Разделы: Зарубежный опыт |

Рекомендации по фармакологическому лечению болезни Паркинсона

 

 

Болезнь Паркинсона (БП) – распространенное неврологическое заболевание пожилого возраста с неуклонно прогрессирующим течением. На сегодняшний день отсутствуют лекарственные средства, останавливающие нейродегенеративный процесс, однако рациональное применение существующих подходов к лечению позволяет компенсировать состояние и в течение многих лет поддерживать адекватную физическую активность пациентов. Благодаря этому больные и их родственники сохраняют привычный образ жизни. В данном материале представлен обзор рекомендаций по фармакологическому лечению БП на разных стадиях, разработанных Европейской федерацией неврологических обществ и Европейской секцией Общества двигательных расстройств (EFNS/MDS-ES). Рекомендации опубликованы в журнале European Journal of Neurology (2013; 20: 5-15).

Болезнь Паркинсона – нейродегенеративное заболевание, которое возникает вследствие избирательной гибели дофаминергических нейронов черной субстанции. Снижение численности дофаминергических нейронов и количества выделяемого ими дофамина нарушает дофаминергическую иннервацию стриатума, что обусловливает клиническое ядро болезни в виде сочетания акинезии, тремора покоя, ригидности и постуральной неустойчивости. В некоторых случаях при БП страдают ядра блуждающего нерва, нейроны обонятельной луковицы, вегетативные ядра ствола, норадренергические нейроны голубого пятна, серотонинергические нейроны ядер шва, кора больших полушарий. Поражение этих структур приводит к дополнительным проявлениям болезни, таким как депрессия, деменция, вегетативная недостаточность, снижение обоняния, нарушение моторики кишечника, при сохранности атаксии, полифагии и полидипсии. Несмотря на значительные достижения в области лечения БП, это заболевание по-прежнему представляет ряд проблем для врачей.

Ниже приведен обзор рекомендаций по лечению БП и связанных с ней нарушений.

Практические рекомендации по лечению ранней стадии ранее не леченной БП

Выбор препарата зависит от влияния на восстановление моторных нарушений (лучше с леводопой), с учетом риска развития двигательных (чаще – у пациентов более молодого возраста, отсрочиваются при лечении агонистами) и нейропсихиатрических осложнений (чаще – у пациентов пожилого возраста, при когнитивных нарушениях, более выражены при приеме агонистов)

Варианты лечения

  1. Ингибитор моноаминоксидазы В (иМАО­B) (селегилин, разагилин) (уровень доказательности A)
  2. Пероральные или трансдермальные агонисты дофамина. Эффективны прамипексол, пирибедил, ропинирол и ротиготин (уровень доказательности A). Начальное лечение агонистами может быть рекомендовано более молодым пациентам (GPP). Производные спорыньи не рекомендуются в качестве терапии 1­й линии из­за риска фиброзных реакций
  3. Леводопа является наиболее эффективным симптоматическим средством (уровень доказательности A). Формы препарата с контролируемым высвобождением или дополнение лечения энтакапоном неэффективны в задержке развития моторных осложнений (уровень доказательности A)
  4. Амантадин или антихолинергетики (уровень доказательности B)
Примечание: GPP – строгие научные доказательства отсутствуют, информация основана на мнении экспертов

Лечение пациентов на ранних стадиях БП

Применение селегилина на ранних стадиях БП на несколько месяцев отсрочивало необходимость начала дофаминергической терапии (класс I и II).

В исследовании Национального общества по изучению болезни Паркинсона ADAGIO пациенты с ранее не леченной БП были рандомизированы в группы разагилина в дозах 1 и 2 мг/сут (в течение 72 недель) или плацебо (36 недель с последующим переходом на разагилин). При этом первичный анализ результатов ADAGIO позволил предположить способность разагилина по 1 мг замедлять течение болезни. При вторичном анализе установлено, что потребность в дополнительной противопаркинсонической терапии была ниже в группах разагилина в дозах 1 и 2 мг по сравнению с таковой при приеме плацебо.

Так, при раннем начале лечения разагилином основной результат (модификации заболевания) достигался при применении дозы 1 мг, но не 2 мг (Olanow et al., 2009). Это указывает на возможную эффективность разагилина по 1 мг/сут для компенсации заболевания.

В таблице представлены основные препараты для лечения БП и практические рекомендации по их применению.

pic-8399435235.jpg 

Лишь в одном контролируемом плацебо испытании был сделан вывод о модификации заболевания при приеме леводопы (класс I) (Fahn et al., 2004). Согласно данным Rajput (2001), использование препаратов леводопы способствует улучшению выживаемости (класс III).

Данные относительно модификации БП при приеме агонистов дофамина отсутствуют (класс I) (Olanow et al., 1995; Parkinson Study Group, 2002; Rascol et al., 2000; Whone et al., 2003; Oertel et al., 2006). Кроме того, нет исследований, в которых бы изучалась эффективность антихолинергических средств, амантадина, ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), рилузола (класс II), коэнзима Q10 (класс II), глиального нейротропного фактора (класс II) и витамина E (класс I) (Jankovic, Hunter, 2002; Shults et al., 2002; Nutt et al., 2003; Parkinson Study Group, 1989).

Симптоматическая фармакотерапия паркинсонизма

Согласно общим принципам симптоматического лечения БП, учитываются стадии и степени тяжести паркинсонизма. На ранней стадии БП в случае отсутствия функциональных расстройств, негативно влияющих на повседневную жизнедеятельность (способность к трудовой деятельности, самообслуживанию, самостоятельное передвижение, общение), ограничиваются назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием.

Наличие нарушений, приводящих к ухудшению функционирования и качества жизни больного, определяет необходимость применения дофаминергических препаратов. В начале заболевания назначается монотерапия, а на этапе снижения эффективности при прогрессировании патологии переходят к комбинированному лечению.

Антихолинергические средства

Антихолинергические препараты были первыми средствами, которые стали использовать для лечения БП.

Монотерапия

В трех испытаниях II класса было установлено, что монотерапия борнаприном и бензгексолом эффективнее плацебо в улучшении моторных функций (Iivanainen, 1974; Parkes et al., 1974; Cooper et al., 1992). При паркинсоническом треморе бипериден был настолько же эффективен, как и апоморфин (класс III). В двух систематических обзорах сделан вывод, что антихолинергетики оказывают незначительное влияние на двигательные функции, а данные об их положительном эффекте на тремор не являются убедительными (Katzenschlager et al., 2003; Goetz et al., 2002).

Дополнение лечения

В исследованиях II класса изучали эффективность тригексифенидила, бензотропина и борнаприна у пациентов, принимавших леводопу (Martin et al., 1974; Tourtellotte et al., 1982; Cantello et al., 1986). Данные двух систематических обзоров свидетельствуют о минимальном влиянии на симптомы БП. Результаты, касающиеся влияния на тремор, не являются убедительными (Katzenschlager et al., 2003; Goetz et al., 2002).

Отсутствуют исследования, в которых бы изучали эффективность антихолинергетических препаратов в профилактике моторных осложнений.

Безопасность

Клиническое применение антихолинергиков должно быть строго дифференцированным ввиду частого развития таких побочных реакций, как ослабление когнитивных функций, деменция, галлюцинации, тазовые расстройства. Полагают, что это может быть связано со специфическим эффектом воздействия данного класса препаратов на холинергические нейроны коры, особенно у больных БП с повышенным риском развития деменции (класс IV) (van Herwaarden et al., 1993).

Практические рекомендации по начальной терапии у пациентов с БП без моторных осложнений

Пациент не принимает дофаминергические средства

Если лечение пациента начато иМАО­B, антихолинергетиками, амантадином или комбинацией этих препаратов, в последующем может потребоваться дополнение лечения леводопой или агонистами дофамина (GPP)

Пациент принимает дофаминергические средства

Увеличение дозы (GPP)
Замена одного агониста другим (уровень доказательности C)
Добавление леводопы (GPP)
При приеме леводопы:
• увеличение дозы (GPP)
• добавление агониста (GPP)
• добавление ингибитора КОМТ (GPP)

Пациенты с выраженным тремором

Антихолинергетики (GPP)
Клозапин (уровень доказательности B)
Бета­блокаторы (пропранолол)
Глубокая стимуляция мозга

Амантадин

Механизм действия амантадина связывают со способностью увеличивать синтез дофамина в пресинаптических терминалях и его высвобождение в синаптическую щель, а также с торможением обратного захвата дофамина пресинаптической мембраной. Показано, что при БП нарушается баланс не только между дофамином и ацетилхолином, но и между дофамином и глутаматом. В результате наступает относительное или абсолютное преобладание действия возбуждающего нейротрансмиттера глутамата. При этом увеличивается приток ионов Са++ в нейроны, повышается уровень ацетилхолина в нейронах полосатого тела, активируются холинергические системы и появляются или усиливаются тремор, ригидность и акинезия. Повышение концентрации ионов Са++ в нигростриарных нейронах способствует дегенерации этих нейронов. Возбуждающее действие глутамата опосредуется через рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA). Амантадин является антагонистом NMDA-рецепторов. Применение амантадина снижает патологическое преобладание глутаматергической системы. Снижается уровень ацетилхолина в полосатом теле, уменьшаются тремор, ригидность, акинезия. Уменьшение концентрации ионов Са++ в нигростриарных нейронах сокращает потенциал дегенеративного процесса (нейропротекторное действие).

Монотерапия

В исследованиях II класса и систематические обзорах были сделаны выводы, что вследствие применения монотерапии амантадином при паркинсонизме отмечается улучшение (Parkes et al., 1974; Cox et al., 1973; Butzer et al., 1975; Fahn, Isgreen, 1975; Goetz et al., 2002; Crosby et al., 2003).

Дополнение лечения

Комбинация амантадина с антихолинергическими препаратами демонстрировала лучшие результаты в сравнении с плацебо (класс II) (Appleton et al., 1970; Jorgensen et al., 1971). Кроме того, имел место положительный эффект при добавлении амантадина к леводопе (класс II) (Savery, 1977; Fehling, 1973).

Отсутствуют исследования, посвященные эффективности амантадина в профилактике моторных осложнений.

Безопасность

Побочные реакции при приеме амантадина встречаются редко и проявляются ортостатической гипотензией, тревогой, бессонницей, сухостью во рту, «мраморностью кожи», отеками голеней, зрительными иллюзиями и эпизодами возбуждения. Перечисленные симптомы проходят при снижении дозы или отмене препарата (Goetz et al., 2002).

Леводопа

ДОФА-содержащие средства наиболее эффективны при паркинсонизме и рассматриваются как базовая терапия БП. В настоящее время применяются препараты, содержащие леводопу, с одним из ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы – карбидопой или бенсеразидом. Леводопа действует путем превращения в дофамин и обычно комбинируется с ингибитором декарболазы (бенсеразид/карбидопа).

Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер и, превращаясь затем в нейротрансмиттер дофамин, восстанавливает его резерв в головном мозге. Адекватное назначение этого лекарственного средства позволяет поддерживать стабильную эффективность лечения в течение 7 лет и более, одновременно сохраняя качество жизни и увеличивая ее продолжительность.

В то же время длительное прогрессирующее течение заболевания приводит к изменению типичной клинической картины БП. Могут появляться двигательные флуктуации (застывания, феномен изнашивания однократной и суточной дозы, феномен включения – выключения) и лекарственные дискинезии. Развитию подобных феноменов способствуют прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, денервация стриатума, изменение функции дофаминовых рецепторов, а также нарушение способности нейронов к захвату леводопы, синтезу дофамина из леводопы, хранения дофамина и высвобождения его в синаптическую щель.

Таким образом, несмотря на значительный симптоматический эффект, в течение нескольких лет от начала проведения терапии леводопой у многих пациентов развиваются центральные побочные эффекты в виде двигательных флуктуаций и разнообразные по своей феноменологии лекарственные дискинезии (хореиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т. п.). Механизм их развития связывают с ухудшением функции и уменьшением числа пресинаптических D2-рецепторов дофамина в черной субстанции, а также развитием денервационной десенситизации и гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов стриарной области. Такая «мозаичность» функционального состояния рецепторов D2 (и частично D3) приводит к клинически противоположным осложнениям: от феномена «замораживания» до разнообразных гиперкинезов – хореических, миоклонических, торсионно-дистонических.

Стандартные формы леводопы

Монотерапия. Эффективность леводопы считается оптимальной (Goetz et al., 2002; Levine et al., 2003). В испытании I класса подтверждено значимое, зависимое от дозы снижение показателей по унифицированной рейтинговой шкале болезни Паркинсона (UPDRS) при сравнении с плацебо (Fahn et al., 2004). Препарат обеспечивает лучший симптоматический эффект, чем ропинирол (класс I), прамипексол (класс I), перголид (класс I), лизурид (класс III) и каберголин (класс I ) (Holloway et al., 2004; Oertel et al., 2006; Kulisevsky et al., 1998; Whone et al., 2003; Rinne, 1989; Rinne et al., 1997).

Дополнение лечения. В клинической практике широко используется добавление леводопы к другим противопаркинсоническим средствам у пациентов со стабильной БП для улучшения контроля симптомов (GPP).

Профилактика моторных осложнений. Сокращение интервала между дозами и уменьшение дозировок может отсрочить появление моторных осложнений.

Безопасность. Побочные эффекты включают моторные осложнения, факторами риска которых являются более молодой возраст, большая продолжительность заболевания и доза леводопы (Levine et al., 2003; Olanow et al., 2001; Jankovic, 2005). Нейропсихиатрические осложнения редко возникают на ранних стадиях заболевания (Levine et al., 2003; Olanow et al., 2001). Могут наблюдаться желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые дисфункции (Goetz et al., 2002; Levine et al., 2003; Olanow et al., 2001; Jankovic, 2005; Adler, 2005).

Леводопа CR

Монотерапия. Стандартные формы леводопы и леводопа CR обеспечивают схожий контроль симптомов у лиц с впервые диагностированной БП (класс I), а также у пациентов с продолжительным заболеванием без моторных флуктуаций (класс I) (Koller et al., 1999; Goetz et al., 1988).

Профилактика моторных осложнений. Леводопа CR не задерживает развитие моторных осложнений при сравнении со стандартной ее формой (класс I) (Koller et al., 1999; Lees, 1987; Block, 1997).

Ингибиторы MAO-B

Селегилин и разагилин ингибируют активность моноаминоксидазы типа B, препятствуя распаду дофамина (Olanow, Riederer, 1996). В отличие от селегилина для перорального приема, буккальные формы селегилина и разагилина не метаболизируются до амфетамина.

Монотерапия

В пяти из шести исследований (класс I и II) и метаанализе сделан вывод о незначительном симптоматическом действии селегилина (Parkinson Study Group, 1989).

В двух крупных контролируемых плацебо исследованиях у пациентов с БП на ранних стадиях (класс I) была продемонстрирована умеренная польза разагилина (Parkinson Study Group, 2002, 2004; Olanow et al., 2009).

Дополнение лечения

Противоречивы данные о целесообразности добавления селегилина к другим антипаркинсоническим средствам у пациентов без моторных флуктуаций (класс I) (Przuntek, Kuhn, 1987; Sivertsen et al., 1989; Nappi et al., 1991; Lees, 1995; Larsen, Boas, 1997).

Профилактика моторных осложнений

Селегилин не показал влияния на профилактику моторных осложнений (класс I и II) (Larsen et al., 1999; Shoulson et al., 2002; Parkinson’s Disease Research Group in the UK, 1993). Отсутствуют исследования, посвященные разагилину.

Безопасность

Могут иметь место дофаминергические побочные эффекты. Риск развития гипертензии, вызванной тирамином («эффект сыра»), является низким (Heinonen, Myllyla, 1998). иMAO-B связаны с риском развития серотонинового синдрома, в частности при сочетании с другими серотонинергическими препаратами.

Ингибиторы КОМТ

Ингибиторы КОМТ уменьшают метаболизм леводопы, увеличивая период полувыведения из плазмы крови и продолжительность действия препарата.

Монотерапия

В качестве монотерапии ингибиторы КОМТ не применяются. Их всегда назначают совместно с леводопой.

Дополнение лечения

Испытания (класс I и II) толкапона и энтакапона продемонстрировали небольшое преимущество препаратов, в основном относительно повседневной активности по шкале UPDRS, но эти результаты не были постоянными (Waters et al., 1997; Dupont et al., 1997; Myllyla et al., 2001; Brooks, Sagar, 2003).

Леводопа, карбидопа и энтакапон показали пограничную значимость действия при сравнении с леводопой/карбидопой по оценкам частей II и III шкалы UPDRS и отсутствие или минимальное влияние на флуктуации (Fung et al., 2009). В исследовании FIRST-STEP леводопу, карбидопу и энтакапон сравнивали с леводопой/карбидопой у пациентов с впервые диагностированной БП (Hauser et al., 2009). Значимые различия обнаруживались в показателях частей II и III шкалы UPDRS, но не части III (класс I) (Hauser et al., 2009).

Профилактика моторных осложнений

В испытании STRIDE-PD (класс I) сравнивали леводопу/карбидопу/энтакапон и леводопу/карбидопу, в обеих группах использовалась одинаковая целевая доза леводопы (100 мг четыре раза в день) (Stocchi et al., 2010). Время до появления дискинезии было значимо меньшим в группе пациентов, применявших леводопу/карбидопу/энтакапон.

Безопасность

Ингибиторы КОМТ вызывают дофаминергические реакции. У 3-5% пациентов отмечается диарея на протяжении 2-3 месяцев после начала лечения, что может привести к отмене препарата. Толкапон иногда связан с повышением активности ферментов печени, и в нескольких постмаркетинговых исследованиях выживаемости сообщалось о летальной гепатотоксичности. Европейское медицинское агентство не приостановило разрешение на применение толкапона у пациентов, у которых отсутствовал терапевтический ответ на лечение другими ингибиторами КОМТ, но потребовало провести строгий мониторинг функции печени (EMEA, 2006).

Агонисты дофамина

Из 10 агонистов дофамина, используемых для лечения БП, которые представлены на рынке, пять являются производными спорыньи (бромкриптин, каберголин, дигидроэргокриптин, лизурид, перголид) и пять не относятся к таковым (апоморфин, пирибедил, прамипексол, ропинирол, ротиготин).

За исключением апоморфина и ротиготина, которые вводятся подкожно и трансдермально соответственно, все другие препараты используются перорально (Katzenschlager et al., 2005; Rascol, Perez-Lloret, 2009). В настоящее время доступны формы прамипексола и ропинирола с контролируемым высвобождением (Stocchi et al., 2008; Hauser et al., 2010).

Монотерапия

Дигидроэргокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, пирибедил и ротиготин эффективны на ранних стадиях БП (класс I) (Giladi et al., 2007; Jankovic et al., 2007; Parkinson Study Group, 2003; Barone et al., 1999; Adler et al., 1997; Rascol et al., 2006; Shannon et al., 1997; Kieburtz, 2011; Bergamasco et al., 2000), бромкриптин и каберголин – вероятно эффективны (класс II и III) (Rinne et al., 1997; Riopelle, 1987; Montastruc et al., 1994; Rinne et al., 1998), лизурид – возможно эффективен (класс IV) (Rinne, 1989).

Рандомизированное исследование, посвященное прамипексолу с длительным высвобождением, в котором сравнивали препарат со стандартной его формой и плацебо, продемонстрировало схожие эффективность и переносимость в обеих группах приема препарата (Hauser et al., 2010).

Леводопа эффективнее любого из агонистов дофамина для перорального приема. Через пять лет процент пациентов, которые могли продолжать монотерапию агонистами дофамина (бромкриптин, каберголин, перголид, прамипексол и ропинирол), прогрессивно снижался до 20% (класс I) (Parkinson’s Disease Research Group in the UK, 1993, Montastruc et al., 1994; Rinne et al., 1998; Oertel et al., 2006; Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al., 2000; Hauser et al., 2007).

Отсутствуют исследования, в которых бы оценивали предпочтительность стратегий начала лечения с агонистов дофамина (бромкриптина и лизурида) с последующим дополнением леводопой (класс II) или комбинации агониста дофамина с леводопой в первые месяцы терапии (Przuntek et al., 2006; Allain et al., 2000).

Сомнительными являются сообщения о каких-либо клинически значимых различиях между агонистами дофамина. Ропинирол с длительным высвобождением не превосходил таковой с немедленным высвобождением (Stocchi et al., 2008). Также не были продемонстрированы отличия между ротиготином и ропиниролом (класс I) (Giladi et al., 2007).

Отсутствуют сравнительные исследования эффективности агонистов дофамина с другими противопаркинсоническими средствами.

Дополнение лечения

Большинство агонистов дофамина эффективны в лечении паркинсонизма у пациентов, которые ранее принимали леводопу (класс I) (Dewey et al., 2001, Guttman, 1997; Mizuno et al., 2003; Hutton et al., 1996; Olanow et al., 1994; Ziegler et al., 2003; Pinter et al., 1999; Pogarell et al., 2002; Moller et al., 2005). Доступны доказательства II класса для дигидроэргокриптина и лизурида (Martignoni et al., 1991; Allain et al., 2000).

В нескольких исследованиях I и II класса сравнивалось симптоматическое действие при паркинсонизме двух различных агонистов дофамина (в качестве сравнения служил бромкриптин), которые добавлялись к лечению леводопой (Inzelberg et al., 1996; Lewitt et al., 1982; Laihinen et al., 1992). Однако факторы методологического характера не позволяют сделать необходимые выводы.

В клинической практике иногда рассматривалась смена агонистов дофамина через день (класс IV) (Goetz et al., 1989, 1999; Canesi et al., 1999; Gimenez-Roldan et al., 2001; Hanna et al., 2001; Reichmann et al., 2003; Grosset et al., 2004; Lewitt et al., 2007; Linazasoro, 2004). Формы ропинирола и прамипексола с немедленным высвобождением на следующий день могут быть заменены таковыми длительного высвобождения (класс I) (Stocchi et al., 2008; Rascol et al., 2010).

Бромкриптин и перголид сравнивались с толкапоном (класс II) без значимых улучшений моторных функций.

Профилактика моторных осложнений

Испытания I класса продемонстрировали, что раннее применение агонистов дофамина при сравнении с леводопой может снизить возникновение моторных осложнений (Rinne et al., 1998; Bracco et al., 2009).

О схожих выводах сообщалось для бромкриптина (класс II) (Parkinson’s Disease Research Group in the UK, 1993; Montastruc et al., 1994; Hely et al., 1994). Данные продолжительного катамнестического наблюдения указывают на небольшие различия результатов лечения между пациентами, которые изначально были рандомизированы для приема агониста дофамина (бромкриптин, прамипексол, ропинирол) или леводопы (Hauser et al., 2007; Hely et al., 2005).

В рандомизированном исследовании для оценки времени появления дискинезии сравнивалось добавление ропинирола длительного высвобождения к леводопе у больных, симптомы которых недостаточно контролировались приемом леводопы (класс I) (Watts et al., 2001). Дискинезия развивалась у 3% пациентов, принимавших ропинирол с длительным высвобождением, и у 17% больных группы леводопы. Время до возникновения дискинезии было значимо большим в группе ропинирола.

Отсутствуют данные относительно того, что одни агонисты дофамина могут быть эффективнее других в увеличении времени появления моторных осложнений. Опубликовано лишь одно сравнительное исследование II класса (ропинирола с бромкриптином, в котором не было показано каких-либо различий в дискинезиях на протяжении трех лет (Korczyn et al., 1999).

Отсутствуют сравнительные исследования эффективности агонистов с другими противопаркинсоническими средствами.

Безопасность

Галлюцинации, сонливость и отеки нижних конечностей намного чаще встречаются при приеме агонистов дофамина, чем леводопы (класс I) (Rascol et al., 2000; Holloway et al., 2004; Bracco et al., 2009; Etminan et al., 2005; Avorn et al., 2005). Риск плевропульмонального, ретроперитонеального фиброза и фиброза сердечного клапана чаще имеет место при приеме производных спорыньи, чем других агонистов дофамина (van Camp et al., 2004; Antonini, Poewe, 2007). Недавно было установлено, что расстройства контроля над импульсами являются побочным действием агонистов дофамина (5-15%). Факторы риска включают личностные черты и более молодой возраст (Antonini et al., 2009; Rossi et al., 2010).

Подготовил Станислав Костюченко

Окончание читать здесь.

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.onlinelibrary.wiley.com

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип