Разделы: Обзор |

Новое в эпилептологии

 

 

haritonovn1.jpg

Рубрику ведет:

Владимир Игоревич Харитонов –

заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA)

Адрес для корреспонденции:

vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, в первую очередь хочу обратить ваше внимание на такую интересную тему, как влияние таурина на течение эпилепсии, а также как это вещество связано с побочными действиями антиконвульсантов. Этот вопрос с недавнего времени, а именно после выхода публикаций французских и финских ученых, вызывает живейший интерес у специалистов. Одна из таких работ S.S. Ojaa, P. Saransaari, в которой были подытожены накопленные авторами знания, опубликована в журнале Epilepsy Research (2013; 104: 187-194).

Как известно, нарушение баланса между нейротрансмиттерами возбуждения и угнетения является одним из механизмов появления судорог. Эпилептические припадки и сам процесс эпилептогенеза могут возникать вследствие чрезмерной активации системы возбуждения либо снижения активности системы угнетения. Глутамат, ГАМК и глицин в данных процессах играют ключевую роль, однако аспартат и таурин, вероятно, также принимают в них участие. Таурин является агентом угнетения в головном мозге, вызывающим гиперполяризацию и угнетение разрядов в нейронах. Концентрация вышеперечисленных аминокислот в мозге пациента, страдающего эпилепсией, может меняться. Однако взаимосвязь между изменениями концентрации аминокислот в различных структурах головного мозга и появлением эпилептических припадков на сегодняшний день не установлена.

Так, моделирование на животных показало, что снижение концентрации таурина в мозге может повысить общее возбуждение популяций нейронов и тем самым участвовать в инициации эпилептических припадков. В ранних исследованиях на животных было отмечено уменьшение концентрации таурина в первичном эпилептическом очаге. Согласно исследованиям на вторичных эпилептических очагах, снижение данного показателя менее выражено. Результаты вскрытий и биопсий мозга пациентов, страдающих эпилепсией, предоставляют чрезвычайно разноречивую информацию относительно концентрации таурина. Несмотря на то, что вопрос влияния таурина на эпилептогенез по-прежнему неуточнен, таурин является единственной аминокислотой, концентрация которой была значительно снижена в моделях эпилепсии при локальном введении пенициллина или кобальта. Более того, дефицит таурина также вызывал удлинение судорог.

Недавние исследования показали, что изменения концентрации уровня нейротрансмиттеров в эпилептическом мозге – сложный и вариабельный процесс. Пентиленетразоловая модель киндлинга на крысах вызывала повышение уровня таурина на начальных фазах появления судорог в энторинальной коре, а впоследствии – в амигдале и пириформной коре, с одновременным повышением уровня глутамата в тех же структурах.

В межприступный период в каинатной модели эпилепсии на кошках уровень таурина в спинномозговой жидкости значительно не изменяется. В разрез теории, согласно которой дефицит таурина в головном мозге животных предрасполагает к эпилептическим припадкам, у генетически предрасположенных крыс и мышей EJ содержание таурина в мозге выше, чем у контрольных животных. Однако для вызова К+-деполяризации

у этих склонных к эпилепсии кошек высвобождается меньше ингибирующих веществ – таурина и ГАМК, и возбуждающих – глутамата и аспартата в нейронах черной субстанции, которая, как считают, вовлечена в генерацию эпилептических припадков. У крыс, у которых судороги были вызваны введением пенициллина, экстрацеллюлярный уровень таурина был значительно повышен в гиппокампе. Концентрацию таурина измеряют в тканях мозга, и эти показатели в основном отражают внутриклеточный таурин, тогда как внеклеточный уровень таурина в 300-600 раз ниже в различных структурах мозга. Пока неизвестно, какой уровень – внеклеточный или внутриклеточный – влияет на регуляцию эпилептической активности.

Воздействие антиконвульсантов на уровень таурина у экспериментальных животных разнообразно. Например, длительный прием ламотриджина повышает уровень церебрального таурина у крыс, в то время как другой антиконвульсант леветирацетам значительно снижает уровень внеклеточного таурина в гиппокампе и фронтальной коре крыс. Влияние ламотриджина, карбамазепина и фенитоина на экстрацеллюлярный уровень таурина разнилось, впрочем как и на уровень других нейроактивных аминокислот.

У людей, страдающих резистентной формой эпилепсии, изменения внеклеточного уровня таурина в эпилептическом очаге были незначительны как в межприступный, так и в приступный период. В человеческой эпилептогенной коре концентрация таурина, глутамата и аспартата демонстрирует значительный разброс значений. У лиц с тяжелой височной эпилепсией снижение содержания таурина было связано с патологическим нейрональным выбросом глутамата. У вновь диагностированных, нелеченых пациентов с эпилепсией уровень таурина снижен в спинномозговой жидкости после тонико-клонических припадков.

Модели на животных могут не в полной мере отражать патофизиологию эпилепсии у человека. Так, пациент с эпилепсией может страдать данным заболеванием на протяжении многих лет, в то время как в экспериментах моделирование эпилепсии на животном длится всего несколько дней или недель. У больных эпилепсией происходит синаптическая реорганизация эксайтоторных и ингибиторных нейрональных сетей, а также гиппокампальный склероз. Кроме того, неизвестно, являются ли наблюдаемые изменения следствием действия эпилептической активности либо они – причина появления эпилептических припадков.

Работы Фариелло показали, что дефицит таурина не является необходимым условием для появления эпилептических приступов. Однако таурин может быть фактором, участвующим в эпилептогенезе у определенных субпопуляций пациентов. В 1970 г. опубликовано около 20 сообщений о свойствах таурина ослаблять эпилептические припадки в различных моделях на животных. Несмотря на это, были проведены исследования, которые не подтвердили данный эффект. В ходе недавних испытаний внутривенное введение 0,95 ммоль таурина угнетало подергивания по типу «отряхивания мокрой собаки», а таже гиппокампальные судороги, вызванные введением опиоидных пептидов крысам. Кроме того, схема лечения предотвращала появление подергиваний по типу «отряхивания мокрой собаки», вызванных действием энкефалинамида (введение 500 нмоль таурина внутриамигдалярно крысам с проведенным амигдалярным киндлингом).

В одном из исследований продемонстрировано, что снижение концентрации таурина в головном мозге вследствие назначения ингибитора транспорта гуанидина-метансульфоната вызывало снижение антиэпилептического действия у фенобарбитала и фенитоина у мышей. Подкожное введение таурина мышам с каинатиндуцированными судорогами в дозе 43 мг/кг показало выраженное антиконвульсивное действие, тогда как применение 0,05% раствора в качестве питья повысило предрасположенность к судорогам.

Достижение некоторого успеха в ослаблении припадков при помощи введения таурина в моделях эпилепсии на животных дало толчок к клиническим исследованиям при участии человека. У пациентов с эпилепсией, как и в экспериментах на животных, результаты лечения таурином были неоднозначны. Например, у девяти больных резистентной эпилепсией исчезновение припадков было достигнуто при введении таурина в дозе 1,5-7,5 г ежедневно на протяжении двух недель. В другом исследовании показаны положительные результаты при приеме таурина у 21-летней женщины с прогрессирующей миоклонус-эпилепсией. Патологические изменения электрической активности головного мозга, как правило, исчезают более медленно и не в таком объеме, как клинические симптомы эпилепсии. С другой стороны, только в одном испытании ежедневный прием 375-8000 мг таурина шестью пациентами не дал никаких клинических улучшений.

Ответ на лечение таурином значительно варьирует от пациента к пациенту, не все демонстрируют клинически значимое улучшение, несмотря на прием ими сравнимых доз. Значение доз таурина также варьируют в различных исследованиях от 200 мг до 21 г в сутки. В среднем, около трети больных (16-90%) показали значительное снижение частоты припадков. Необходимо отметить, что все проводимые исследования характеризуются малым количеством пациентов с различными формами эпилепсий. Практически везде отсутствовали адекватные контрольные группы, дозы таурина значительно варьировали, а также во время приема таурина больные принимали классические антиконвульсанты. Учитывая все эти факторы, пока сложно сказать, есть ли какая-либо селективная эффективность данного вещества для определенных форм эпилепсий. Более того, отмечено, что эффект от лечения таурином постепенно снижается на протяжении нескольких недель.

Механизмы действия таурина пока не понятны, как и не ясно, почему он эффективен только в отдельных случаях. Таурин уменьшает высвобождение D-аспартата (аналог L-глутамата). Вероятно, он защищает нейроны от нейрональной эксайтотоксичности, вызванной глутаматом, путем снижения внутриклеточного уровня свободного Са2+. Кроме того, он, влияя на открытие хлорных каналов, предотвращает деполяризацию мембраны клетки, вызванной глутаматом, останавливая тем самым разворачивание патологического каскада. Это одна из возможных версий, которая, однако, не объясняет, почему таурин эффективен в одних случаях, и неэффективен в других, а иногда даже ухудшает течение припадков. Возможно, он играет роль агента, устанавливающего баланс между возбуждающей и угнетающей системами головного мозга.

Являясь структурным аналогом основного ингибиторного трансмиттера ГАМК, он взаимодействует с ГАМКА-рецепторами, активируя их, но в меньшей степени, чем собственно ГАМК. Среди всех ГАМКА-рецепторов таурин наиболее сильно влияет на те, которые содержат b2-субъединицу, локализованные у млекопитающих в зубчатой извилине, субстанции нигра, молекулярном слое мозжечка, медиальном ядре таламуса, поле СА3 гиппокампа. Высвобождение таурина из нейронов также снижает отек клеток и тем самым помогает регулировать осмос в состоянии эксайтотоксичности.

Неспособность данной аминокислоты защищать от припадков в некоторых случаях может быть связана с ее слабым проникновением в головной мозг. С другой стороны, назначение больших доз таурина может нарушать аминокислотный баланс в тканях мозга и иметь противоположное действие на судороги. Это вещество выводится из организма с мочой, но у ряда субпопуляций его выведение варьирует, что может указывать на большую важность транспорта таурина во влиянии на припадки, чем абсолютное значение концентрации вещества в тканях головного мозга, и может объяснять его селективную эффективность.

Считают, что таурин – безопасное вещество, даже в высоких дозах. Организм самостоятельно адаптируется к различным количествам аминокислоты в организме. В случаях нахождения большого количества таурина в организме увеличивается выделение его с мочой, что может объяснять исчезновение терапевтического эффекта при длительном приеме.

Иядурай и Чанг (2007) высказали предположение, что избыточное потребление популярных энергетических напитков, содержащих таурин, может вызывать появление эпилептических припадков у молодых людей, склонных к развитию эпилепсии.

В связи с этим, еще одно исследование Таранухина (2011) показало, что высокие дозы таурина в сочетании с алкоголем летальны в опытах на мышах. Эти данные являются предупреждением для молодежи не смешивать алкоголь с энергетическими напитками, содержащими таурин. В заключении автор пишет, что таурин – это новое потенциальное безвредное антиэпилептическое средство, однако необходимы дальнейшие исследования для уточнения всех аспектов его действия.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип