Разделы: Зарубежный опыт |

Рекомендации по диагностике и лечению деменции

Опубликовано: 10.07.2015

 

 

Болезнь Альцгеймера (БА) и другие формы слабоумия являются распространенными заболеваниями, представляющими тяжелое бремя для пациентов, их семей и общества в целом. По данным Всемирной организации здравоохранения, на сегодняшний день этими патологиями страдают 25-35 млн людей во всем мире, при этом каждый год диагностируют 5-7 млн новых случаев. С целью оптимизации оказания помощи таким пациентам и их семьям разработаны многочисленные клинические рекомендации. Одним из последних документов является обновленная версия 4-й Канадской консенсусной конференции по диагностике и лечению деменции (CCCDTD, 2012). В журнале Alzheimer’s Research & Therapy (2013, 5 (Suppl 1): S5) Herrmann et al. представили обзор данных рекомендаций.

Четвертая CCCDTD была организована весной 2012 г. Основные положения конференции касались изменений в диагностике и номенклатуре, а также появившихся данных о биомаркерах. Поскольку с момента последней CCCDTD никаких новых лекарственных средств в Канаде не одобрено, была создана рабочая группа для рассмотрения предыдущих фармакологических рекомендаций и корректировки информации с учетом новых данных рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). Особое внимание уделялось вопросам, касавшимся комбинированного лечения усилителями когнитивных функций, а также рекомендациям, связанным с прекращением применения данных препаратов.

Всем делегатам конференции была доступна полная базисная информация, для того чтобы они могли предоставить свои комментарии и сделать обзоры рекомендаций. Доказательства оценивались по градации рекомендаций в цифрах (1 – сильная, рекомендуется; 2 – слабая, предположительно), а затем в алфавитном порядке по качеству данных (А – высокое, B – умеренное, C – низкое). Таким образом, рекомендация 1А подразумевает, что она подходит большинству пациентов, и нет необходимости проводить дальнейшие исследования. Рекомендация 2С предполагает, что целесообразно учитывать различные альтернативы, и испытания высокого качества могут влиять на нее (Guyatt et al., 2008).

Все 14 рекомендаций, предложенных рабочей группой, одобрены по общему соглашению. Было включено 11 пересмотренных положений из ранее изданных и три новых. Девять рекомендаций претерпели незначительные изменения в формулировке. Кроме того, делегаты конференции одобрили дополнительную рекомендацию, связанную с использованием кветиапина при ажитации и агрессии.

Новая рекомендация для лечения БА

В большинство случаев деменция связана, как минимум, еще с одной патологией. Обычно это сочетание БА с другим заболеванием головного мозга. Основные действия должны быть направлены на купирование одного или нескольких предполагаемых доминирующих факторов (рекомендация 1B).

Обоснование

В исследовании, посвященном изменениям памяти и старению, у 38% пациентов отмечались БА и инфаркты, у 30% из них – только БА, 12% имели сосудистую деменцию (СД) и еще 12% – БА, сочетанную с болезнью Паркинсона (БП) либо с деменцией с тельцами Леви при аутопсии (Sonnen et al., 2007). В Европейском консорциуме BrainNet у 53,3% больных наблюдалась коморбидная патология при деменции. При наличии множественных цереброваскулярных расстройств значительно возрастают когнитивные нарушения (Schneider et al., 2009). В клиническом руководстве по лечению деменции Национального института здравоохранения и клинического улучшения (NICE, 2011) отмечена высокая распространенность сопутствующих заболеваний и предложено решать проблемы в соответствии с преобладающей причиной. В новой рекомендации рассмотрено, как часто смешанная патология лежит в основе деменции, и предоставляются указания относительно купирования данного состояния для практикующих врачей.

