микроэмболы [3, 4, 6, 8].

Это объясняется, прежде всего, тем, что больший диаметр просвета артерий каротидной системы (5-7 мм) по сравнению с коронарными сосудами (3-4 мм) позволяет организму более длительно компенсировать атеросклеротические, а значит, и гемореологические изменения в эндотелии церебральных сосудов. Данная компенсация приводит к тому, что клиническая реализация факторов этиопатогенеза инсульта обычно отодвинута по времени от сроков возникновения коронарной и другой сосудистой патологии [4]. У всех больных был выявлен дисбаланс СРП, тяжесть которого достоверно и прогрессивно нарастала на фоне сосудистой коморбидности (табл. 2).

pic-658688195.jpg 

Сохранение факторов риска и отсутствие хирургической или комплексной фармакологической коррекции приводят к срыву компенсаторных механизмов, что в клинической практике реализуется развитием острых сердечно-сосудистых событий, таких как ИМ и острый инсульт, которые, собственно, и обусловливают высокий уровень сосудистой смертности в РФ. С патофизиологической точки зрения именно в этот момент СРП, ранние стадии которых активируют энергосинтез, меняют свой характер с адаптационного на деструктивный [6].

Модель прогноза ишемического инсульта

Как было показано в нашем исследовании, граница между жизнью и смертью проходит по предельным уровням лабораторных маркеров СРП, поздние стадии которых не просто отражают тяжесть энергодефицита, но и активно его стимулируют. Данное исследование включало 826 лиц с критическими состояниями различного генеза, включая 381 (46,1%) пациента с острым инсультом, у 302 из которых был диагностирован инфаркт мозга и у 79 – внутримозговое кровоизлияние [3, 6, 9].

Критический уровень АПА был отмечен у пациентов с инфарктом мозга < 5,6 и < 6,1 – для внутримозгового кровоизлияния. Критические значения МДА, являющегося отражением уровня тканевого некроза и апоптоза, составили > 6,69 для инфаркта мозга и > 6,09 – для внутримозгового кровоизлияния. На основании многофакторного анализа 190 параметров была разработана математическая модель прогноза ишемического инсульта, с помощью которой удалось доказать, что использование показателей АПА, МДА, уровня сознания, глюкозы и лейкоцитов крови позволяет с точностью до 91,1% прогнозировать исход острого инсульта в первые сутки.

Проведенный анализ бинарной логистической регрессии подтвердил высокую прогностическую значимость модели. В результате определена формула:

pic-7190402084.jpg 

где x1...хn – значения переменных, соответствующих рассматриваемым случаям; b1...bn – коэффициенты, рассчитываемые в процессе бинарной регрессии; а – константа. Далее для определения вероятности наступления события для некоторого случая полученный результат использовался в формуле р = 1/(1 + е-z). Если р < 0,5 – можно предположить, что событие не наступит, в противном случае предполагается наступление события.

Наибольший вклад в ранний прогноз церебрального инсульта делают такие показатели, как уровень сознания и МДА. Определена значимая корреляция средней силы (r = 0,679; р < 0,001).

При значении индекса D > 1,350 пациент попадает в группу с «неблагоприятным исходом», при D < -0,622 – с «благоприятным исходом». Точность прогнозирования при недифференцированном инсульте составляет 85,9%.

Аналогичные переменные при пошаговой минимизации их числа установлены при инсульте, что позволило с достоверной точностью провести анализ и сформулировать математическую модель исхода ишемического инсульта (рис. 1).

 pic-9262129277.jpg

Кроме того, следует отметить, что синдром кровотечения, развивающегося у больных в критических состояниях, в том числе при ССЗ, является хорошей моделью острой органной ишемии, что и отражается в увеличении летальности у таких пациентов в 2-4 раза. При этом и по лабораторным данным, и по данным аутопсии, потеря крови не значима. Однако маркеры СРП и здесь подтверждают свое прогностическое значение.

Так, снижение АПА > 7,35 и повышение МДА < 7,58 всегда указывают на неблагоприятный прогноз у больных с кровотечениями из острых язв при ССЗ (при остром инсульте, тяжелом течении ИМ, осложненном течении послеоперационного периода после операций коронарного шунтирования). Точность представленной концепции подтверждает и математическая модель, при использовании которой достоверность прогноза при кровотечениях из острых язв на основании показателей СРП (АПА, МДА) в сочетании с данными возраста, креатинина и билирубина составила 88,2%. Для разработки более точного прогноза при кровотечениях из острых язв на основе маркеров СРП была выбрана диагностическая модель применения главных компонент, куда вошли и исследуемые нами параметры оксидативного статуса, а также такие показатели, как тяжесть состояния, возраст, количество эритроцитов, уровень креатинина и общего билирубина.

По итогам дискриминантного анализа, при результате D > 1,666 пациент попадает в группу с «неблагоприятным исходом» при кровотечениях из острых язв, при D < -0,533 – с «благоприятным исходом». Точность прогнозирования составляет 87,8% (p < 0,05).

Полученная формула, позволяющая прогнозировать исход при кровотечениях из острых язв уже на первые сутки госпитализации, представлена на рисунке 2.

pic-50237108.jpg 

Таким образом, дисбаланс СРП, который реализуется повышением активности их кислородного этапа (ПИХЛс) с одновременным снижением уровня АПА и нарастанием МДА, характеризует дезадаптационный тип реакций организма на энергодефицит, что предопределяет более тяжелое течение и указывает на плохой прогноз различных заболеваний [6, 9-11].

Возможности коррекции тканевой ишемии

Терапия, начатая на поздних стадиях ССЗ, не может радикально повлиять на патофизиологическую ситуацию, поскольку патологический процесс уже затронул непосредственно внутриклеточные и внутриядерные структуры, включив генетически детерминированную систему гибели клетки (апоптоза и некроза). Именно поэтому так важно начинать лечение своевременно. При ранних проявлениях энергодефицита, какими бы клиническими или лабораторными симптомами-маркерами он не манифестировал, обязательно необходимо подключать терапию, стимулирующую энергосинтез. Из множества выработанных в процессе эволюции механизмов синтеза энергии наибольшее значение для сохранения жизнедеятельности живого организмы имеют гликолиз (окисление глюкозы) и окисление жирных кислот (b-окисление). Оба механизма имеют свои плюсы и минусы. Гликолиз дает меньшее количество энергии по сравнению с b-окислением, но при этом в единицу времени расходуется и достоверно меньшее количество кислорода, предохраняя, таким образом, и организм, и клетку от перехода метаболической системы в вышеописанный окислительный стресс. Проблема заключается в том, что сердечная мышца, не имея физиологического покоя, 60-80% энергии получает путем b-окисления, становясь особенно уязвимой в условиях даже минимального кислородного голодания. В митохондриях в результате b-окисления жирных кислот образуется ацетилкоэнзим А, который поступает в цикл Кребса, где и синтезируется АТФ.

Когда же клетки испытывают дефицит кислорода, что бывает в условиях гипоксии, метаболизм миокарда меняется. Короткоцепочечные и длинноцепочечные жирные кислоты поступают в митохондрии, но для их окисления кислорода в клетке не хватает. В результате недоокисления в кардиомиоцитах накапливаются недоокисленные активные формы жирных кислот в виде ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. Именно эти метаболиты способны разрушать клеточные мембраны и блокировать доставку АТФ органеллам клетки. В результате может наступать гибель клеток. Недоокисленные продукты длинноцепочечных жирных кислот, ацилкарнитин и ацилкоэнзим А, блокируют Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума (кальциевый насос), Na+K+-АТФазу сарколеммы (натриевый и калиевый насосы) и аденин-нуклеотидтранслоказу (АТФ-насос). Накопление недоокисленных жирных кислот в условиях недостатка кислорода блокирует также окисление глюкозы, как это имеет место в случае реперфузии ишемизированного миокарда. Длинноцепочечный ацилкарнитин способен вызвать контрактуру ишемизированного миокарда. Интенсивное окисление жирных кислот в миокарде в постишемический период резко снижает функциональные возможности сердца [3, 9].

Зная о том, что сердце получает нутритивную подпитку только в период диастолы, усилия кардиологов направляются главным образом на ее удлинение. Именно этот эффект достигается при использовании препаратов, урежающих сердечный ритм (гликозиды, b-адреноблокаторы и т.д.). Однако имеется еще один механизм, недостаточно полно использующийся сегодня как в кардиологической и неврологической, так и в общеврачебной практике [12]. Этот механизм, как ни странно, одновременно снижает внутриклеточный уровень синтеза энергии и обеспечивает использование клеткой энергетически «выгодных» субстратов. Однако сразу возникает вопрос: а зачем клетке такой сложный путь поддержания энергетической безопасности? Ответ кроется в физиологии работы сердца, обеспечивающего нормальное функционирование всей сердечно-сосудистой системы. Для сохранения жизнеспособности ткани сердца при ишемии следует всеми доступными методами ограничить выброс жирных кислот в кровь и их проникновение в митохондрии, снижая выраженность кислородо-затратного b-окисления. В то же время для выживания кардиомиоцитов необходимо обеспечить доставку внутрь клетки повышенного количества глюкозы, активировать ее окисление и обеспечить вовлечение пирувата в цикл Кребса. Только этот механизм, которым обладают единичные цитопротекторы, например мельдоний (милдронат®; Гриндекс, Латвия), обеспечивает защиту клеток и их энергосинтезирующего аппарата в условиях ишемии и повышенной нагрузки [12, 13].

Кислородное голодание, которое испытывает организм при попытках использовать для энергосинтеза свободные жирные кислоты, может усугубляться на фоне нерациональных фармакологических воздействий, например при попытках в условиях тканевой гипоксии применять стимуляторы b-окисления, к каковым относится L-карнитин [14]. В противовес этому, милдронат® (Гриндекс, Латвия), являющийся блокатором окисления жирных кислот, обладает многокомпонентным действием, стабилизирующим микроциркуляторный кровоток и энергогомеостаз.

Милдронат® (Гриндекс, Латвия) по своей химической природе является структуральным аналогом g-бутиробетаина, близкого по строению к ключевому медиатору сосудистой и нервной системы – ацетилхолину. Стимулирующее действие на рецепторы ацетилхолина, которым обладает препарат в условиях ишемии, вызывает индукцию эндотелиальной NO-синтазы, за счет чего увеличивается синтез оксида азота (NO) и снижается содержание внутриклеточного кальция. Это приводит к расслаблению гладкомышечных клеток сосудов микроциркуляторного русла и артерий мышечного типа, вызывая мягкую рецепторно-индуцированную вазодилатацию, крайне важную в условиях тканевой ишемии у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы, в том числе и на ранних стадиях. Так, по данным литературы, назначение мельдония (милдронат®; Гриндекс, Латвия) в дополнение к средствам базисной терапии, включая больных с коронарным шунтированием и эндоваскулярными вмешательствами на коронарных артериях, способствовало снижению внутримиокардиального напряжения, нормализации состояния эндотелиальной и гуморальной регуляции (по параметрам обмена оксида азота), уменьшению содержания перекисного окисления липидов и повышению уровня защитных антиоксидантных систем (АПА) [10].

Кроме того, милдронат® (Гриндекс, Латвия) снижает синтез и транспорт длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток и их карнитинзависимое окисление, «экономя» кислород и препятствуя накоплению в клетках активных радикалов ацилкарнитина. За счет двойного механизма действия милдронат® (Гриндекс, Латвия) в условиях ишемии и гипоксии восстанавливает равновесие процессов доставки кислорода и его потребления, предупреждает нарушение транспорта АТФ, а также устраняет накопление токсических продуктов обмена, защищая клетки от повреждения, одновременно заставляя их активно использовать в гликолитическом цикле энергетически выгодный пируват. Доказательством выраженного кардиопротективного действия милдроната (Гриндекс, Латвия) стало мультицентровое двойное слепое контролируемое плацебо испытание MILSS (МИЛдронат при Стабильной Стенокардии), которое проводилось в 37 исследовательских центрах Латвии, Литвы, России и Украины [13]. Исследование, выполненное в строгом соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (GCP), было посвящено изучению влияния милдроната (Гриндекс, Латвия) на толерантность к физической нагрузке у больных стенокардией. Его результаты убедительно показали, что включение препарата в комплекс стандартных средств терапии достоверно улучшает качество жизни лиц со стенокардией, уменьшая выраженность и длительность болевых синдромов, давая пациентам возможность увеличивать объем физических нагрузок, стимулируя как физическую активность, так и параметры психологического статуса [15].

Доказательная база кардиопротективного действия милдроната (Гриндекс, Латвия) включает также большое число других исследований, подтверждающих замедление образования некротической зоны и укорочения реабилитационного периода у больных ИМ при его использовании [16-18]. При сердечной недостаточности препарат повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии [13, 19]. Эти же механизмы срабатывают и при острых, и при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга [8, 20, 21]. Последние фундаментальные исследования подтверждают общность механизмов реализации ишемического повреждения у лиц с ИМ, а также с ишемическим атеротромботическим инсультом. Об этом свидетельствуют сходные уровни и однотипные корреляции с тяжестью течения заболевания и прогнозом как ИМ, так и острого инсульта таких маркеров тканевого апоптоза, как белки теплового шока, матриксные металлопротеиназы, интерлейкины, фактор некроза опухоли и fas-лиганды [22, 23].

Целесообразность применения милдроната (Гриндекс, Латвия) с точки зрения его влияния на качество жизни пациентов с ССЗ абсолютно ясна. Именно по причине высокой коморбидности пациентов с ССЗ и цереброваскулярной болезнью возникает необходимость иметь в арсенале универсальный цитопротектор с выраженной нейро-, кардио- и ангиопротекцией, обладающий антиоксидантными свойствами, который бы мог хорошо сочетаться как с препаратами основной терапии, так и с цитопротекторами. Среди существующих цитопротекторов таковым является милдронат® (Гриндекс, Латвия).

Высокая эффективность и антиоксидантное действие милдроната (Гриндекс, Латвия) доказаны у пациентов с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения [24-26].

Обладая особым механизмом действия, не связанным с конкуренцией за обеспечение энергией из субстратов в цикле Кребса, мельдоний (милдронат®; Гриндекс, Латвия) можно применять совместно с сукцинатами и препаратами с нейротрофическими и нейромодуляторными свойствами. Учитывая, что препараты янтарной кислоты обладают прямым энергизирующим эффектом, связанным с активацией работы дыхательной цепи в условиях дефицита кислорода за счет окисления сукцината, входящего в состав молекулы, более раннее применение мельдония (милдронат®; Гриндекс, Латвия) способствует более эффективной работе сукцината.

В тоже время, следует помнить, что милдронат® (Гриндекс, Латвия) усиливает действие некоторых гипотензивных и коронародилатирующих средств, сердечных гликозидов [26]. Несмотря на то, что этот цитопротектор не является односистемным коэргистом указанных групп препаратов, при их длительном совместном использовании становится возможным снижение стандартных дозировок антигипертензивных средств и других кардиопротекторов. По данным последних исследований в области кардиологии и неврологии, наиболее эффективной дозой считается 1000 мг/сут. В случае перенесенных острых коронарных и церебральных событий, а также в последующей реабилитации пациентов, лечение необходимо проводить, начиная с инъекций по 500 мг/сут (1 ампула) в течение 10-14 дней с последующим переходом на пероральную форму в суточной дозе 1000 мг (по 500 мг два раза в сутки). Общий курс составляет не менее 6 недель.

В случае необходимости коррекции хронических нарушений мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, ИБС без острых событий в анамнезе, милдронат® (Гриндекс, Латвия) применяется по 500 мг дважды в сутки в составе комплексной терапии. В нескольких рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях доказаны преимущество длительной (минимум на протяжение года) терапии перед курсовой (прерывистой) терапией, а также безопасность продолжительного лечения милдронатом (Гриндекс, Латвия) [15, 20].

Выводы

Таким образом, в ходе многочисленных исследований подтверждены саногенетические механизмы и целесообразность применения блокаторов b-окисления в комплексной терапии сосудистых поражений сердца и головного мозга. Милдронат® (Гриндекс, Латвия) наиболее соответствует требованиям к универсальному цитопротектору для комплексного лечения коморбидных пациентов с заболеваниями системы кровообращения в целом.

Список литературы, включающий 27 пунктов, находится в редакции.

Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2013. – 9 (3). – С. 316-322.


1 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова.
2 Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины.
3 Первый Московский медицинский университет имени И.М. Сеченова.
4 Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова.
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип