Новое в патогенезе миодистрофии Дюшенна
25 марта 2012 г.
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) – тяжелое заболевание, наследуемое по рецессивному типу и сцепленное с Х-хромосомой, которое характеризуется быстрым прогрессированием мышечной дистрофии, в конечном итоге приводящей к полной потере способности двигаться и смерти больного.
МДД поражает примерно
1 человека из 4 тыс., то есть это – наиболее распространенный тип мышечной дистрофии. Обычно ей страдают только мужчины, хотя женщины иногда могут быть носителями заболевания. Если же отец болен МДД, а мать является носителем или тоже больна, МДД может заболеть женщина. Расстройство возникает в связи с мутацией в гене дистрофии, который у людей расположен на Х-хромосоме (Xp21). Ген дистрофии кодирует деятельность белка дистрофина, который является важной структурной составляющей мышечной ткани. Дистрофин обеспечивает структурную устойчивость дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса, расположенного на клеточной мембране.
Симптомы заболевания обычно появляются у мальчиков в возрасте до 5 лет и могут проявиться в раннем детстве. Первым признаком болезни является прогрессирующая проксимальная слабость мышц ног и таза, связанная с потерей мышечной массы. Постепенно эта слабость распространяется на руки, шею и другие части тела. Ранние признаки расстройства могут также включать псевдогипертрофию (увеличение икроножных мышц и дельтовидных мышц), низкую выносливость и трудности при стоянии без посторонней помощи, как правило, человек также не может самостоятельно подняться. В процессе прогрессирования заболевания мышечная ткань постепенно заменяется жировой и фиброзной тканями (как следствие развивается фиброз). Для помощи при ходьбе в возрасте 10 лет может быть необходимым применение специальных подтяжек, но большинство пациентов старше 12 лет не могут передвигаться без инвалидной коляски.
Затем возникают следующие признаки расстройства: аномалии развития костей, которые приводят к деформации скелета, в том числе, к искривлению позвоночника.
В связи с прогрессирующим ухудшением работы мышц, пропадает возможность двигаться, что, в конечном счете, может быть причиной паралича. Что касается отклонений в психическом развитии, их наличие зависит от каждого
конкретного случая, но если определенные отклонения и присутствуют, то они несущественно влияют на развитие ребенка, ведь со временем нарушение не прогрессирует. Средняя продолжительность жизни лиц с МДД варьирует от подросткового возраста до 20-30 лет. Известны случаи, когда больные доживали до
40 лет, но таковые, скорее, являются исключением.
В ходе исследования, результаты которого были опубликованы в последнем выпуске журнала Journal of Cell Biology, ученые провели ряд экспериментов на лабораторных мышах с прогрессирующей мышечной дистрофией (МДД). Согласно полученным выводам, в прогрессирующем мышечном истощении значительную роль играют процессы синтеза микроРНК.
По мере старения пациентов с МДД поврежденные клетки мышечной ткани постепенно заменяются богатой коллагеном фиброзной тканью. Известно, что мышечный фиброз частично индуцируется фактором роста TGF-b, высокая активность которого наблюдается у лиц с прогрессирующей мышечной дистрофией, однако до сих пор неясно, как именно этот цитокин способствует фиброгенезу. Группа ученых под руководством P. Munoz-Canoves пришла к выводу, что все дело в мРНК-21, синтез которой стимулирует сигнальный путь фактора TGF-b.
Именно мРНК-21 вызывает избыток коллаген-производящих фибробластов у пациентов с МДД и лабораторных мышей с аналогичными симптомами. В ходе экспериментов на мышах ученые обнаружили, что ингибирование мРНК-21 снижает уровень коллагена и тормозит, или даже предотвращает, фиброгенез.
Кроме того, ученые определили, что активность фактора TGF-b и синтез мРНК-21 регулируются за счет баланса двух дополнительных факторов: uPA – протеолитического фермента, активизирующего TGF-b, и его ингибитора PAI-1. Так, при отсутствии PAI-1 фиброз мышц у лабораторных мышей значительно ускорялся, но подавление uPA
(с помощью специальной иРНК и особого препарата) замедляло процесс и даже восстанавливало состав мышечной ткани.
К сожалению, подавление фактора TGF-b не только приостанавливало и предотвращало развитие фиброза, но и обладало рядом побочных эффектов –
в частности, снижался уровень элементов, предотвращающих развитие опухолей. Теперь ученые занимаются разработкой лекарственных средств, позволяющих избежать побочных эффектов, а также изучают роль мРНК-21 в функционировании других клеток, участвующих в мышечном гомеостазе, включая макрофаги, задействованные в восстановлении мышечных тканей.
www.medstrana.com
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
