Разделы: Практика |

Атипичные антипсихотики при шизофрении: эффективность, безопасность, стратегии лечения

Опубликовано: 10.07.2015

 

 

Е.А. Хаустова, В.Г. Безшейко,
Украинский научно-исследовательский институт социальной, судебной психиатрии
и наркологии МЗ Украины, г. Киев

Шизофрения – психическое расстройство с чрезвычайно высоким уровнем потери трудоспособности и инвалидизации, лечение которого связано со значительной стоимостью и частым персистированием симптомов. Распространенность шизофрении невелика и составляет, по разным данным, 0,4-1% на протяжении жизни [1, 2, 3]. Согласно Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), шизофрения находится на восьмом месте среди причин утраты работоспособности в возрастной группе 15-44 года. Дополнительно к прямым финансовым расходам (потеря трудоспособности, затраты на лечение) шизофрения ложится тяжелым бременем также на лиц, организовывающих уход за больными [4].

Учитывая актуальность проблемы, в мире постоянно ведутся поиски эффективной терапии этого расстройства. На сегодняшний день только небольшая часть пациентов достигают полной ремиссии [5]. В современных руководствах подчеркивается важность комплексного подхода в лечении шизофрении с использованием помимо стандартных фармакологических интервенций психотерапии, психообразования, обучения навыкам социального функционирования пациентов, выявления признаков обострения и ухода за больным родственников и близких людей.

Стремление к поиску наиболее эффективных стратегий терапии находит свое отображение в публикации новых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), систематических обзоров и метаанализов. Так, только за 2012 и 2013 гг. в Кокрановской базе данных систематических обзоров опубликовали результаты более 50 исследований, в которых проводили анализ эффективности различных интервенций при шизофрении, а поиск в базе данных PubMed демонстрирует более 1 тыс. работ, посвященных этому расстройству.

Типичные антипсихотики

Основой терапии шизофрении, как известно, является применение типичных и атипичных антипсихотиков (ААП). Первый из типичных АП, хлорпромазин, использовался для анестезии, однако позже его свойства отметили в отношении редукции галлюцинаций, что послужило поводом для изучения его антипсихотических эффектов [6, 7, 8]. Хлорпромазин также обладает седативными свойствами, в связи с чем он получил обозначение как «большой транквилизатор».

На сегодняшний день существует обширная доказательная база по использованию типичных АП (табл. 1).

pic-9679636321.jpg

Большая ее часть сформировалась в период активного изучения их свойств, начиная с 60-х гг. ХХ ст. Недавние метааналитические исследования подтверждают результаты этих работ для отдельных препаратов. Так, в кокрановском систематическом обзоре и метаанализе, где оценивали РКИ эффективности тиоридазина в сравнении с плацебо, были получены положительные данные. Этот препарат продемонстрировал достоверное улучшение глобального функционирования у пациентов с шизофренией. Риск оценки изменения состояния участников как «ухудшение» или «отсутствие изменений» при приеме тиоридазина был достоверно ниже на 67% (относительный риск [ОР] 0,33; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,2-0,5). Количество пациентов, которых необходимо было пролечить для достижения одного дополнительного случая улучшения состояния (NNT), составило 2. Этот препарат также обладал седативным эффектом (ОР 5,37; 95% ДИ 3,2-9,1). Однако в сравнении с другими типичными нейролептиками достоверных различий не обнаружили. Прием тиоридазина ассоциировался с изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ) (ОР 2,38; 95% ДИ 1,66-3,6) [9].

Недавний систематический обзор и метаанализ по использованию галоперидола в лечении шизофрении и других психозов продемонстрировали, что его прием был связан со снижением вероятности отсутствия улучшений после 6 недель наблюдения в сравнении с плацебо (ОР 0,67; 95% ДИ 0,58-0,78). Кроме того, при его приеме отмечали большую возможность выписки пациентов и снижение риска рецидива. Однако среди частых побочных эффектов галоперидола имели место двигательные нарушения, такие как паркинсонизм (ОР 5,48), акатизия (ОР 3,66) и острая дистония (ОР 11,49) [10].

Подобная оценка эффективности проводилась и в отношении пимозида. Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, этот препарат также продемонстрировал более значительный положительный эффект в сравнении с плацебо. Однако в данном случае эти различия не достигли уровня статистической значимости в отношении главных симптомов заболевания, что авторы объясняют скорее малым числом РКИ, чем отсутствием эффективности. Сравнение с другими классическими нейролептиками также не показало достоверных различий [11].

Несмотря на большую эффективность типичных нейролептиков в сравнении с плацебо, для многих пациентов добиться клинического эффекта не удается. Кроме того, нередки случаи ухудшения негативной симптоматики при использовании типичных нейролептиков, а также симптомов депрессии. Помимо прочего, эти препараты могут оказывать неблагоприятный эффект на когнитивное функционирование и в некоторых случаях даже усугублять когнитивный дефицит [12, 13].

Что касается побочных реакций, наиболее распространенными для этой группы препаратов в отношении ЦНС являются острая дистония, паркинсонизм и акатизия (табл. 2). Для их минимизации часто приходится назначать антихолинергическое средство, снижать дозу препарата или заменять на ААП.

pic-62048020.jpg

Ежегодная распространенность дискинезии составляет около 5% на протяжении первых 5 лет терапии типичными нейролептиками. По данным исследований, она чаще возникает у более пожилых лиц [15]. При этом прием классических нейролептиков ассоциирован с 10-кратным увеличением риска поздней дискинезии в сравнении с атипичными [16]. Злокачественный нейролептический синдром возникает по различным данным приблизительно у 0,01-1% пациентов, что также гораздо выше, чем при приеме атипичных АП. При этом наибольшему риску подвержены ажитированные мужчины, получающие внутримышечные инъекции с высокими дозировками АП [14]. Кроме неврологических побочных действий типичные нейролептики обладают и рядом других. Наиболее часто встречаются ортостатическая гипотензия, гиперпролактинемия, сексуальная дисфункция, антихолинергический эффект, аритмия и повышение веса. Лишь последний нежелательный эффект чаще регистрируется при приеме ААП (табл. 3).

pic-8566834721.jpg

Как известно, основным механизмом действия нейролептиков является блокада дофаминергических рецепторов. Однако кроме влияния на дофаминергическую нейротрансмиссию типичные АП влияют на другие нейротрансмиттерные системы, в частности холинергическую, адренергическую, гистаминергическую и серотонинергическую. Воздействие на эти системы является субстратом развития указанных побочных реакций. Так, антихолинергические побочные явления включают сухость во рту, нарушение зрения, запор, норадренергические – ортостатическую гипотензию, сексуальные дисфункции, заложенность носа, гистаминергические – седативный эффект [18].

Согласно Британскому национальному формуляру, предоставляющему релевантную информацию для практикующих врачей относительно рационального выбора и клинического использования медицинских средств, фенотиазины в зависимости от побочных реакций можно условно разделить на три группы. Первая группа, включающая хлорпромазин, метотримепразин и промазин, обладает выраженным седативным действием и умеренными антихолинергическими и экстрапирамидными эффектами. Вторая группа, к которой относят перициазин, пипотиазин и тиоридазин, характеризуется умеренным седативным, выраженными антихолинергическими и слабыми экстрапирамидными эффектами. Третья группа, включающая флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин и трифлуоперазин, имеет слабое седативное, слабое антихолинергическое и выраженное экстрапирамидное действие. Типичные нейролептики, относящиеся к другим классификационным группам по химическому строению, обладают побочными эффектами, сравнимыми с третьей группой фенотиазинов [19].

Атипичные антипсихотики

Первым синтезированным ААП является клозапин. Начало его использования в 70-х гг. прошлого столетия продемонстрировало несколько существенных клинических отличий от других нейролептиков. Прием этого препарата был ассоциирован с отсутствием поздней дискинезии и повышения уровня пролактина; при наличии свойств в отношении редукции позитивной симптоматики не вызывал обострения моторных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона; полностью или частично редуцировал психотические симптомы более чем у половины пациентов, не ответивших на классические нейролептики; воздействовал на негативные симптомы; улучшал когнитивное функционирование при шизофрении, что, в частности, относится к семантической и другим видам памяти [20].

В основе указанных клинических особенностей первого и последующих ААП лежат отличия в связывании действующего вещества с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами. Что касается клозапина, этот препарат проявляет аффинность к рецепторам D1, D2, D3, D4, 5-HT, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, a1, a2 и мускариновым M1. Из них в клиническом плане наибольшее значение принадлежит рецепторам D2, D4, 5-HT, 5-HT, 5-HT, a1 и a2 [21].

Как известно, блокада дофаминовых рецепторов является необходимым элементом для антипсихитотического действия препарата. Однако аффинность отдельных нейролептиков к этим рецепторам значительно различается (табл. 4). Следует отметить, что аффинность определяется не только связыванием вещества с рецептором, но и диссоциацией от этих рецепторов. ААП в сравнении с традиционными имеют более низкий уровень связываемости с рецептором и более быструю диссоциацию. Так, Seeman (2002) указывает данные диссоциации различных АП от человеческих клонированных D2-рецепторов. Для галоперидола, хлорпромазина и раклоприда этот процесс занял около 30 минут, для кветиапина, клозапина, ремоксиприда и амисульприда – менее 60 секунд [22].

pic-7756540281.jpg

Согласно теории быстрой диссоциации от D2-рецепторов, основанной на этих данных, подобной быс-трой блокады D2-рецепторов достаточно для антипсихотического действия. Быстрая диссоциация препарата, используемого в достаточных дозах для блокады рецепторов D2, модулирует дофаминергическую систему в степени, которая позволяет восстановить нормальное функционирование физиологических систем, что и приводит к наблюдаемым антипсихотическим эффектам [23].

Кроме того, что касается степени связывания действующего вещества с D2-рецепторами, она имеет большое значение не только в отношении терапевтического, но и побочных эффектов [24]. Известно, что атипичные нейролептики уступают классическим по степени связывания, но при этом имеют достаточную аффинность к данным рецепторам для оказания антипсихотического действия. Так, в экспериментах показано, что блокада 65-70% стриальных рецепторов ассоциирована с антипсихотическим эффектом, тогда как более 80% – со значительным повышением риска экстрапирамидных. Таким образом, воздействие на 60-80% D2-рецепторов является наиболее оптимальным терапевтическим окном для минимизации риска неврологических побочных явлений [23].

Претендующая ныне на ведущее положение концепция многофункциональности в психофармакологии может быть использована как научно-методический базис для расширения клинических возможностей психотропных средств. Яркими показателями многофункциональности являются представители ААП: рисперидон, амисульприд, кветиапин.

Клинические эффекты в зависимости от воздействия на рецепторы (модифицировано Nihart, 1996) [18]

5­HT
Редукция негативных симптомов, улучшение когнитивных функций

5­HT
Противотревожный эффект

D2
Редукция позитивных симптомов, экстрапирамидные побочные эффекты

H1
Седативное действие

a1
Седативное действие, кардиоваскулярные побочные эффекты

Амисульприд

Амисульприд является производным бензамидов с высокой селективностью к антагонизму рецепторов D2 и D3, располагающихся в мезолимбической системе (табл. 5). По данным исследований, степень селективности для этих рецепторов является наибольшей среди типичных АП и ААП [25]. Такая селективность, по видимому, обеспечивает большую антипсихотическую активность в сравнении с классическими нейролептиками и воздействие на негативную симптоматику при шизофрении, а в низких дозах (50-300 мг) может иметь уникальный эффект у пациентов только с негативными симптомами [26].

pic-2426281594.jpg

Препарат обладает двойным антидофаминергическим действием: продофаминергическое блокирующее действие на пресинаптические ауторецепторы наиболее выражено при использовании доз < 300 мг/сут и сопровождается активацией лобной коры, антидефицитарным (антинегативным), тимоаналептическим, стимулирующим и вегетостабилизирующим клиническими эффектами.

В более высоких дозах (< 1200 мг) амисульприд блокирует постсинаптические субпопуляции D3-/D2-рецепторов, при этом усиливая дофаминергическую передачу, и оказывает антигаллюцинаторно-антибредовый и антикататонический эффекты. Доказано, что амисульприд демонстрирует более высокую активность в отношении дофаминовых рецепторов лимбических структур и гиппокампальной области по сравнению с рецепторами стриатума, что обеспечивает не только антинегативную и антипсихотическую активность препарата, но и определяет практически полное отсутствие экстрапирамидной симптоматики даже при назначении его в высоких дозировках. Кроме того, в отличие от других ААП, амисульприд не имеет сродства к 5-НТ2А-серотониновым, a-адренергическим, гистаминовым (Н1) и мускариновым рецепторам, не вызывает каталептических явлений и не обладает выраженным седативным эффектом.

Амисульприд рекомендован в качестве приоритетного средства для лечения как острых, так и хронических форм шизофрении: данные свидетельствуют о его эффективности как в отношении позитивной, так и негативной симптоматики при лечении больных, находящихся в стадии обострения или получающих поддерживающую терапию. Причем эффективность амисульприда превосходит таковую у большинства атипичных нейролептиков. Кроме того, препарат оказывает положительное влияние на нейрокогнитивный дефицит. Он эффективен в отношении агрессивности, враждебности, тревоги, часто наблюдающихся при острой экзацербации шизофренического психоза, а также при аффективных расстройствах (большой депрессивный эпизод, дистимия, мания).

В последнее время в литературе появились упоминания о положительном опыте клинического применения амисульприда для терапии пациентов с различными видами навязчивостей, манифестирующих в рамках атипичной депрессии и малопрогредиентной шизофрении.

Кветиапин

Кветиапин демонстрирует быстрое связывание с рецепторами D2 при быстрой диссоциации после связывания. Малый период связывания позволяет кветиапину иметь наиболее низкий риск экстрапирамидных побочных эффектов среди нейролептиков при достаточной эффективности [24]. Этот препарат способствует улучшению вербального и вербально-логического мышления, праксиса, нейродинамики, произвольной регуляции деятельности. Первоначально он использовался только в качестве антипсихотического и антиманиакального средства. Эти свойства кветиапина проявляются при использовании в высоких дозах (порядка 800 мг), которые блокируют значительное число D2-дофаминовых и 5-НТ-серотониновых рецепторов, как и другие известные ААП.

Одним из лучших примеров такого подхода к терапии может быть кветиапин, который, как оказалось, при очень низких дозах (< 25 мг) может применяться в качестве снотворного средства. Гипнотическое действие препарата при использовании низких доз связано с тем, что кветиапин является мощным H1-антагонистом. Кроме того, как было отмечено выше, промежуточные дозы кветиапина продемонстрировали высокую эффективность в терапии как биполярной, так и униполярной депрессии, что потенциально связано с фармакологическими свойствами активного метаболита препарата, который блокирует NE-транспортер, а также 5-HT2C-рецепторы (рис. 1).

pic-6250546667.jpg

Экспериментально установленные эффективные дозы кветиапина для отдельных патологических состояний находятся в диапазоне 75-1000 мг/сут (табл. 6, 7).

pic-1769943595.jpg
pic-7148387469.jpg

Рисперидон

Отличительным свойством широко известного препарата рисперидон является воздействие на серотониновые рецепторы. Следует отметить, что антагонизм 5-HT2A-рецепторов ассоциирован с эффективностью при резистентной шизофрении в отношении негативных симптомов и когнитивного функционирования [27]. Это находит свое отображение в клинических исследованиях, в которых рисперидон демонстрирует улучшение исполнительной функции, рабочей памяти, вербального и визуального обучения и внимания [28].

Окончание читать здесь.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип