Леветирацетам в клинической практике: эффективность и переносимость при лечении эпилепсии
4 марта 2012 г.
Вilо еt аl. в ходе исследования, результаты которого опубликованы в Canadian Journal of Neurological Scie-nces (2010; 37 (3): 376-382), изучали эф-фективность и переносимость леветирацетама у пациентов с различными эпилептическими синдромами. В испытание были включены больные, которых наблюдали в течение последних 18 месяцев, в том числе и те, кто принимал леветирацетам раньше или на момент включения в исследование. Переносимость анализировали у всех больных, а эффективность – только у тех пациентов, которые получали терапию леветирацетамом не менее 6 месяцев. Всего в исследовании приняли участие 202 пациента. Ответ на терапию считался положительным при уменьшении частоты припадков более чем на 50%.
Так, 30 пациентов выбыли из исследования раньше минимального 6-месячного срока приема леветирацетама. Хорошо ответили на терапию 57,4% больных с неконтролируемыми припадками, которые принимали леветирацетам, как минимум, в течение
6 месяцев; у 27,7% пациентов припадки не регистрировались. Побочные эффекты были отмечены в 46 случаях (23%) и в 26 стали причиной раннего выбывания из исследования. Побочные действия достоверно чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин (30,6 и 13,2%). Примерно
30% женщин жаловались на наличие более чем одного побочного эффекта, чего не наблюдалось среди мужчин.
В ходе исследования авторы сделали вывод, что леветирацетам высокоэффективен и хорошо переносится как в виде монотерапии, так и при добавлении к ранее назначенным противоэпилептическим препаратам (ПЭП). Для углубленного изучения гендерных различий пере-носимости леветирацетама необходимы дальнейшие исследования на больших выборках пациентов.
Американские исследователи J. French и С. Arrigo (Epilepsia 2005; 46 (2): 324-326)
проанализировали, насколько быстро развивается противосудорожный эффект леветирацетама у взрослых пациентов с рефрактерными к терапии парциальными припадками. Анализ проводился в объединенной выборке 883 пациентов из трех рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований, в которых леветирацетам был добавлен к ранее назначенным ПЭП при неэффективности лечения.
При назначении леветирацетама в дозе 1000 мг/сут уже в первые три дня отмечалось увеличение количества пациентов без припадков: на 15, 17 и 17% в первый, второй и на третий день терапии соответственно (все изменения были статистически достоверны, р < 0,001 относительно исходных показателей). В группе, где леветирацетам был назначен в низкой дозе – 333 мг/сут, эффект статистической достоверности не достигал. В группе плацебо также не была от-мечена динамика частоты припадков. При анализе межгрупповых различий уста-новлено, что ве-роятность избавления от приступов у пациентов, получавших леветирацетам, была в среднем в два раза выше по сравнению с группой плацебо. Для дозы 1000 мг/сут отношение шансов (ОШ) составило 2,3, 2,5 и 2,7 в первый, второй и на третий день лечения соответственно в пользу леветирацетама (все отличия от группы плацебо были статистически достоверными, р < 0,001).
Авторы сделали вывод относительно высокой скорости наступления эффекта леветирацетама при его назначении в дозе 1000 мг/сут. С первого дня терапии леветирацетамом отмечалось статистически достоверное увеличение ко-личества больных без припадков.
В исследовании C. Otoul
еt аl., результаты которого опубликованы в журнале Ерilерsiа (2007; 48 (11): 2111-2115), изучалось возможное влияние леветирацетама на концентрацию в плазме крови других ПЭП при лечении эпилепсии у детей, а именно
карбамазепина, вальпрое
вой кислоты, топирамата и ламотриджина.
Для этого были проанализированы показатели концентрации ПЭП в плазме крови у 187 участников рандомизированного контролируемого плацебо исследования III фазы, которые получали леветирацетам в дополнение к одному или двум ПЭП, назначенным ранее. В результате получены следующие значения исходных концентраций ПЭП и концентраций тех же препаратов на фоне приема леветирацетама: карбамазепин – 8,4 против 8,1 мкг/мл (коэффициент вариации [КВ] 30%; n = 35); вальпроевая кислота – 83,8 против 82,5 мкг/мл (КВ 38%;
n = 23); топирамат – 7,3 против 7,2 мкг/мл (КВ 82%; n = 28); ламотриджин – 8,2 против
7,7 мкг/мл (КВ 62%; n = 22). Прием леветирацетама достоверно не повлиял на концентрации перечисленных ПЭП. Между показателями в группах леветирацетама и плацебо также не было получено статистически достоверных различий. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что при комбинированной терапии эпилепсии у детей в возрасте 3-17 лет леветирацетам не влиял на концентрацию в плазме крови карбамазепина, вальпроевой кислоты, топирамата и ламотриджина.
Полученные результаты хорошо соотносятся с ранее
опубликованными данными. Объединенный анализ четырех исследований III фазы по лечению эпилепсии с рефрактерными парциальными припадка
ми у взрослых показал, что присоединение леветирацетама в дозах 1000-4000 мг/сут не оказывает эффект на средние значения концентрации в плазме крови карбамазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, ламотриджина, габапентина, фенобарбитала и примидона (Реruсса еt аl., 2000; Gidаl еt аl., 2005). В небольшом открытом исследовании у детей (4-12 лет) леветирацетам в дозах 20-60 мг/кг массы тела в сутки также не нарушал фармакокинетику вальпроевой кислоты и карбамазепина (Fountain еt аl., 2007).
Данные клинических исследований об отсутствии у леветирацетама фармакокинетических взаимодействий с перечисленными ПЭП подтвердились в экспериментах in vitro (Nicolas еt аl., 1999; Соuреz
еt аl., 2003), которые показали, что леветирацетам не повышает и не снижает активность таких ферментных систем, как СYР3А4, 2С9, 2С19, UGT1А4 и эпоксидгидролазы. Результаты вышеописанного исследования позволяют заключить, что при назначении или отмене леветирацетама у детей не требуется коррекция доз параллельно принимаемых карбамазепина, вальпроевой кислоты, топирамата и ламо
триджина.
В рамках многоцентрового открытого исследования, проведенного J. Bauer еt аl., результаты которого опубликованы в журнале Асtа Neurol Sсаnd (2006; 114 (3): 169-176), изучалась эффективность и безопасность адъювантной терапии леветирацетамом в дозах 1000-4000 мг/сут у больных, в предыдущих клинических исследованиях хорошо ответивших на присоединение леветирацетама. Под наблюдением находились 505 пациентов из 10 европейских стран. Средняя длительность наблюдения составила 1045 дней, средняя доза леветираце
тама – 3000 мг/сут (от 250 до 6000 мг/сут). Так, 250 больных (49,5%) принимали леветирацетам более 3 лет. Частота припадков за период наблюдения была стабильно низкой. Средняя частота всех эпилептических приступов на фоне приема леветирацетама составила 0,8 в неделю, парциальных – 0,7 в неделю. Согласно результатам исследования, вероятность полного отсутствия припадков в первые 3 года терапии составила 6,6%, а 3-летнего отсутствия приступов в любые 3 года периода наблюдения – 18,9%. Большинство побочных эффектов были легко или умеренно выраженными и не связаны с приемом леве-ти
рацетама.
Таким образом, исследователи заключили, что леветирацетам хорошо переносился
больными и обеспечивал стабильный контроль над припадками в течение длительного периода наблюдения.
M.T.J. Henderson et al. (Pediatrics 2010) с целью изучения эффективности и переносимости леветирацетама, назначенного в качес-тве адъювантной терапии пациентам с ювенильной эпилепсией с абсансами (ЮЭА), ювенильной миоклоничес
кой эпилепсией (ЮМЭ) и генерализованными тонико-
клоническими судорогами пробуждения (ГТКСП), провели субанализ двух двойных слепых контролируемых
плацебо исследований.
В ходе исследований взрослые пациенты принимали леветирацетам в дозе 3000 мг/сут, дети – 60 мг/кг массы тела в сутки (n = 15 ЮЭА, n = 78 ЮМЭ, n = 22 ГТКСП) или получали плацебо (n = 12 ЮЭА, n = 89 ЮМЭ, n = 27 ГТКСП) в тече
ние 16-24 недель (включая 4-недельный период титрации) в дополнение к одному или двум ранее назначенным ПЭП. Хороший ответ на лечение (уменьшение частоты припадков на 50% и более) достоверно чаще отмечался в группах леветирацетама по сравнению с плацебо: при ЮЭА – 53,3 против 25,0% (р = 0,004), при ЮМЭ –
61,0 против 24,7% (р < 0,001), при ГТКСП – 61,9 против 29,6% (р = 0,024). Количество пациентов, у которых полностью исчезли припадки, было достоверно больше на фоне приема леветирацетама в группе пациентов с ЮМЭ – 20,8 против 3,4% (р = 0,002). Различия между леветирацетамом и плацебо в группах ЮЭА и ГТКСП были клинически значимыми, но не достигли уровня статистической достоверности: при ЮЭА – 33,3 против 8,3%
(р = 0,15), при ГТКСП – 23,8 против 11,1% (р = 0,45). Наиболее частыми побочными эффектами леветирацетама были головная боль (леветирацетам – 16,8%, плацебо – 14,8%) и сонливость (леветирацетам – 9,7%, плацебо – 3,9%).
Авторы исследования заключили, что присоединение леветирацетама к ранее назначенным ПЭП хорошо переносится и обеспечивает эффективный контроль над припадками
при идиопатических генерали-зованных эпилептических
синдромах с дебютом в подростковом возрасте (ЮЭА, ЮМЭ и ГТКСП), что подтверждает широкий спектр противоэпилептического действия леветирацетама.
* * *
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
