Топирамат в лечении парциальной и генерализованной эпилепсии
29 сентября 2010 г.
Профессор E. Faught (Department of Neurology, University of Alabama School of Medicine, Birmingham, Alabama, USA) провел анализ исследований, в которых оценивали эффективность топирамата в лечении парциальной и генерализованной эпилепсии.
Эффективность топирамата при первично генерализованных припадках оценивали в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании при участии 80 пациентов в возрасте от 3 до 59 лет (Biton et al., 1999). Средняя частота припадков до начала терапии была 4,5 случаев в месяц в группе плацебо и 5,0 в месяц – топирамата. Средняя доза препарата в период поддерживающей терапии составила 5 мг/кг в сутки. Добавление топирамата к имеющемуся лечению привело к снижению частоты припадков на 57%, при этом в группе плацебо – на 9% (достоверные различия в пользу топирамата, р = 0,019). Снижение частоты припадков на 50% и более по сравнению с исходным уровнем отмечено у 56% пациентов, получавших топирамат, и у 20% – плацебо (статистически достоверные различия в пользу топирамата, р = 0,001).
При синдроме Леннокса – Гасто препаратами первой линии являются вальпроаты, однако их назначение не всегда приводит к полному контролю над припадками. Пациентов в возрасте 242 лет (98 человек, средний возраст – 11 лет) рандомизировали на две группы, одна из которых в качестве дополнительного лечения получала топирамат, вторая – плацебо. Средняя доза топирамата составила 5,8 мг/кг в сутки. Больные находились на базовой терапии вальпроатами. Добавление к вальпроатам топирамата привело к снижению частоты припадков на 15%, в то время как добавление плацебо, наоборот, привело к ее повышению на 5% (достоверная разница в пользу топирамата, р = 0,041). Ответили на терапию топираматом 52% пациентов.
Как и большинство новых лекарственных средств, появившихся в последние годы, топирамат интенсивно изучали при назначении лицам с парциальной эпилепсией, резистентной к имеющейся терапии. Первое исследование было проведено в США при участии взрослых пациентов, принимавших один или два противоэпилептических препарата для контроля над припадками. Результаты испытания показали, что добавление топирамата к базовой терапии в дозе 200 мг/сут и более приводило к контролю над приступами. Применение более высоких доз (6001000 мг/сут) не вызывало дополнительное уменьшение количества припадков, при этом отмечено повышение частоты побочных эффектов. Оптимальной дозой считается дозировка 400 мг/сут, поскольку при этой дозе у 41% пациентов отмечено снижение частоты припадков на 50% по сравнению с исходным уровнем.
Дополнительные исследования при парциальной эпилепсии, рефрактерной к базовой терапии, были проведены в Европе, Корее и Канаде. В этих испытаниях подтверждены данные, полученные в США, при этом установлено, что топирамат приводил к аналогичным результатам и при более низких дозах (200400 мг/сут). Исследование, включавшее детей в возрасте 116 лет, показало сходные данные, частота припадков снизилась на 33% при добавлении к базовому лечению топирамата и на 11% – плацебо (Elterman et al., 1999).
Эффективность монотерапии топираматом при парциальных припадках, рефрактерных к медикаментозной терапии, была показана в исследовании, в ходе которого взрослых пациентов с 4 и более припадками в месяц, несмотря на прием одного или двух препаратов, постепенно переводили на монотерапию топираматом. Начальная доза составила 100 мг/сут, максимальная – 1000 мг/сут. Целью исследования было доказательство эффективности топирамата в монотерапии, а не установление его эффективной дозы. При этом перевод на монотерапию не должен был сопровождаться учащением припадков или появлением их новых типов. Результаты испытания показали, что перевод пациентов с базового лечения на монотерапию топираматом оказался эффективен у тех, кто получал его в более высоких дозах.
Топирамат оказывает незначительный эффект на фармакокинетику других лекарственных средств, поскольку не является ни выраженным индуктором, ни ингибитором печеночных ферментов. Тем не менее, в литературе описаны случаи влияния топирамата на метаболизм фенитоина. У трех пациентов, принимавших фенитоин, прием топирамата в высоких дозах (400800 мг/сут) приводил к повышению уровня фенитоина плазмы крови на 3050%. Этот эффект, который, вероятно, связан с влиянием препарата на цитохром Р450 2С19, может вызывать развитие синдрома интоксикации фенитоином. Теоретически, этот эффект может наблюдаться при сочетании топирамата с диазепамом, однако до сих пор в литературе таких сведений не найдено. Взаимодействие с белками плазмы крови, которое сильно выражено у вальпроатов и фенитоина, не является проблемой для топирамата, так как он слабо связывается с белками крови. В редких случаях, при сочетании топирамата с вальпроатами, сообщалось о развитии гипераммониемии, с последующей энцефалопатией. Этот феномен, очевидно, не связан с фармакокинетическими взаимодействиями топирамата и вальпроевой кислоты, поскольку топирамат практически не влияет на уровень вальпроевой кислоты в плазме крови. Скорее всего, это связано с влиянием препарата на метаболиты вальпроевой кислоты.
Топирамат может вступать в лекарственные взаимодействия с гормональными контрацептивами, усиливая метаболизм эстрогенов. В одном из исследований показано, что прием препарата в дозе 200 мг/сут приводит к снижению уровня этинилэстрадиола плазмы крови на 30% (накапливается в плазме крови при приеме контрацептивов). С другой стороны, топирамат не влияет на уровень прогестерона и, следовательно, риск нежелательной беременности при его приеме намного ниже, чем при применении фенитоина и карбамазепина, которые влияют на метаболизм как эстрогенов, так и прогестерона. Женщины должны быть информированы о возможном снижении эффективности гормональных контрацептивов при одновременном их приеме с топираматом. При этом необходимо рекомендовать альтернативные методы контрацепции или назначать более высокие дозы эстрогенов. Топирамат приводит к незначительному уменьшению концентрации амитриптилина, лития и рисперидона в плазме крови. Его влияние на другие психоактивные агенты неизвестно. Топирамат часто используется для профилактики приступов мигрени. Следует отметить, что препарат не влияет на фармакокинетику антимигренозных средств – дигидроэрготамина, пропранолола и суматриптана.
В отличие от минимального влияния топирамата на метаболизм других средств, в литературе описаны случаи влияния на метаболизм топирамата других препаратов, особенно индукторов печеночных ферментов. Фенитоин и карбамазепин усиливают клиренс топирамата и, следовательно, уменьшают его концентрацию в плазме крови на 50%. Барбитураты, похоже, обладают сходным эффектом, однако этот феномен пока не изучен. При комбинации этих препаратов с топираматом отмечено, что прекращение приема одного из них приводит к повышению уровня топирамата в плазме крови, с развитием дозозависимых побочных эффектов. Однако при этом переносимость комбинированной терапии все же улучшается вследствие прекращения приема одного из медикаментов.
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