Рекомендации CCCDTD (2012)
  1. Во многих случаях деменции есть более чем одно условие, свидетельствующее о необходимости обратиться к этиологии заболевания. Обычно это комбинация БА с другой патологией головного мозга. Терапия должна быть основана на тех диагнозах, которые, вероятно, являются преобладающими причинами (рекомендация 1B).
  2. иХЭ рекомендуются как вариант лечения БА, коморбидной с цереброваскулярной патологией (рекомендация 1B).
  3. иХЭ рекомендуются как вариант терапии деменции, связанной с БП (рекомендация 1А).
  4. На сегодняшний день не существует полноценной доказательной базы, на основе которой можно было бы оценить все «за» или «против» использования иХЭ, рекомендованных для лечения СД (рекомендация 2В).
  5. Все три иХЭ – ривастигмин, донепезил и галантамин продемонстрировали эффективность при БА (от легкой до тяжелой формы). Рекомендуется пробный метод выбора иХЭ для большинства пациентов с БА (рекомендация 1A).
  6. Прямые сравнения не показывают различий между иХЭ (рекомендация 2B). Выбор препарата основан на профиле побочных действий, легкости использования и различиях между медикаментами в их фармакокинетических и других механизмах действия.
  7. Есть недостаточно доказательств, для того чтобы рекомендовать или не рекомендовать комбинацию иХЭ и мемантина (рекомендация 2B).
  8. Прерывание использования иХЭ у пациентов со средней – тяжелой формой БА может привести к снижению познавательной функции и большему функциональному ухудшению по сравнению с длительной терапией (рекомендация 2B). Риск прекращения терапии должен быть уравновешен с таковым вследствие побочных эффектов и затрат на медикамент, если лечение продолжается.
    Рекомендуется прервать терапию иХЭ, если:
    • пациент и/или лицо, принимающее решение, намереваются остановить лечение, будучи осведомленными о риске и пользе продолжения и прекращения приема препаратов;
    • больной не согласен с выбором терапии, изменение ее режима является бесполезным, и невозможно изменить схему назначенного лечения, чтобы исправить проблему;
    • во время лечения уровень ухудшения в познавательной, функциональной и/или поведенческой сферах является более значительным, чем уровень снижения тех же функций до начала терапии;
    • у пациента наблюдаются существенные побочные эффекты, которые определенно или вероятно связаны с иХЭ;
    • коморбидные патологии больного делают продолжение использования препарата неприемлемо опасным либо бесполезным (например, неизлечимо больной), или деменция прогрессирует до стадии (например, стадия 7 по шкале общего ухудшения), при которой клиническая польза от длительной терапии отсутствует.
  9. Если принято решение прекратить терапию из-за предполагаемого отсутствия эффективности, рекомендуется снизить дозу прежде, чем отменить препарат. Также в последующие 1-3 месяца необходимо обследовать пациента на наличие признаков значительного снижения функций. Если это происходит, предлагается рассмотреть вопрос о восстановлении терапии (рекомендация 2С).
  10. Если у пациента отмечалась неадекватная реакция на немедикаментозные вмешательства либо имеет место большое депрессивное расстройство, тяжелая дистимия или тяжелая эмоциональная лабильность, рекомендуется рассмотреть пробное лечение антидепрессантами (рекомендация 2А).
  11. На основании серьезных доказательств вальпроат не рекомендуется использовать при возбуждении и агрессии при БА (рекомендация 1A).
  12. На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы рекомендовать или высказываться против применения иХЭ и/или мемантина для лечения психоневрологических симптомов в качестве основной индикации (рекомендация 2В).
  13. Рисперидон, оланзапин и арипипразол рекомендуется использовать при тяжелой ажитации, агрессии и психозе, связанных с деменцией, когда наблюдается риск вреда пациенту и/или другим людям. Необходимо взвесить потенциальную выгоду всех нейролептиков и значительные риски, такие как цереброваскулярные неблагоприятные последствия и летальность (рекомендация 2А).
  14. В настоящее время отсутствует достаточно доказательств, чтобы высказываться «за» или «против» использования кветиапина в коррекции состояния при тяжелой ажитации, агрессии и психозе, ассоциированных с деменцией (рекомендация 2B).
  15. Для того чтобы рекомендовать или не рекомендовать использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или тразодона в лечении пациентов, данных недостаточно (рекомендация 2В).

Обновленная рекомендация для лечения БА, коморбидной с цереброваскулярной патологией

Предыдущая рекомендация
Есть правдоподобные доказательства пользы небольших доз галантамина в познавательных, функциональных, поведенческих и общих мерах при лечении БА совместно с цереброваскулярной болезнью. Таким образом, галантамин можно считать вариантом терапии данных патологий.
Пересмотренная рекомендация

иХЭ рекомендуются как вариант лечения БА, сочетанной с заболеванием головного мозга (рекомендация 1B).

Обоснование

БА и цереброваскулярные заболевания часто выявляются одновременно. Например, в общественном клинически-патологическом когортном исследовании БА и патология головного мозга имели место у 37,5% (30/80) лиц со средней или высокой вероятностью БА. В соответствии с обновленной рекомендацией, иХЭ и/или мемантин рассматриваются как оптимальный вариант купирования состояния при БА. Предшествующая рекомендация, в которой предпочтение отдавалось галантамину, была основана на единичном анализе подгруппы пациентов, включенной в РКИ, при БА и цереброваскулярной патологии (Erkinjuntti et al., 2002).

В кокрановском обзоре на тему использования галантамина при сосудистых когнитивных отклонениях было отмечено, что необходимо провести масштабные исследования, для того чтобы сделать четкие заключения, базирующиеся на доказательных данных (Craig, Birks, 2006).

Есть сведения, что другие препараты иХЭ могут оправданно применяться при данной форме смешанной деменции. Анализ подгруппы исследования AD2000 показал более значительную когнитивную реакцию у лиц, страдающих БА, с сосудистым компонентом, чем без него (р = 0,02) (Courtney et al., 2004). Открытое испытание эффективности ривастигмина у пациентов с коморбидной деменцией также показало положительный результат. В исследовании Vantag пациенты пожилого возраста с более высокой вероятностью сочетанной БА продемонстрировали высокую познавательную реакцию, тогда как у более молодых изменения отсутствовали (Ballard et al., 2008).

При лечении деменции, когда основными факторами являлись БА и цереброваскулярная патология, положительный результат был получен вследствие терапии иХЭ, направленной именно на БА. В таком случае из иХЭ не резонно выделять только галантамин, поскольку эффективными, скорее всего, являются препараты всего класса. Хотя в Канаде ни один из иХЭ не был отдельно одобрен для лечения смешанной деменции, в ситуациях, когда основными факторами деменции считались БА и заболевания головного мозга, препаратами выбора являлись именно иХЭ.

Новая рекомендация для деменции, связанной с БП

иХЭ рекомендуются как вариант лечения деменции, связанной с БП (рекомендация 1A).

Обоснование

В контролируемом плацебо испытании лечение ривастигмином продемонстрировало умеренное улучшение состояния при деменции, коморбидной с БП (Emre et al., 2004). В двух небольших рандомизированных исследованиях при участии лиц с БП и деменцией было показано, что донепезил хорошо переносился, не ухудшал состояние при БП и при его приеме отмечалось небольшое улучшение познавательных и общих функций (Aarsland et al., 2002; Ravina et al., 2005).

Согласно практическим критериям Американской академии неврологии, для лечения деменции, ассоциированной с БП, следует рассматривать донепезил и ривастигмин. Данные рекомендации в настоящее время обновляются (Miyasaki et al., 2006). В заключении кокрановского обзора речь шла о том, что в настоящее время имеющиеся доказательства поддерживают использование иХЭ у лиц с деменцией при БП с положительным влиянием на общую оценку, познавательные функции и повседневные действия (Rolinski et al., 2012).

Симптоматическое лечение пациентов с идиопатической БП и деменцией (от умеренной до тяжелой) включено в пересмотренную Канадскую монографию по лекарственным средствам (2011) в форме указаний относительно ривастигмина. Такую информацию можно также найти в Канадском фармакологическом справочнике (2011, 2012). Было выдвинуто мнение, что преимущества от лечения возникают благодаря классовым эффектам иХЭ.

Обновленная рекомендация для лечения сосудистой деменции

Предыдущая рекомендация
На основании диагностических критериев
Национального института неврологических расстройств и инсульта и Международной ассоциации по исследованию и обучению в области наук о нервной системе (NINDS/AIREN) при вероятной/возможной СД:
  • есть недостаточно доказательств «за» или «против» использования галантамина;
  • есть данные о преимуществах небольших доз донепезила для когнитивных и общих показателей с меньшим положительным результатом в изменениях функциональных характеристик.
Донепезил можно считать вариантом лечения для СД.
Пересмотренная рекомендация
Существует недостаточная и непоследовательная доказательная база, позволяющая рекомендовать или не рекомендовать имеющиеся в настоящее время иХЭ для лечения вероятной/возможной СД (рекомендация 2В).

Обоснование

В двойном слепом РКИ при использовании галантамина в параллельных группах, состоявших из 788 пациентов с вероятной СД, не были получены статистически значимые результаты. В ходе наблюдения применяли когнитивную подшкалу шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-cog) и шкалу оценки повседневной деятельности при болезни Альцгеймера в ходе совместного исследования (ADCS-ADL). После 26 недель у больных группы галантамина отмечалось незначительное улучшение, преимущественно по ADAS-сog, однако не по ADCS-ADL. Данные о безопасности показали, что 13% пациентов, принимавших галантамин, и 6% – плацебо прекратили лечение в связи с неблагоприятными эффектами препарата (Auchus et al., 2007). В исследовании Erkinjuntti et al. пациенты с вероятной СД или же с БА и цереброваскулярной патологией были рандомизированы для применения галантамина или плацебо. У лиц с вероятной СД не отмечалось никакой статистически значимой пользы ни по ADAS-cog, ни по шкале оценки состояния пациентов на основании впечатления врача и лиц, ухаживающих за ними (CIBIC+).

Есть три обзора клинических испытаний донепезила при вероятной/возможной СД (Wilkinson et al., 2003; Black et al., 2003; Roman et al., 2010). Так, в двух из них эффективности донепезила не отмечено. В двух из трех испытаний, рассмотренных в канадском монографическом описании донепезила, обнаружен более высокий уровень летальности среди пациентов, принимавших донепезил (в одном – статистически значимой). При объединении результатов трех испытаний показано, что уровень смертельных исходов во время двойной слепой фазы лечения был выше, но не намного, в группе пациентов, принимавших донепезил (Canadian Pharmacists Association, 2012).

Кроме того, 24-недельное многофокусное двойное слепое исследование лиц с вероятной СД продемонстрировало превосходство ривастигмина над плацебо в показателях когнитивных способностей по шкале оценки сосудистой деменции, ADAS-сog и краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), чего нельзя сказать о значениях повседневной деятельности или психоневрологических симптомах. Очевидное улучшение когнитивных функций имело место только у пациентов пожилого возраста, которые, скорее всего, страдали коморбидной БА. Это является подтверждением аргумента, что предполагаемый холинергический дефицит при СД отражает наличие сопутствующей патологии в виде БА.

Рассмотренные исследования не показывают стабильных статистически значимых преимуществ в функционировании, психоневрологических симптомах или глобальном статусе. Так, отмечались последовательные, но небольшие когнитивные улучшения (приблизительно 1,5-2 пункта по ADAS-сog). В Канаде ни один иХЭ не был одобрен для применения при СД. Методологическая проблема влияла на диагностику «чистой» СД, поскольку используемые критерии в какой-то мере являлись нечувствительными (вероятно, были упущены случаи с выраженной цереброваскулярной болезнью). Также значение имеет тот факт, что многие пациенты с симптомами, подходящими для СД, имеют смешанную патологию (в основном БА и заболевания головного мозга) (Holmes et al., 1999).

Обновленная рекомендация для лечения БА

Предыдущая рекомендация
Все три иХЭ, доступные в Канаде (ривастигмин, донепезил и галантамин), эффективны в небольшой степени при БА (легкая и средняя форма). Эти иХЭ являются вариантом лечения для большинства пациентов с БА.
Пересмотренная рекомендация
Ривастигмин, донепезил и галантамин продемонстрировали свою эффективность при лечении БА (легкая – тяжелая форма).
Для большинства пациентов с БА рекомендуется пробный метод выбора иХЭ (рекомендация 1А).

Обоснование

Согласно 3-й версии рекомендаций CCCDTD, двойные слепые РКИ поддерживали эффективность всех трех иХЭ для лечения деменции (от легкой до средней) с дополнительной эффективностью при БА (от легкой до тяжелой) (Feldman et al., 2001; Gauthier et al., 2002). Отмечены схожие показатели вреда и пользы для пациентов (Lanctot et al., 2003). Рекомендация пробного метода выбора иХЭ при легкой и средней степени тяжести БА остается неизменной. Начиная с 3-го варианта рекомендаций CCCDTD, появилась новая информация относительно показаний для тяжелой формы БА (обычно < 10 баллов по MMSE). В РКИ при тяжелой БА была продемонстрирована эффективность донепезила, ривастигмина (только вторичный анализ) и галантамина (5-12 баллов по MMSE) (Black et al., 2007; Farlow et al.; Burns et al., 2009). В испытании DOMINO 295 пациентов со средней или тяжелой формой БА (5-13 баллов по MMSE) получали стабильное лечение: донепезил (от обычного применения к длительной монотерапии), комбинацию донепезила и мемантина, монотерапию мемантином или в течение 52 недель активное лечение отсутствовало. В ходе длительной терапии отмечалось улучшение когнитивных способностей и функционирования после адаптации к систематизации и режиму лечения, а также основной оценки по MMSE в сравнении с пациентами, которые прервали терапию (Howard et al., 2012).

Предыдущая рекомендация
В то время как при приеме всех трех иХЭ, доступных в Канаде, отмечена эффективность для БА легкой и средней степени тяжести, их эквивалентность не была установлена при прямых сравнениях. Выбор медикамента основывается на профиле неблагоприятных реакций, легкости использования, переносимости и убеждениях относительно важности различий между препаратами в фармакокинетических и прочих механизмах действия.
Пересмотренная рекомендация
При прямых сравнениях различий между иХЭ не наблюдалось (рекомендация 2B). Выбор медикамента основан на профиле побочных явлений, легкости использования, переносимости и убеждениях относительно важности различий между препаратами в фармакокинетических и прочих механизмах действия.

Обоснование

В четырех рандомизированных открытых со слепым оцениванием исследованиях донепезил сравнивали с ривастигмином, а также с галантамином (Wilkinson et al., 2002; Jones et al., 2004; Wilcock et al., 2003). В ходе их проведения наблюдались как схожие преимущества, так и методологические ограничения. Так, отмечены небольшой размер выборки, отсутствие двойного слепого метода, субоптимальные режимы дозирования и короткая продолжительность лечения (Hogan et al., 2004). Исследование Bullock et al. (2005), которое длилось 24 месяца, характеризовалось большей выборкой (n = 994), двойным слепым методом наблюдения и гибким дозированием у больных БА средней – тяжелой степени тяжести (10-20 баллов по MMSE). Как и в предыдущих исследованиях, при приеме двух иХЭ отмечены схожие когнитивные и поведенческие показатели. В то же время, возможные результаты преимущества влияния на повседневную активность и общее функционирование не были последовательны. Неблагоприятные эффекты также были подобными. Более новое исследование поддерживает предыдущую рекомендацию относительно того, что различия между иХЭ отсутствуют.

Предыдущая рекомендация
Комбинированная терапия иХЭ и мемантином рациональна (поскольку препараты обладают различными механизмами действия), безопасна и может ассоциироваться с дополнительными преимуществами для лиц с БА легкой/средней степени тяжести. При лечении пациентов с тяжелой формой БА применяют иХЭ, мемантин или комбинированную терапию. Ожидаемые преимущества включают незначительные улучшения в когнитивных способностях, функционировании и поведении и/или более медленное ухудшение.
Пересмотренная рекомендация
Есть недостаточно доказательств для того, чтобы высказываться «за» или «против» применения комбинации иХЭ и мемантина (рекомендация 2B).

Обоснование

В исследовании Tariot et al. (2004), в котором добавляли мемантин или плацебо к донепезилу при БА средней – тяжелой формы (n = 404), были получены положительные данные. В то же время последующие испытания Porsteinsson et al. (2008) у лиц с легкой и средней стадией БА и исследование DOMINO при участии пациентов со средней и тяжелой формой патологии не показали таких результатов. Porsteinsson et al. изучали 433 лиц с БА от легкой до средней степени тяжести (10-22 балла по MMSE), которые стабильно принимали донепезил, ривастигмин или галантамин, а также были рандомизированы для приема плацебо или мемантина (20 мг/сут) в течение 24 недель. Существенных различий между мемантином и группами плацебо в когнитивных способностях, функциях или поведении не отмечено, переносимость была схожей. Испытание DOMINO (n = 295) не продемонстрировало преимуществ в познавательной сфере у пациентов, случайным методом распределенных для приема допенезила и мемантина, по сравнению с одним лишь донепезилом. С учетом серьезных неблагоприятных эффектов различия между группами не отмечались. Предыдущую рекомендацию относительно монотерапии мемантином все еще считают действительной; таким образом, мемантин – возможный препарат выбора для пациентов с БА (средней/тяжелой формы). Использование мемантина на легких стадиях БА не рекомендуется (Hogan et al., 2007).

Предыдущие рекомендации, относящиеся к прекращению терапии иХЭ и мемантином

Терапию для улучшения познавательных и функциональных проявлений БА следует прекратить, если:

  • пациент и/или его опекун, принимающий решение, намеревается остановить терапию;
  • больной отказывается принимать медикаменты;
  • пациент недостаточно приспособлен к лечению, его предписание является бесполезным, а также невозможно изменить схему терапии, чтобы исправить проблему;
  • после обоснованного исследования нет никакой реакции на терапию;
  • у пациента отмечены невыносимые побочные явления;
  • сопутствующая патология делает продолжение использования препарата неприемлемо опасным или бесполезным (например, неизлечимо больной);
  • деменция прогрессирует до стадии, на которой нет преимуществ от длительной терапии.

После прекращения терапии БА пациенты должны быть тщательно обследованы. Если имеют место значительные ухудшения в когнитивном статусе или функциональных способностях, развитие поведенчес-ких проблем, необходимо принять соответствующие меры по восстановлению терапии. Лечение иХЭ и/или мемантином следует продолжать, пока наблюдаются клинические преимущества от приема препаратов. Лечение нельзя прекращать только лишь из-за институционализации.

Пересмотренные рекомендации

Прерывание приема иХЭ у лиц с легкой и средней стадией БА может привести к ухудшению познавательных функций и большему функциональному ухудшению по сравнению с длительной терапией (рекомендация 2B). В случае продолжения терапии данный эффект необходимо взвесить с риском побочных действий и затрат на лекарственное средство. Следует прервать терапию иХЭ, если:

  • пациент и/или опекун, будучи осведомленными о риске и пользе продолжения и прекращения терапии, решают ее остановить;
  • пациент отказывается принимать медикаменты;
  • пациент недостаточно адаптирован к лечению, его продолжение бесполезно, а также невозможно изменить схему приема препарата, чтобы исправить проблему;
  • уровень ухудшения в познавательной, функциональной и/или поведенческой сферах возрос во время лечения по сравнению с началом;
  • у пациента имеют место невыносимые побочные эффекты, которые определенно или вероятно связаны с иХЭ;
  • коморбидная патология делает продолжение использования медикамента неприемлемо опасным или бесполезным (например, неизлечимо больной);
  • деменция прогрессирует до стадии (например, стадия 7 по шкале общего ухудшения), на которой никакой клинически значимой пользы от длительной терапии не отмечается.

Если было принято решение прекратить терапию в связи с недостаточной эффективностью, дозу препарата следует уменьшить прежде, чем отменять его применение. Кроме того, в последующие 1-3 месяца пациент должен быть обследован на наличие признаков значительного ухудшения. Если таковые отмечены, рекомендуется уделить внимание восстановлению терапии (рекомендация 2C).

Согласно Amuah et al., при лечении иХЭ вероятность отказа от их приема в течение года высока. Это может быть связано с предпочтениями пациента/опекуна или неблагоприятными эффектами. У многих лиц пожилого возраста возможные побочные реакции, которые появлялись во время терапии, могли произойти по альтернативным причинам. Перед принятием какого-либо решения необходимо удостовериться, что неблагоприятный эффект связан именно с проводимой терапией (Naranjo et al., 1981). При прекращении применения иХЭ из-за их недостаточной эффективности сохраняются сомнения в правильности решения. Так, решение должно быть принято индивидуально для каждого пациента и основано на клиническом суждении. В обзоре канадских экспертов по деменции (гериатрические психиатры, гериатры, невропатологи) на тему когда прекращать терапию иХЭ приведены рекомендации по этому вопросу (Herrmann et al., 2011). В исследовании DOMINO предложены данные по последствиям прекращения лечения иХЭ (донепезил) у лиц со средней/тяжелой формой БА. Спустя год у пациентов, которые продолжали терапию, улучшались показатели в среднем на 1,9 балла по MMSE и на 3 пункта по бристольской шкале оценки повседневной жизни. Схожие данные отмечены в процессе лечения иХЭ при БА легкой/средней степени тяжести (Scarpini et al., 2011). У некоторых больных наблюдается синдром отмены после прекращения приема иХЭ (Singh, Dudley, 2003). Несмотря на то, что нет точных данных, для того чтобы поддержать это суждение, в некоторых исследованиях рекомендуют снизить дозу прежде, чем прекратить лечение. В более ранних испытаниях предполагалось, что прерывание терапии в течение длительного периода времени (например, 6 недель) может привести к потере преимущества от лечения (Doody et al., 2001). Таким образом, если принято решение возобновить терапию иХЭ, необходимо сделать это как можно раньше.

Обновленная рекомендация для лечения нарушений настроения, связанных с БА

Предыдущая рекомендация
Если у пациента отмечается несоответствующая реакция на нефармакологические вмешательства или он страдает серьезным аффективным расстройством, тяжелой дистимией или тяжелой эмоциональной неустойчивостью, целесообразно рассмотреть вопрос о пробном использовании антидепрессантов.
Пересмотренная рекомендация
В случае, если у больного была несоответствующая реакция на нефармакологические вмешательства или наблюдалось серьезное аффективное расстройство, тяжелая дистимия или тяжелая эмоциональная неустойчивость, можно рассмотреть вопрос о пробном применении антидепрессантов (рекомендация 2А).

Обоснование

В 3-м варианте рекомендаций CCCDTD имелись обоснованные доказательства, чтобы поддержать эту рекомендацию. Например, метаанализ РКИ антидепрессантов для лечения депрессии при БА показал, что терапия была преимущественно эффективной по сравнению с плацебо (Thompson et al., 2007). По прошествии времени в двух больших РКИ, посвященных лечению депрессии при деменции, отмечалось, что преимущества эквивалентны плацебо. Используя временные диагностические критерии для депрессии при БА, в исследовании DIADS-2 изучали 131 пациента, рандомизированного для применения сертралина или плацебо в течение 12 недель (Olin et al., 2002). В обеих группах обнаружено значительное и схожее уменьшение депрессивных симптомов, хотя при приеме сертралина отмечено большее число неблагоприятных эффектов. Согласно Banerjee et al., в исследовании HTA-SADD 218 пациентов, обследованных на наличие депрессии, были случайным образом распределены в группы миртазапина, сертралина или плацебо. Во всех трех группах (периоды наблюдения – 13 и 39 недель) имело место значительное снижение уровня депрессии, хотя у пациентов, принимавших активные препараты, наблюдалось больше побочных эффектов. В то время как оба исследования подтверждают, что депрессия при БА поддается лечению, не выяснено, является ли терапия антидепрессантами более эффективной, чем психосоциальные вмешательства, и связан ли прием активного медикамента с негативными последствиями. Кроме того, несмотря на то, что есть данные, свидетельствующие о том, что депрессия и депрессивные симптомы у многих пациентов постоянны, значительная вариабельность обусловливает непосредственную ремиссию у некоторых лиц (Eustace et al., 2002; Olin et al., 2002).

После того как были получены результаты более новых исследований, рабочая группа предложила изменить рекомендацию. Первоначально было указано, что нефармакологические вмешательства должны предшествовать лекарственным, однако антидепрессантам также можно отдавать предпочтение в случаях, когда немедикаментозные методы неэффективны. Как отмечено в предыдущих рекомендациях, предпочтение следует отдавать СИОЗС, а применения трициклических антидепрессантов избегать в виду антихолинергических эффектов и, как результат, ухудшения когнитивных способностей (Herrmann et al., 2007).

Новая рекомендация для управления ажитацией и агрессией при БА

Есть достоверные свидетельства того, что вальпроат не должен использоваться при ажитации и агрессии у пациентов с БА (рекомендация 1А).

Обоснование

В пяти РКИ исследовали эффективность препаратов вальпроата при ажитации и агрессии у пациентов с деменцией (Herrmann, Lanctоt, 2007). Ни одно средство не показало эффективности при первичной оценке, хотя некоторые вторичные результаты были положительными. Вальпроат ассоциировался со значительными неблагоприятными событиями и отказами от лечения. Позже было проведено кооперативное исследование болезни Альцгеймера, посвященное эффективности дивалпроекса натрия в профилактике ажитации или психоза при БА легкой и средней степени тяжести (Tariot et al., 2011). В этом 24-месячном РКИ с применением плацебо (n = 313) не было показало различий в появлении психоневрологических симптомов, а дивалпроекс натрия плохо переносился из-за значительной токсичности. Кроме того, у пациентов, принимавших дивалпроекс, отмечали ускоренную потерю объема мозга и существенное ухудшение когнитивных функций по сравнению с группой плацебо (Fleisher et al., 2011). Наконец, согласно результатам административного медицинского исследования базы данных, при приеме вальпроата был схожий риск летальности у пациентов с деменцией по сравнению с галоперидолом, рисперидоном и оланзапином (Kales et al., 2011).

Обновленная рекомендация для управления психоневрологическими симптомами

Предыдущая рекомендация
Пациентам с легкой/средней формой БА и психоневрологическими симптомами можно назначить иХЭ и/или мемантин для купирования данных симптомов.
Пересмотренная рекомендация
Есть недостаточно доказательств, для того чтобы высказываться «за» или «против» применения иХЭ и/или мемантина для лечения психоневрологических симптомов как основного показания (рекомендация 2B).

Обоснование

В предыдущем документе CCCDTD эта рекомендация была поддержана вторичными исходными результатами, полученными в ходе центральных исследований усилителей когнитивных функций у больных с низким исходным уровнем психоневрологических симптомов. Кроме того, в одном РКИ изучали прекращение приема донепезила, который продемонстрировал эффективность при БА легкой – средней степени тяжести с умеренным уровнем психоневрологических симптомов (Holmes et al., 2004). Впоследствии было проведено масштабное РКИ эффекта донепезила у лиц с высоким уровнем ажитации, в котором не отмечено значительной пользы по сравнению с плацебо (Howard et al., 2007). Однако в данном исследовании в обеих группах выполняли существенные психосоциальные вмешательства, которые, вероятно, способствовали нехватке доказуемых различий между плацебо и лекарственным средством. Что касается мемантина, недавно были представлены результаты большого канадского РКИ, где более чем у 300 пациентов, страдавших БА с сопутствующей значительной ажитацией, не наблюдалось никаких отличий ни в одном из психоневрологических конечных результатов по сравнению с плацебо (Gauthier, Herrmann, 2011).

Предыдущая рекомендация
Рисперидон и оланзапин могут использоваться при тяжелой ажитации, агрессии и психозе. Необходимо взвешивать потенциальную выгоду всех нейролептиков, а также имеющиеся риски, такие как цереброваскулярные неблагоприятные явления и летальность.
Пересмотренная рекомендация
Примение рисперидона, оланзапина и арипипразола рассматривается при тяжелой ажитации, агрессии и психозе, когда есть риск нанесения вреда пациенту и/или другим людям. Потенциальное преимущество всех нейролептиков, а также значительные риски, среди которых цереброваскулярные неблагоприятные события и смертность, должны быть взвешены (рекомендация 2А).

Обоснование

Как указано в 3-й версии рекомендаций, арипипразол не был одобрен для использования в Канаде, хотя впоследствии стал доступен в 2009 г. В трех РКИ сравнивали арипипразол с плацебо у пациентов с БА для лечения ажитации и психоза. Была обнаружена схожая переносимость, а преимуществ наблюдалось значительно больше, чем при применении плацебо (De Deyn et al., 2005; Mintzer et al., 2007; Streim et al., 2008). В метаанализе этих испытаний отмечено, что суммарная оценка размеров эффекта была небольшой, но статистически значимой и схожей с преимуществами рисперидона и оланзапина (Maher et al., 2011).

Во время публикации предыдущих рекомендаций CCCDTD на основе РКИ атипичных нейролептиков была обнародована и обсуждена предупредительная информация о повышенном риске цереброваскулярных неблагоприятных явлений и смертности, связанных с этими препаратами. В то же время, в последующих РКИ и согласно сведениям больших медицинских баз данных поднимаются вопросы о безопасности нейролептиков у пациентов пожилого возраста, страдающих деменцией. Эти проблемы включают ухудшение познавательных функций, метаболические побочные эффекты и экстрапирамидные симптомы (Vigen et al., 2011; Lipscombe et al., 2009; Zheng et al., 2009; Rochon et al., 2005). Несмотря на то, что более новые исследования подтверждают повышенный риск смертельного исхода у лечившихся нейролептиками больных деменцией, при приеме различных препаратов этой группы могут наблюдаться разные риски (Ballard et al., 2009; Huybrechts et al., 2011, 2012; Kales et al., 2012).

Предыдущая рекомендация
Существует недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать или не рекомендовать тразодон в лечении пациентов с ажитацией без психоза.
Пересмотренная рекомендация
На сегодняшний день есть мало доказательств, чтобы свидетельствовать «за» или «против» использования СИОЗС или тразодона для терапии ажитации (рекомендация 2B).

Обоснование

Было проведено два двойных слепых РКИ, в которых циталопрам и эсциталопрам сравнивали с рисперидоном у лиц, страдавших средней/тяжелой формой БА со значительными поведенческими и психологическими симптомами деменции (Pollock et al., 2007; Barak et al., 2011). Оба СИОЗС продемонстрировали эффективность, схожую с таковой рисперидона, но лучшую переносимость. Еще в одном РКИ, посвященном использованию СИОЗС у недепрессивных пациентов с деменцией, прекращение приема препаратов было связано со значительным повышением показателей рейтинговой шкалы депрессии, тогда как оценка ажитации и психоза была схожей (Bergh et al., 2012). В недавнем конкрановском обзоре были сделаны выводы, что СИОЗС и тразодон, вероятно, являются хорошо переносимыми препаратами при сравнении с плацебо и типичными/атипичными нейролептиками (Seitz et al., 2011).

Обсуждение

Все обновленные рекомендации по лечению деменции были одобрены рабочей группой по общему соглашению. При разработке предыдущей версии CCCDTD была добавлена рекомендация, согласно которой, для того чтобы рекомендовать или не рекомендовать кветиапин при тяжелой ажитации, агрессии или психозе, связанных с деменцией, доказательств недостаточно. Разработчики приводили доводы в пользу включения этой директивы, опираясь на значительное повышение частоты применения кветиапина при этих показаниях за последние несколько лет. В то время как в ранее выполненных обзорах и метаанализах сделаны выводы, что кветиапин не был эффективен для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции при БА, в недавнем метаанализе представлены другие результаты (Schneider et al., 2006; Cheung, Stapelberg, 2011). Так, в шести РКИ кветиапин обладал статистически более значимым преимуществом, чем плацебо во влиянии на поведенческие изменения и в общем клиническом впечатлении. Несмотря на полученные данные, авторы пришли к заключению, что в текущей литературе использование кветиапина для поведенческих и психологических симптомов деменции не поддерживается. Следует также отметить, что, в отличие от положительных результатов изучения клозапина для лечения психоза при деменции, коморбидной с БП, РКИ кветиапина при БП показали смешанные (главным образом отрицательные) результаты.

Потенциальное ограничение последнего документа CCCDTD обосновывалось нехваткой рекомендаций для фармакологического лечения других деменций, таких как фронтотемпоральная. Одобренные методы для терапии фронтотемпоральной деменции в Канаде отсутствуют. Кроме того, в недавних обзорах Piguet et al. акцентировали внимание на том, что ограниченная и противоречивая природа доступных данных делает роль фармакологического купирования болезни сомнительной. Рабочая группа идентифицировала семь исследований, посвященных изучению усилителей когнитивных функций у пациентов с фронтотемпоральной деменцией. Среди них было четыре открытых или нерандомизированных испытания с применением иХЭ (Lampl et al., 2004; Diehl-Schmid et al., 2008; Moretti et al., 2004), одно небольшое отрицательное двойное слепое контролируемое плацебо исследование отказа от галантамина (Kertesz et al., 2008), открытое испытание эффективности мемантина (Boxer et al., 2009) и небольшое отрицательное РКИ с использованием мемантина и плацебо (Vercelletto et al., 2011). Помимо прочего, в нескольких открытых исследованиях изучали прием антидепрессантов, психостимуляторов и нейролептиков для лечения психоневрологических симптомов (Swartz et al., 1997; Huey et al., 2008; Herrmann et al., 2012). Еще в одном РКИ отмечен положительный эффект тразодона (Lebert et al., 2004), а в двух небольших исследованиях применялось противопоставление результатов при использовании пароксетина (Moretti et al., 2003; Deakin et al., 2004).

Другое потенциальное ограничение состояло в том, что в этих рекомендациях не идет речь об определенных дозах или формулировках для иХЭ. Исходя из выбора клиницистов, иХЭ считаются эквивалентными в эффективности из соображений переносимости.

Выводы

Литература по новым действующим веществам для фармакологического лечения БА и других деменций, начиная с 3-й версии рекомендаций CCCDTD в 2006 г., характеризовалась разочарованиями и неудачами. Многочисленные терапевтические препараты с рациональными механизмами действия и положительными данными исследований в преклинической, даже ранней 2-й фазе, продемонстрировали неутешительные результаты (Herrmann et al., 2011). Среди них трамипрозат, флурбипрофен, глитазоны, статины, димебон, семагацестат и бапинейзумаб. Таким образом, в обновленных рекомендациях представлены различные аспекты оптимизации лечения, а также наиболее безопасные интервенции, доступные в настоящее время. Вероятно, в следующей публикации CCCDTD будут представлены более эффективные вмешательства, включая методы лечения, которые модифицируют заболевания.

Подготовила Ярина Шутко

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.alzres.com и www.cccdtd.ca

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип